CHẨN ĐOÁN BỆNH UNG THƯ TRẺ EM

Mục tiêu học tập:
- Hiểu được các khái niêm cơ bản ung thư trẻ em.
- Tiếp cận chẩn đoán ung thư trẻ em.
- Thực hành được 5 ca lâm sàng.

1. ĐẠI CƯƠNG

Ung thư cũng là một bệnh khá phổ biến ở trẻ em. Phần lớn ung thư ở trẻ em có khả năng chữa khỏi, chẩn đoán sớm ung thư trẻ em có ý nghĩa quan trọng. Chẩn đoán sớm ung thư trẻ em làm tăng khả năng chữa khỏi bệnh, rút ngắn được quy trình điều trị và bệnh nhân bớt phải chịu đựng điều trị tăng cường, giảm bớt các tác dụng phụ và biến chứng do điều trị. Chẩn đoán muộn ung thư làm mất khả năng điều trị bệnh.

Tiên lượng bệnh ung thư trẻ em phụ thuộc vào loại u tiên phát, tình trạng lan rộng của bệnh lúc chẩn đoán và đáp ứng nhanh với điều trị. Một khi đã nghi ngờ ung thư phải làm chẩn đoán xác định nhanh, phải xác định tính chất loại ung thư và tình trạng lan rộng của bệnh, để có phương pháp điều trị thích hợp. Do đó chẩn đoán bệnh đầy đủ bao gồm xác định vị trí, tính chất u tiên phát, phân loại bệnh học của u, giai đoạn bệnh, xác định các yếu tố nguy cơ, tiên lượng bệnh.

Chẩn đoán ung thư trẻ em phải dựa vào các triệu chứng biểu hiện ở người bệnh, tuổi, vị trí khu trú của khối u, và nhiều xét nghiệm khác. Để chẩn đoán đầy đủ trước trẻ bị ung thư phải sử dụng các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học, tế bào học, hoá sinh, miễn dịch, di truyền tế bào và phân tử. Xét nghiệm mang tính quyết định chẩn đoán là mô bệnh học.

Chẩn đoán ung thư cũng như điều trị ung thư trẻ em là một quá trình, không thể thực hiện xong một lúc được, nên rất cần sự hợp tác của gia đình và trẻ bị bệnh. Vì thế cần giải thích đầy đủ từng bước cho gia đình và cho trẻ lớn đã hiểu biết.

Chùm ảnh về tổn thương ung thử ở trẻ em. Ảnh: Phạm Thị Việt Hương


Hình 1. U lympho ác tính không Hodgkin (GPB: Burkitt)


Hình 2. Ung thư phần mềm ở cánh tay (GBP: U ngoại bì thần kinh nguyên thủy)


Hình 3. Lồi mắt U lympho ác tính không Hodgkin giai đoạn IV (thâm nhiễm tủy, GPB: u lympho ác không biết hóa dòng tế bào)


Hình 4. U nguyên bào thần kinh


Hình 5. U lympho ác tính không Hodgkin chuyển bạch cầu cấp


Hình 6. U nguyên bào võng mạc xuất ngoại

2. TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG UNG THƯ TRẺ EM

Triệu chứng lâm sàng ung thư trẻ em rất thay đổi tuỳ theo loại ung thư và không đặc hiệu. Phần lớn ung thư trẻ em bắt nguồn từ tổ chức sâu trong cơ thể, từ nhu mô (parenchyma) hay cơ quan (organs) hơn là từ lớp biểu mô (epithelial layers). Do đó chẩn đoán ung thư trẻ em thường muộn. Để tiếp cận chẩn đoán lâm sàng ung thư trẻ em cần đánh giá đầy đủ các biểu hiện bệnh, dựa vào tuổi mắc bệnh và vị trí khối u phát hiện được.

2.1. Đánh giá các biểu hiện lâm sàng ung thư trẻ em

Các biểu hiện lâm sàng có ý nghĩa quan trọng để nhận biết ung thư. Bất cứ một biểu hiện lâm sàng hay một dấu hiệu nào không giải thích được, kéo dài đều có thể là biểu hiện khởi đầu của tình trạng tiền ung thư hay ung thư.

Trung tâm ung thư Anderson của trường Đại học Texas có tổng kết 10 triệu chứng phổ biến giúp nhận biết ung thư sớm:
- Khối u ổ bụng
- Hạch to kéo dài
- Ít nhất trên một dòng tạo máu bất thường
- Dấu hiệu thần kinh đặc hiệu bất thường
- Tăng áp lực nội sọ
- Một cầu não to lan toả
- Lồi mắt
- Phản xạ đồng tử trắng
- Một khớp gối hay vai đau hay sưng to
- Chảy máu hay khối u âm đạo

Có biểu hiện lâm sàng thấy trong các bệnh ung thư trẻ em, song trước khi nghĩ tới ung thư cần chẩn đoán loại trừ các bệnh không phải ung thư. Bảng dưới đây tập hợp một số triệu chứng phổ biến trong một số bệnh ung thư trẻ em, đồng thời là một số triệu chứng của một số bệnh không ác tính cần chẩn đoán phân biệt.

Bảng 1: Các biểu hiện lâm sàng thường gặp trong ung thư trẻ em
Triệu chứng
Bệnh không ác tính cần phân biệt
Ý nghĩa
Bệnh ác tính
(1) Huyết học :



- Xanh xao, thiếu máu
Thiếu máu do nhiều nguyên nhân
Thâm nhiễm tuỷ
Bệnh bạch cầu cấp, U nguyên bào thần kinh
- Chấm xuất huyết, giảm tiểu cầu
Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát
Thâm nhiễm tuỷ
Bệnh bạch cầu cấp, U nguyên bào thần kinh

- Sốt, viêm họng, giảm bạch cầu trung tính
Viêm họng do liên cầu
Thâm nhiễm tuỷ
Bệnh bạch cầu cấp
(2) Hệ thống :



- Đau xương, khớp
Viêm cốt tuỷ, bệnh khớp, chấn thương
U xương tiên phát, di căn xương
Sacom xương, sacom Ewing, bệnh bạch cầu cấp, u nguyên bào thần kinh.
- Sốt không rõ nguyên nhân, sụt cân, đổ mồ hôi đêm
Bệnh collagen, nhiễm khuẩn mạn tính
Lympho liên võng ác tính
Bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin
- Hạch to không đau
Nhiễm virus Epstein - Barr, virus cự bào
Lympho liên võng ác tính
Bệnh bạch cầu cấp, bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, Burkitt
- Tổn thương da
Áp xe, chấn thương
Bệnh tiên phát hay di căn
U nguyên bào thần kinh, bạch cầu cấp, tăng mô bào X, u melanin
- Khối u bụng
Bộ phận trong ổ bụng to, ứ nước bể thận, táo bón
U thận, u thượng thận, khối hạch
U nguyên bào thần kinh, u Wilm, u nguyên bào gan, u lympho
- Cao huyết áp
Viêm cầu thận, bệnh mạch thận
U thần kinh giao cảm
U nguyên bào thần kinh, u tế bào ưa crôm, u Wilm
- Tiêu chảy
Viêm ruột
Hoạt hoá mạch ruột do polypeptid
U nguyên bào thần kinh, u hạch thần kinh
- Khối phần mềm
Áp xe
U khu trú hay di căn
Sacom Ewing, Sacom xương, sacom cơ vân, u hạt ưa eosin Askin
- Chảy máu âm đạo
Dị vật, bệnh đông máu
U tử cung
U túi noãn hoàng, sacom cơ vân

- Nôn, nhìn mờ, mất điều hoà, đau đầu, phù gai thị
Đau nhức nửa đầu, migren
Tăng áp lực nội sọ
U não tiên phát, di căn
- Chảy nước tai mạn tính
Viêm tai giữa
Khối u tai giữa hay tai trong
Sacom cơ vân
(3) Khối trung thất



- Trung thất trước
Nhiễm khuẩn (lao), hạch lympho, bệnh sarcoid
Ho, thở rít, viêm phổi, chèn ép khí - phế quản
U tuyến ức, u lympho tế bào T, teratoma (u quái)
- Trung thất sau
Bệnh thực quản
Chèn ép rễ thần kinh, cột sống, khó nuốt.
U nguyên bào thần kinh, nang thần kinh ruột phôi (neuroenteric cyst)
(4) Mắt



- Leukocoria
Đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp.
Đồng tử trắng
U nguyên bào võng mạc
- Bầm máu quanh mắt
Chấn thương
Di căn
U nguyên bào thần kinh
- Co đồng tử, sụp mi, tạp sắc (hetero - chromia)
Liệt thần kinh III
Hội chứng Horner, chèn ép thần kinh giao cảm cổ
U nguyên bào thần kinh
- Rung giật mắt (opso clonus)
Phản ứng thuốc
Dẫn truyền thần kinh? Tự miễn?
U nguyên bào thần kinh
- Lồi mắt, sụp mi
Bệnh Graves
U hốc mắt
Sacom cơ vân, u nguyên bào thần kinh, bạch cầu cấp.
(Trích theo Willian M. Crist. Principles of Diagnosis. Neoplastic Diseases and Tumor. Nelson Textbook of Pediatrics, 2000, Saunders : 1536).

Khám thực thể cần lưu ý tới các hệ thống tổ chức, cơ quan dễ bị tổn thương ung thư ở trẻ em (bảng 2).

Bảng 2: Tổ chức, cơ quan tổn thương ung thư phổ biến ở trẻ em
Loại ung thư
% các ung thư
Tạo máu - lympho
44
Hệ thống thần kinh
29
Bào thai
12
Tổ chức mô liên kết
10
(Theo Bleyer A, 2004)

Do đó khám thực thể 4 tổ chức, cơ quan : (1) máu, (2) não, (3) bụng và (4) xương (4B : Blood, Brain, Belly, Bone) có thể phát hiện nhiều chứng cớ để chẩn đoán ung thư.

Các biểu hiện ở máu là da xanh, xuất huyết, viêm tổ chức dưới da, nhiễm trùng, bất thường các tế bào máu. Các bất thường ở hệ lympho là hạch to và nhiều, hạch cổ, hạch trung thất gây hội chứng tĩnh mạch chủ trên suy hô hấp, khối u trung thất hay tuyến ức to. Các biểu hiện bất thường ở hệ thống thần kinh trung ương, não có thể phát hiện là rối loạn ý thức, liệt, tăng áp lực nội sọ, phù gai thị, liệt thần kinh vận động và cảm giác. Bất thường ở hệ thống tổ chức bào thai có thể phát hiện qua khám thực thể là các bộ phận to (organomegaly), hay thấy khối u ổ bụng. Bất cứ khối u ở vùng nào của cơ thể đều phải xem có phải ung thư không. Các bất thường ở xương đều có thể phát hiện qua khám thực thể. Một khối ở vùng xương cùng cụt thường là u quái, có thể tiến triển ác tính nếu không phẫu thuật cắt bỏ. U nguyên bào võng mạc thường phát hiện thấy phản xạ đồng tử trắng. Ở trẻ sơ sinh khám thực thể thấy vết như "quả mọng màu xanh (blueberry muffin)" ở da có thể là u nguyên bào thần kinh.

2.2. Biểu hiện ung thư liên quan với tuổi

Nhiều loại ung thư ở trẻ em xảy ra ở các lứa tuổi khác nhau, do đó khi chẩn đoán ung thư cần hỏi và khám thực thể thích hợp với tuổi của trẻ. Nhiều loại ung thư trẻ em bắt nguồn từ tổ chức bào thai nên biểu hiện sớm. Mỗi loại ung thư trẻ em có tần số cao ở các tuổi khác nhau.

Ở tuổi sơ sinh cần lưu ý các loại u quái, u nguyên bào thần kinh.

Ở trẻ dưới 1 tuổi và 2 tuổi cần lưu ý phát hiện các ung thư từ mầm bào thai, u trong ổ bụng : u quái, u Wilms, u nguyên bào võng mạc, u nguyên bào thần kinh, u gan.

Ở trẻ 2 - 5 tuổi, tuổi tiền học đường cần lưu ý các triệu chứng bệnh bạch cầu cấp, u lympho, u não, u Wilms.

Ở trẻ lớn, tuổi thành niên gặp nhiều u não, sacom ở đường sinh dục, bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu kinh.

3. CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN UNG THƯ TRẺ EM

Các phương pháp chẩn đoán xét nghiệm ung thư người lớn đều sử dụng để chẩn đoán ung thư trẻ em. Để chẩn đoán ung thư đầy đủ, phải sử dụng nhiều kỹ thuật xét nghiệm.

3.1. Xét nghiệm mô bệnh học

Xét nghiệm mô bệnh học là xét nghiệm quan trọng nhất trong chẩn đoán ung thư. Xét nghiệm mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định ung thư, bản chất mô ung thư xuất phát, các đặc tính của ung thư, phân loại mô bệnh học ung thư, giúp lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Điều quan trọng để có kết quả xét nghiệm mô bệnh học chính xác là phải lấy được mẫu bệnh phẩm sinh thiết đủ lớn, cố định trong môi trường thích hợp. Sinh thiết bệnh phẩm có thể bằng nhiều cách. Cách đơn giản nhất là phết hoặc nạo tổ chức ung thư, hoặc bằng phương pháp chọc hút bằng kim nhỏ. Sinh thiết lớn hơn bằng kim sinh thiết lớn hay phẫu thuật sinh thiết. Đối với bệnh nhân có khối u ở sâu, như u ổ bụng, u trung thất phải sinh thiết qua nội soi. Khi sinh thiết, cắt bỏ u hay phẫu thuật thăm dò, yêu cầu phẫu thuật viên mô tả đầy đủ đại thể khối u, tìm mức độ xâm lấn hay lan toả của khối u tới hạch hay tổ chức, cơ quan kế cận.

Chẩn đoán mô bệnh học sử dụng nhiều kỹ thuật, thông thường bằng kính hiển vi quang học, rồi đến kỹ thuật hoá mô miễn dịch, kính hiển vi điện tử, đo lưu lượng tế bào qua dòng chảy.

3.2. Chẩn đoán hình ảnh trong ung thư

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh rất hữu ích cho chẩn đoán ung thư, dễ thực hiện, giúp xác định vị trí, kích thước khối u, tình trạng lan rộng và di căn ung thư. Nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh được sử dụng để chẩn đoán ung thư: chụp X-quang thường, siêu âm, chụp cắt lớp điện toán, chụp cộng hưởng từ, chụp mạch bạch huyết, kỹ thuật y học hạt nhân. Tuỳ yêu cầu chẩn đoán, sử dụng các kỹ thuật khác nhau.
Chụp phim X-quang thường được chỉ định rộng rãi, dễ thực hiện nhất trong chẩn đoán, đánh giá tiến triển và theo dõi ung thư trẻ em, có thể chụp X-quang không cần hoặc cần thuốc cản quang. Đôi khi chụp X-quang thường được coi như chẩn đoán đặc hiệu, như để phát hiện dấu hiệu vôi hoá vùng trên thận ở u nguyên bào thần kinh, phản ứng màng xương trong sacom Ewing.

Kỹ thuật siêu âm là biện pháp chẩn đoán hình ảnh ung thư nhanh chóng, rẻ tiền, không có tia xạ, không có biến chứng, là một xét nghiệm sàng lọc ung thư, cho biết vị trí, kích thước khối u, rất hữu ích chẩn đoán u ở ổ bụng, khung chậu, tuyến giáp, tuyến vú, trong lồng ngực, thần kinh trung ương.

Chụp cắt lớp điện toán bổ sung cho chụp X-quang thường để chẩn đoán chính xác vị trí, kích thước, tính chất khối u ở sâu trong sọ não, trung thất, ổ bụng, giúp ích lớn cho phẫu thuật.

Chụp cộng hưởng từ xác định chính xác khối u, đặc biệt cần để chẩn đoán u ở não, tuỷ sống, gan.

Chụp mạch bạch huyết thường sử dụng trong chẩn đoán u lympho, phát hiện hệ thống hạch ở sâu cạnh cột sống.

Kỹ thuật chụp nhấp nháy, sử dụng y học hạt nhân để đánh giá tình trạng chuyển hoá các khối u trong nhi khoa, xác định các di căn xương. Chụp quét với Gallium - 67 được sử dụng trong sacom cơ vân, u lympho; chụp quét với thallium - 201 được sử dụng trong chẩn đoán, điều trị u não, sacom Ewing, u tế bào mầm.

3.3. Phát hiện các dấu ấn hoá sinh trong chẩn đoán ung thư

Một số ít khối u tiết một số dấu ấn hoá sinh (biochemical markers) đặc hiệu, có thể hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi đáp ứng điều trị. Thí dụ catecholamine tiết cao trong u nguyên bào thần kinh (catecholamine toàn phần, VMA và HVA); alpha - fetoprotein (AFP) cao trong u nguyên bào gan và u quái; human chorionic gonadotrophin (HCG) cao trong một số u mầm. Khi tiến triển điều trị tốt, các dấu ấn hoá sinh này trở về bình thường, ngược lại khi các dấu ấn hoá sinh cao lên trở lại, báo hiệu tiên lượng bệnh tái phát.

3.4. Xét nghiệm tuỷ xương trong chẩn đoán ung thư

Xét nghiệm máu tuỷ xương có giá trị chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu cấp, ung thư hệ tạo máu (chiếm trên 30% ung thư trẻ em), ngoài ra giúp chẩn đoán tình trạng di căn tuỷ xương của nhiều bệnh ung thư khác.

Xét nghiệm tuỷ đồ qua chọc hút tuỷ xương là xét nghiệm chính để chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp. Dựa vào hình thái tế bào bệnh, kết hợp với hoá học tế bào để chẩn đoán xác định bệnh bạch cầu cấp, phân biệt bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh bạch cầu tuỷ cấp và phân loại các dưới nhóm của bệnh. Kết hợp xác định dấu ấn miễn dịch trên các nguyên bạch cầu để chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp tế bào B, hay tế bào T, để lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp.

Xét nghiệm tuỷ xương còn có lợi ích chẩn đoán di căn tuỷ của một số bệnh ung thư như u lympho, u nguyên bào thần kinh, sacom cơ vân, sacom Ewing, u nguyên bào võng mạc.

3.5. Xét nghiệm miễn dịch trong chẩn đoán ung thư

Các tiến bộ về miễn dịch có vai trò lớn đối với ung thư. Nhờ xét nghiệm hoá mô miễn dịch, việc chẩn đoán phân biệt ung thư đã được nâng cao, phát hiện bản chất ung thư của tế bào dòng B, dòng T. cũng bằng các kháng thể đơn dòng, xác định được kiểu hình miễn dịch, nâng cao chất lượng nhận biết đặc tính khối u (đặc biệt với u lympho và u nguyên bào thần kinh ở trẻ em).

Xét nghiệm miễn dịch còn giúp đánh giá tình trạng suy giảm miễn dịch tiền ung thư, và ứng dụng trong điều trị, ghép tế bào gốc điều trị các bệnh ung thư.

3.6. Xét nghiệm di truyền tế bào và phân tử trong chẩn đoán ung thư

Xét nghiệm di truyền tế bào và phân tử trong ung thư có giá trị phân loại nguy cơ và tiên lượng điều trị. Biến đổi nhiễm sắc thể trong ung thư có thể có biến đổi về số lượng như đa bội hay thiểu bội, biến đổi về chất lượng hay gặp là chuyển đoạn. Thí dụ ở bệnh bạch cầu cấp, các chuyển đoạn t(1;19), t(9;22), t(4;11) hay gặp trong bệnh bạch cầu lympho cấp, tiên lượng không thuận lợi; các chuyển đoạn t(8;21), t(9;11), t(15;17) thường gặp trong bệnh bạch cầu tuỷ cấp. Trong bệnh u nguyên bào thần kinh, gen N - myc (MYCN) là một yếu tố tiên lượng quan trọng. MYCN được sử dụng là một chỉ số để sàng lọc chẩn đoán sớm u nguyên bào thần kinh. Trong bệnh bạch cầu lympho cấp hay gặp biến đổi gen BCR - ABL, là biểu hiện tiên lượng không thuận lợi, trong bệnh bạch cầu tuỷ cấp, gen PML - RARA gặp ở thể M3, đáp ứng tốt với điều trị ATRA.

4. ĐÁNH GIÁ PHÂN GIAI ĐOẠN BỆNH

Khi đã có chẩn đoán bệnh ung thư thì việc đánh giá mức độ xâm lấn, xếp giai đoạn bệnh là rất cần thiết để lựa chọn kế hoạch điều trị thích hợp, hiệu quả nhất. Mỗi loại ung thư có cách phân giai đoạn (staging) riêng, song đều dựa trên nguyên tắc phân giai đoạn kinh điển và dựa theo hệ thống TNM.

Bảng 3: Phân giai đoạn ung thư theo kinh điển
Giai đoạn
Đặc điểm
0
Ung thư khu trú tại chỗ (không xâm lấn, không có di căn theo đường bạch huyết hay đường máu)
I
Ung thư xâm lấn tại chỗ còn sớm, chưa có di căn
II
U lan rộng hạn chế và / hoặc có di căn hạch lympho vùng
III
U lan rộng và / hoặc di căn nhiều đến các hạch lympho vùng
IV
U lan rộng nhiều, hoặc có di căn xa, không kể tình trạng xâm lấn của u

Bảng 4: Phân giai đoạn ung thư theo hệ thống TNM
Yếu tố
Đặc điểm
T
U nguyên phát
TX
U nguyên phát không đánh giá được
TO
Không phát hiện được u nguyên phát
Tis
Cacxinom tại chỗ
T1, 2, 3, 4
Kích thước và/hoặc mức độ lan rộng tại chỗ của u nguyên phát tăng dần
N
Hạch lympho vùng
NX
Hạch vùng không đánh giá được
NO
Không thấy di căn hạch vùng
N1,2,3
Hạch vùng tăng dần về số lượng
M
Di căn xa
MX
Di căn xa không đánh giá được
MO
Không thấy di căn xa
M1
Có di căn xa, tuỳ theo vị trí di căn có chú thích thêm :
M1 (pul: phổi; oss: xương; hep: gan; bra: não; lym: hạch lympho; pleu: màng phổi; per: màng bụng; ski: da; oth: nơi khác).

Dựa trên nguyên tắc phân giai đoạn chung, mỗi loại ung thư có cách phân giai đoạn chi tiết riêng, có thay đổi nhỏ theo từng nhóm nghiên cứu. Đối với ung thư trẻ em, hệ thống phân giai đoạn được sử dụng phổ biến cho loại ung thư như sau:
- Đối với bệnh Hodgkin : Phân giai đoạn theo Ann Arbor
- Với u lympho không Hodgkin : Phân giai đoạn theo hệ thống St. Jude
- Với u nguyên bào thần kinh : Phân giai đoạn theo hệ thống quốc tế
- Với u Wilms : Phân giai đoạn theo hệ thống NWTSG
- Với u nguyên bào gan : Phân giai đoạn theo POG (nhóm ung thư nhi)
- Với sacom cơ vân: Phân giai đoạn theo liên nhóm lâm sàng về sacom cơ vân

ThS. BS. Phạm Thị Việt Hương
Khoa Nhi, Bệnh viện K