5. Điều trị bậc 1
Theo tổng thuật năm 2012 của Scaglione và Lok [1] thì tỷ lệ đáp ứng của các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính như sau:
Thông số đáp ứng điều trị | Lamivudine | Adefovir | Entecavir | Telbivudine | Tenofovir | PEG-IFN | PEG-IFN cộng lamivudine |
Đáp ứng ở tuần 48-52 |
Giảm log HBV DNA, copy/ml | 5.5 | 3.5 | 6.9 | 6.5 | 6.2 | 2–4.5 | 5–7.2 |
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện | 36–44 | 13–21 | 67 | 60 | 76 | 25 | 69 |
% ALT về bình thường | 41–75 | 48–61 | 68 | 77 | 77 | 34–39 | 46–51 |
% mất HBeAg | 17–32 | 24 | 22 | 26 | 21 | ~30 | 27–44 |
% Chuyển đảo huyết thanh HBeAg | 16–21 | 12–18 | 21 | 22 | 21 | 27 | 24 |
% mất HBsAg | <1 | | 2 | <1 | 3 | 3 | 3–7 |
% Cải thiện mô học | 49–56 | 53 | 72 | 65 | 74 | 38 | 41 |
Đề kháng kiểu gen | 27 | | | 4.4 | | | 4–11 |
Đáp ứng khi điều trị thêm (trong ngoặc là số năm thêm) |
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện | 39 (2) | 39 (5) | 94 (5) | 79 (4) | 65 (5) | 19 (3.5) | 26 (3) |
% chuyển đảo huyết thanh HBeAg | 47 (3) | 48 (5) | 41 (5) | 42 (4) | 31 (4) | 37 (3.5) | 25 (3) |
% mất HBsAg | 0–3 (2–3) | 2 (5) | 5 (5) | 1.3 (2) | 10 (5) | 11 (3.5) | 15 (3) |
Đề kháng kiểu gen | 65 (5) | 42 (5) | 1.2 (6) | 21 (2) | 0 (5) | | N/A |
Còn tỷ lệ đáp ứng của các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính là như sau:
Thông số đáp ứng điều trị | Lamivudine | Adefovir | Entecavir | Telbivudine | Tenofovir | PEG-IFN | PEG-IFN cộng lamivudine |
Đáp ứng ở tuần 48-52 |
% Cải thiện mô học | 60–66 | 64–69 | 70 | 67 | 72 | 48 | 38 |
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện | 60–73 | 51 | 90 | 88 | 93 | 63 | 87 |
% mất HBsAg | <1 | | <1 | <1 | | 4 | 3 |
% đề kháng kiểu gen | 23 | | 0.2 | 2.7 | | | 1 |
Đáp ứng khi điều trị thêm (trong ngoặc là số năm thêm) |
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện | 6 (4) | 67 (5) | NA | 84 (4) | 83 (5) | 18 (3) | 13 (3) |
% mất HBsAg | <1 (4) | 5 (5) | NA | <1 (2) | 0.3 (5) | 8 (3) | 8 (3) |
% đề kháng kiểu gen | 70–80 (5) | 29 (5) | NA | 8.6 (2) | 0 (5) | | N/A |
5.1. Interferon/Interferon Peg hóa
- Interferon có cả tác dụng kháng virus và điều hòa miễn dịch, dẫn đến tỷ lệ mất HBeAg và HBsAg cao hơn và ức chế virus bền vững hơn.
- Interferon dùng đường tiêm và có nhiều tác dụng phụ.
- Chỉ điểm tiên đoán đáp ứng trước điều trị đối với bệnh nhân HBeAg: ALT cao, tải lượng virus thấp, kiểu gen A và B của HBV, chỉ số hoạt tính mô học cao. [2]
- Đối với bệnh nhân HBeAg âm tính: trong quá trình điều trị tăng ALT [3] và giảm HBsAg [4, 5] là những yếu tố liên quan đáp ứng với Interferon. Nồng độ HBsAg < 10 IU/mL vào tuần 48 và trong quá trình điều trị giảm > 1 log10 IU/mL liên quan có ý nghĩa (P < 0.0001) với sự thanh thải HBsAg bền vững 3 năm sau điều trị. [4]
5.2. Các thuốc tương tự nucleoside/nucleotide
- Lựa chọn chính trong điều trị do có thể dùng đường uống, hoạt tính kháng virus mạnh và rất ít tác dụng phụ.
- Các thuốc mới như entecavir và tenofovir có tỷ lệ kháng thuốc thấp, điều trị liên tục 5 năm có thể đạt được [6-8]:
+ HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện 94-98%
+ Chuyển đảo huyết thanh HBeAg 40%
+ Mất HBsAg 3-10%
+ Ức chế virus kéo dài đảo ngược xơ hóa và xơ gan.
- Tiên đoán đáp ứng khi HBeAg dương tính: nồng độ ALT cao trước khi điều trị [9]
- Đề kháng+ Đề kháng lamivudine hoặc telbivudine làm tăng nguy cơ đề kháng entecavir
+ Đề kháng adefovir làm giảm nhạy cảm với tenofovir
+ Cân nhắc kết hợp 2 thuốc không kháng chéo.
5.3. Lựa chọn điều trị bậc 1
- Lựa chọn dựa vào:+ Tính an toàn và hiệu quả của thuốc
+ Nguy cơ kháng thuốc
+ Chi phí
+ Sự lựa chọn của bệnh nhân
- Ưu điểm của Interferon:+ Xác định được thời gian điều trị
+ Tỷ lệ mất HBeAg và HBsAg cao hơn, nhất là bệnh nhân HBeAg dương tính và kiểu gen A
- Ưu nhược điểm thuốc tương tự nucleoside/nucleotide:+ Dung nạp tốt
+ Cần điều trị nhiều năm, có khi điều trị suốt đời
+ Entecavir, telbivudine và tenofovir có hoạt tính kháng virus mạnh hơn
+ Entecavir và tenofovir có tỷ lệ kháng thuốc rất thấp
- Khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng đơn trị liệu Interferon, entecavir hoặc tenofovir+ APASL: cân nhắc về chi phí và tiếp cận tenofovir, khuyến cáo entecavir, adefovir, telbivudine hoặc lamivudine là điều trị đầu tiên cho bệnh nhân chưa từng điều trị.
+ APASL: khuyến cáo thuốc tương tự nucleoside/nucleotide chứ không phải Interferon cho bệnh nhân có ALT > 5 lần giới hạn trên bình thường
- Không khuyến cáo Interferon cho bệnh nhân suy gan cấp, xơ gan mất bù hoặc đợt cấp nặng của viêm gan B mạn tính.+ EASL và APASL: Interferon có thể dùng nếu theo dõi cẩn thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù.
+ AASLD: tốt nhất xơ gan còn bù điều trị bằng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide do nguy cơ mất bù khi bùng phát viêm gan liên quan Interferon.
- Entecavir hoặc tenofovir là điều trị ưu tiên cho bệnh nhân xơ gan mất bù.
6. Theo dõi quá trình điều trị và quyết định khi nào ngừng điều trị
- Theo dõi sát đáp ứng điều trị, khả năng dung nạp thuốc và tuân thủ điều trị.
- Điều trị Interferon:+ Theo dõi công thức máu và chức năng gan sau 4 tuần đầu, sau đó 4-12 tuần/lần.
+ AASLD và EASL: theo dõi TSH 12 tuần/lần
+ AASLD và APASL: theo dõi HBV DNA 12 tuần/lần; EASL: theo dõi HBV DNA vào tuần 24 và 48
+ EASL: theo dõi nồng độ HBsAg vào tuần 12
+ AASLD và EASL: nếu HBeAg dương tính, theo dõi HBeAg và anti-HBe 24 tuần/lần
+ Sau điều trị xong, theo dõi công thức máu, chức năng gan, HBeAg và anti-HBe 12 tuần/lần trong 24 tuần đầu tiên.
* APASL: ALT và HBV DNA hàng tháng trong 3 tháng đầu, sau đó 3 tháng/lần trong năm đầu tiên
* AASLD và EASL: HBsAg 6-12 tháng/lần cho bệnh nhân có chuyển đảo huyết thanh HBeAg và HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện
- Điều trị thuốc tương tự nucleoside/nucleotide: + Kiểm tra chức năng thận ban đầu để đảm bảo dùng liều phù hợp.
+ Bệnh nhân có nguy cơ suy thận cần theo dõi sát, nhất là khi dùng adefovir và tenofovir.
+ Chỉ 1% bệnh nhân dùng tenofovir có tăng creatinin huyết thanh sau 5 năm điều trị [
7]
- Thời điểm ngừng điều trị:+ Dùng Interferon trong 48 đến 52 tuần
+ Bệnh nhân HBeAg dương tính: có thể ngừng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide khi đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg và HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện và kết thúc 6-12 tháng điều trị củng cố.
* EASL: tiếp tục thuốc tương tự nucleoside/nucleotide cho đến khi mất HBsAg ở bệnh nhân có xơ hóa nặng và xơ gan
+ Bệnh nhân HBeAg âm tính:
* EASL và AASLD: tiếp tục thuốc tương tự nucleoside/nucleotide cho đến khi bệnh nhân mất HBsAg
* APASL: xem xét ngừng điều trị khi đã điều trị 2 năm có HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện với 3 lần xét nghiệm cách nhau 6 tháng. Lý do chủ yếu là vấn đề chi phí.
+ Bệnh nhân xơ gan trước điều trị: dùng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide suốt đời. Xem xét ngừng điều trị nếu bệnh nhân xơ gan còn bù mất HBsAg. Theo dõi sát sau ngừng điều trị để điều trị lại ngay khi tái phát.
7. Xử trí thất bại điều trị
- Không giảm được nồng độ HBsAg khi điều trị Interferon 12 tuần ít có khả năng có được đáp ứng bền vững+ EASL:
* HBeAg dương tính: ngừng điều trị Interferon khi không đạt được nồng độ HBsAg dưới 20.000 IU/ml, hoặc không giảm được nồng độ HBsAg ở tuần 12 do ít có khả năng đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg.
* HBeAg âm tính, nhất là với kiểu gen D: ngừng điều trị Interferon khi không giảm được nồng độ HBsAg hoặc không giảm được nồng độ HBV DNA ít nhất 2log10 ở tuần 12.
- Thất bại điều trị Interferon có thể điều trị bằng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide, hy vọng có được đáp ứng như ở bệnh nhân chưa từng điều trị.
- Trường hợp không đáp ứng tiên phát với thuốc tương tự nucleoside/nucleotide là rất hiếm, ngoại trừ với adefovir.
- Khi điều trị những thuốc tương tự nucleoside/nucleotide dễ bị kháng mà không giảm được đáng kể nồng độ HBV DNA từ tuần 12 đến tuần 24 thì nhiều khả năng sẽ bị kháng thuốc, nên thêm ngay thuốc tương tự nucleoside/nucleotide thứ hai. Điều này không xảy ra với những thuốc tương tự nucleoside/nucleotide khó bị kháng như entecavir và tenofovir.
- Cần tư vấn cho bệnh nhân có sự bùng phát virus học về tuân thủ điều trị và khẳng định sự bùng phát bằng xét nghiệm lại HBV DNA sau 1-3 tháng.
- Cần điều trị cứu nguy ngay khi bệnh nhân có bệnh gan mất bù, hoặc đợt cấp viêm gan nặng. Nếu không có những tình trạng này thì có thể trì hoãn cho đến khi khẳng định bùng phát để tránh thay đổi thuốc không cần thiết.
Thuốc bị kháng | AASLD | EASL |
Lamivudine hoặc telbivudine | Thêm adefovir hoặc tenofovir
Ngừng lamivudine, chuyển Truvada | Chuyển sang tenofovir
Thêm adefovir nếu không có tenofovir |
Adefovir | Thêm lamivudine
Ngừng adeforvir, chuyển Truvada
Chuyển sang hoặc thêm entecavir | Nếu chưa từng dùng nucleoside, chuyển sang entecavir hoặc tenofovir
Nếu TLVR cao, chuyển sang entecavir
Nếu kháng lamivudine từ trước, chuyển sang tenofovir hoặc thêm thuốc nucleoside |
Entecavir | Chuyển sang tenofovir hoặc Truvada | Chuyển sang hoặc thêm tenofovir
Thêm adefovir nếu không có tenofovir |
Tài liệu tham khảo
1. Scaglione, S.J. and A.S. Lok, Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice. Gastroenterology, 2012. 142(6): p. 1360-1368 e1.
2. Buster, E.H.C.J., et al., Factors That Predict Response of Patients With Hepatitis B e Antigen–Positive Chronic Hepatitis B to Peginterferon-Alfa. Gastroenterology, 2009. 137(6): p. 2002-2009.
3. Marcellin, P., et al., Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine, 2004. 351(12): p. 1206-1217.
4. Brunetto, M.R., et al., Hepatitis B virus surface antigen levels: A guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2009. 49(4): p. 1141-1150.
5. Moucari, R., et al., Early serum HBsAg drop: A strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology, 2009. 49(4): p. 1151-1157.
6. Chang, T.-T., et al., A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine, 2006. 354(10): p. 1001-1010.
7. Marcellin, P., et al., Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. The Lancet, 2013. 381(9865): p. 468-475.
8. Tenney, D.J., et al., Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology, 2009. 49(5): p. 1503-1514.
9. Perrillo, R.P., et al., Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology, 2002. 36(1): p. 186-194.
Bookmarks