Thread: Xử trí viêm gan virus B: những điều cần biết

Bốn giai đoạn của nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính nhưng không phải bệnh nhân nào cũng trải qua đủ các giai đoạn này: 1) Giai đoạn dung nạp miễn dịch; 2) Giai đoạn thanh thải miễn dịch; 3) Giai đoạn người mang không hoạt động; 4) Giai đoạn tái hoạt.

---

Nhân bài đăng của các tác giả Suna Yapalil, Nizar Talaat, Anna S. Lok trên tờ Clinical Gastroenterology and Hepatology (Management of Hepatitis B: Our Practice and How It Relates to the Guidelines) tổng thuật về xử trí viêm gan virus B trên cơ sở ba hướng dẫn của Hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (The American Association for the Study of Liver Diseases - AASLD), Hội nghiên cứu gan châu Âu (European Association for the Study of the Liver - EASL) và Hội nghiên cứu gan châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of the Liver - APASL), chúng tôi xin tóm lược thông tin thiết yếu mà các tác giả đã tổng hợp trong bài viết này.

ThS. BS. Nguyễn Quốc Thái
Khoa Truyền nhiễm, Bệnh viện Bạch Mai

---

1. Diễn biến tự nhiên của nhiễm virus viêm gan B mạn tính

- Bốn giai đoạn của nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính nhưng không phải bệnh nhân nào cũng trải qua đủ các giai đoạn này [1]
+ Giai đoạn dung nạp miễn dịch: có HBeAg, nồng độ HBV DNA cao, nồng độ ALT duy trì bình thường, không có bằng chứng bệnh gan hoạt động
+ Giai đoạn thanh thải miễn dịch: có HBeAg, nồng độ HBV DNA và ALT cao/dao động. Kết quả của giai đoạn thanh thải miễn dịch này là chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Đa số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn người mang HBV không hoạt động.
+ Giai đoạn người mang không hoạt động: không có HBeAg, có anti-HBe, nồng độ HBV DNA thấp hoặc dưới ngưỡng phát hiện (<2000 IU/mL), nồng độ ALT bình thường, không có viêm hoặc có viêm tối thiểu trên sinh thiết gan.
+ Giai đoạn tái hoạt: không có HbeAg, nồng độ ALT và HBV DNA tăng gián đoạn/liên tục, có viêm trên sinh thiết gan.

- Các yếu tố vật chủ, virus và môi trường ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh gan do HBV.
+ Các nghiên cứu gần đây nhấn mạnh tầm quan trọng của sự nhân lên của HBV như là một yếu tố tiên đoán độc lập xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và tử vong do gan. [2, 3]
+ Các yếu tố khác gồm tuổi, giới, kiểu gen HBV, đồng nhiễm HIV, virus viêm gan C hay virus viêm gan D, mức tăng ALT, sử dụng rượu và thuốc lá cũng góp phần vào xơ gan và HCC.

2. Chỉ định điều trị

- Dựa trên tình trạng lâm sàng, nồng độ HBV DNA và ALT, tình trạng kháng nguyên HBeAg và mô học gan nếu có [4-6]. Theo dõi diễn biến của nồng độ HBV DNA và ALT quan trọng hơn giá trị đơn lẻ.

- Bên cạnh nồng độ HBV DNA, ALT và mô học gan, cần cân nhắc các yếu tố: tuổi, tình trạng HBeAg, tiền sử HCC trong gia đình, yêu cầu nghề nghiệp, kế hoạch hóa gia đình, sự lựa chọn của bệnh nhân.
+ Nghiên cứu REVEAL-HBV (Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-Hepatitis B Virus – Đánh giá nguy cơ của việc tải lượng virus tăng và bệnh gan/ung thư gan kèm theo – Virus viêm gan B) ở Đài Loan [7] bao gồm 67% bệnh nhân tuổi trên 39, cho thấy nồng độ HBV DNA tăng cao kéo dài có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ xơ gan, ung thư gan và tử vong do gan. Đây là căn cứ để điều trị kể cả khi bệnh nhân vẫn còn trong giai đoạn dung nạp miễn dịch sau 40 tuổi.
+ Nhiều nghiên cứu ở Đài Loan cho thấy những bệnh nhân HBeAg vẫn còn dương tính khi trên 40 tuổi thì tăng nguy cơ bị ung thư gan [8]. Một nghiên cứu tính toán nguy cơ ung thư gan tích lũy từ tuổi 30 đến 70 là 87% ở những người HBsAg và HBeAg dương tính kéo dài, 12% ở những người chỉ có HBsAg dương tính kéo dài và 1% ở những người HBsAg và HBeAg âm tính [9]

- Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy điều trị lâu dài thuốc tương tự nucleos(t)ide không chỉ ngăn ngừa bệnh tiến triển mà còn giúp đảo ngược xơ hóa và xơ gan.

2.1. Đối tượng điều trị

- Điều trị càng sớm càng tốt bệnh nhân có bệnh gan đe dọa tính mạng: suy gan cấp, xơ gan mất bù, đợt cấp nặng của viêm gan B mạn tính bất kể nồng độ HBV DNA và ALT.

- Điều trị bệnh nhân cần ghép gan làm giảm nguy cơ tái phát HBV sau ghép [10]

- Bệnh nhân xơ gan còn bù:
+ AASLD và APASL: điều trị bệnh nhân có nồng độ HBV DNA > 2000 IU/ml bất kể nồng độ ALT
+ AASLD: điều trị bệnh nhân có tăng nồng độ ALT bất kể nồng độ HBV DNA
+ EASL: điều trị bệnh nhân có nồng độ HBV DNA trên ngưỡng phát hiện

- Bệnh nhân không xơ gan:
+ Tăng nồng độ HBV DNA

*AASLD: > 20.000 IU/ml
*APASL: > 20.000 IU/ml với HBeAg (+) và > 2000 IU/ml với HBeAg (-)
* EASL: > 2000 IU/ml

+ Tăng nồng độ ALT kéo dài

* EASL: tăng ALT trên ngưỡng trên của bình thường
* APASL và AASLD: tăng ALT trên 2 lần ngưỡng trên của bình thường
* AASLD: ngưỡng trên của bình thường của ALT là 30 U/l với nam và 19 U/l với nữ

+ Bằng chứng mô học của viêm hoặc xơ hóa trung bình/nặng

* EASL: sinh thiết gan hoặc chỉ điểm không xâm nhập (đo độ cứng gan hoặc siêu âm kết hợp với tỷ số AST/tiểu cầu)
* AASLD: nên sinh thiết gan những bệnh nhân ALT tăng nhẹ, nhất là > 40 tuổi

- Những trường hợp HBeAg (+) nên theo dõi 3-6 tháng, điều trị khi không có chuyển đảo HBeAg tự nhiên. Bệnh nhân HBeAg (-) không nhất thiết phải theo dõi trước điều trị nếu đã đủ tiêu chuẩn điều trị.

2.2. Đối tượng theo dõi

- Không cần điều trị khi bệnh nhân:
+ Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch: tổn thương gan nhẹ, khả năng đáp ứng với điều trị thấp
+ Trong giai đoạn người mang không hoạt động

- Cân nhắc sinh thiết gan khi nồng độ ALT ở mức ranh giới bình thường hoặc tăng nhẹ trong một thời gian dài, nhất là:
+ APASL và AASLD: tuổi trên 40
+ EASL: tuổi trên 30

- Nên điều trị khi sinh thiết gan có viêm và/hoặc xơ hóa trung bình/nặng

2.3. Các chỉ định điều trị khác

- Dự phòng lây truyền mẹ-con:
+ EASL: phụ nữ trong tuổi sinh đẻ cần thảo luận về kế hoạch sinh con trước khi bắt đầu điều trị.
+ Lây truyền HBV cho trẻ sơ sinh từ 9% đến 39% nếu mẹ có tải lượng virus cao > 7-8 log IU/ml.[11]
+ EASL và APASL: điều trị kháng virus dự phòng cho phụ nữ mang thai có tải lượng virus cao. Sử dụng Lamivudine, Telbivudine hoặc Tenofovir. Tác giả khuyến cáo từ tuần 30 thai kỳ và ưu tiên Tenofovir.

- Điều trị cho bệnh nhân bị tái hoạt HBV do dùng thuốc ức chế miễn dịch:
+ Xét nghiệm: EASL và AASLD: xét nghiệm HBsAg và anti-HBc ở bệnh nhân điều trị hóa chất hoặc ức chế miễn dịch; APASL: chỉ sàng lọc HBsAg, xét nghiệm thêm anti-HBc khi bệnh nhân chuẩn bị điều trị thuốc sinh học như rituximab hoặc anti-TNF-α
+ Điều trị kháng virus dự phòng làm giảm nguy cơ tái hoạt HBV [12]
+ Khuyến cáo dự phòng thuốc kháng virus khi HBsAg dương tính cho bệnh nhân điều trị hóa chất hoặc thuốc ức chế miễn dịch.
+ Khuyến cáo theo dõi nếu HBsAg âm tính nhưng anti-HBc dương tính và điều trị kháng virus khi phát hiện thấy HBV DNA.

3. Theo dõi bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính

- Giai đoạn dung nạp miễn dịch: 3-6 tháng/lần, mau hơn nếu ALT tăng

- Giai đoạn người mang không hoạt động (HBeAg âm tính, ALT bình thường, HBV DNA < 2000 IU/ml), AASLD khuyến cáo xét nghiệm ALT 3 tháng/lần trong năm đầu tiên để khẳng định chắc chắn thuộc giai đoạn này. Sau đó theo dõi ALT và HBV DNA 6-12 tháng/lần.

- Với ALT bình thường, HBV DNA từ 2000 đến 20.000 IU/ml, EASL khuyến cáo theo dõi ALT 3 tháng/lần và HBV DNA 6-12 tháng/lần trong 3 năm đầu tiên.

4. Giám sát phát hiện ung thư gan

- AASLD khuyến cáo giám sát phát hiện ung thư gan cho:
+ Người mang HBV là nam giới châu Á trên 40 tuổi, nữ giới châu Á trên 50 tuổi
+ Người bị xơ gan
+ Người mà tiền sử gia đình có ung thư gan
+ Người mang HBV trên 40 tuổi có ALT tăng cách quãng hoặc liên tục và/hoặc HBV DNA > 2000 IU/ml

- EASL và AASLD: giám sát phát hiện qua siêu âm 6 tháng/lần

- APASL: kết hợp siêu âm và xét nghiệm a-fetoprotein (AFP) 6 tháng/lần

Tài liệu tham khảo
1. Lok, A.S., Navigating the maze of hepatitis B treatments. Gastroenterology, 2007. 132(4): p. 1586-94.
2. Chen, C.J., et al., Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006. 295(1): p. 65-73.
3. Iloeje, U.H., et al., Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology, 2006. 130(3): p. 678-86.
4. Lok, A.S. and B.J. McMahon, Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2.
5. European Association For The Study Of The, L., EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2012. 57(1): p. 167-85.
6. Liaw, Y.-F., et al., Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatology International, 2012. 6(3): p. 531-561.
7. Chen, C., et al., RIsk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis b virus dna level. JAMA, 2006. 295(1): p. 65-73.
8. Iloeje, U.H., et al., Predicting Cirrhosis Risk Based on the Level of Circulating Hepatitis B Viral Load. Gastroenterology, 2006. 130(3): p. 678-686.
9. You, S.L., H.I. Yang, and C.J. Chen, Seropositivity of hepatitis B e antigen and hepatocellular carcinoma. Ann Med, 2004. 36(3): p. 215-24.
10. Papatheodoridis, G.V., et al., Current management of hepatitis B virus infection before and after liver transplantation. Liver International, 2009. 29(9): p. 1294-1305.
11. Han, G.-R., et al., A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology. 55(6): p. 1215-1221.
12. Loomba, R., et al., Systematic Review: The Effect of Preventive Lamivudine on Hepatitis B Reactivation during Chemotherapy. Annals of Internal Medicine, 2008. 148(7): p. 519-528.

5. Điều trị bậc 1

Theo tổng thuật năm 2012 của Scaglione và Lok [1] thì tỷ lệ đáp ứng của các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính như sau:

Thông số đáp ứng điều trị	Lamivudine	Adefovir	Entecavir	Telbivudine	Tenofovir	PEG-IFN	PEG-IFN cộng lamivudine
Đáp ứng ở tuần 48-52
Giảm log HBV DNA, copy/ml	5.5	3.5	6.9	6.5	6.2	2–4.5	5–7.2
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện	36–44	13–21	67	60	76	25	69
% ALT về bình thường	41–75	48–61	68	77	77	34–39	46–51
% mất HBeAg	17–32	24	22	26	21	~30	27–44
% Chuyển đảo huyết thanh HBeAg	16–21	12–18	21	22	21	27	24
% mất HBsAg	<1		2	<1	3	3	3–7
% Cải thiện mô học	49–56	53	72	65	74	38	41
Đề kháng kiểu gen	27			4.4			4–11
Đáp ứng khi điều trị thêm (trong ngoặc là số năm thêm)
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện	39 (2)	39 (5)	94 (5)	79 (4)	65 (5)	19 (3.5)	26 (3)
% chuyển đảo huyết thanh HBeAg	47 (3)	48 (5)	41 (5)	42 (4)	31 (4)	37 (3.5)	25 (3)
% mất HBsAg	0–3 (2–3)	2 (5)	5 (5)	1.3 (2)	10 (5)	11 (3.5)	15 (3)
Đề kháng kiểu gen	65 (5)	42 (5)	1.2 (6)	21 (2)	0 (5)		N/A

Còn tỷ lệ đáp ứng của các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính là như sau:

Thông số đáp ứng điều trị	Lamivudine	Adefovir	Entecavir	Telbivudine	Tenofovir	PEG-IFN	PEG-IFN cộng lamivudine
Đáp ứng ở tuần 48-52
% Cải thiện mô học	60–66	64–69	70	67	72	48	38
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện	60–73	51	90	88	93	63	87
% mất HBsAg	<1		<1	<1		4	3
% đề kháng kiểu gen	23		0.2	2.7			1
Đáp ứng khi điều trị thêm (trong ngoặc là số năm thêm)
% HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện	6 (4)	67 (5)	NA	84 (4)	83 (5)	18 (3)	13 (3)
% mất HBsAg	<1 (4)	5 (5)	NA	<1 (2)	0.3 (5)	8 (3)	8 (3)
% đề kháng kiểu gen	70–80 (5)	29 (5)	NA	8.6 (2)	0 (5)		N/A

5.1. Interferon/Interferon Peg hóa

- Interferon có cả tác dụng kháng virus và điều hòa miễn dịch, dẫn đến tỷ lệ mất HBeAg và HBsAg cao hơn và ức chế virus bền vững hơn.
- Interferon dùng đường tiêm và có nhiều tác dụng phụ.
- Chỉ điểm tiên đoán đáp ứng trước điều trị đối với bệnh nhân HBeAg: ALT cao, tải lượng virus thấp, kiểu gen A và B của HBV, chỉ số hoạt tính mô học cao. [2]
- Đối với bệnh nhân HBeAg âm tính: trong quá trình điều trị tăng ALT [3] và giảm HBsAg [4, 5] là những yếu tố liên quan đáp ứng với Interferon. Nồng độ HBsAg < 10 IU/mL vào tuần 48 và trong quá trình điều trị giảm > 1 log10 IU/mL liên quan có ý nghĩa (P < 0.0001) với sự thanh thải HBsAg bền vững 3 năm sau điều trị. [4]
5.2. Các thuốc tương tự nucleoside/nucleotide

- Lựa chọn chính trong điều trị do có thể dùng đường uống, hoạt tính kháng virus mạnh và rất ít tác dụng phụ.
- Các thuốc mới như entecavir và tenofovir có tỷ lệ kháng thuốc thấp, điều trị liên tục 5 năm có thể đạt được [6-8]:

+ HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện 94-98%
+ Chuyển đảo huyết thanh HBeAg 40%
+ Mất HBsAg 3-10%
+ Ức chế virus kéo dài đảo ngược xơ hóa và xơ gan.

- Tiên đoán đáp ứng khi HBeAg dương tính: nồng độ ALT cao trước khi điều trị [9]
- Đề kháng

+ Đề kháng lamivudine hoặc telbivudine làm tăng nguy cơ đề kháng entecavir
+ Đề kháng adefovir làm giảm nhạy cảm với tenofovir
+ Cân nhắc kết hợp 2 thuốc không kháng chéo.

5.3. Lựa chọn điều trị bậc 1

- Lựa chọn dựa vào:

+ Tính an toàn và hiệu quả của thuốc
+ Nguy cơ kháng thuốc
+ Chi phí
+ Sự lựa chọn của bệnh nhân

- Ưu điểm của Interferon:

+ Xác định được thời gian điều trị
+ Tỷ lệ mất HBeAg và HBsAg cao hơn, nhất là bệnh nhân HBeAg dương tính và kiểu gen A

- Ưu nhược điểm thuốc tương tự nucleoside/nucleotide:

+ Dung nạp tốt
+ Cần điều trị nhiều năm, có khi điều trị suốt đời
+ Entecavir, telbivudine và tenofovir có hoạt tính kháng virus mạnh hơn
+ Entecavir và tenofovir có tỷ lệ kháng thuốc rất thấp

- Khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng đơn trị liệu Interferon, entecavir hoặc tenofovir

+ APASL: cân nhắc về chi phí và tiếp cận tenofovir, khuyến cáo entecavir, adefovir, telbivudine hoặc lamivudine là điều trị đầu tiên cho bệnh nhân chưa từng điều trị.
+ APASL: khuyến cáo thuốc tương tự nucleoside/nucleotide chứ không phải Interferon cho bệnh nhân có ALT > 5 lần giới hạn trên bình thường

- Không khuyến cáo Interferon cho bệnh nhân suy gan cấp, xơ gan mất bù hoặc đợt cấp nặng của viêm gan B mạn tính.

+ EASL và APASL: Interferon có thể dùng nếu theo dõi cẩn thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù.
+ AASLD: tốt nhất xơ gan còn bù điều trị bằng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide do nguy cơ mất bù khi bùng phát viêm gan liên quan Interferon.

- Entecavir hoặc tenofovir là điều trị ưu tiên cho bệnh nhân xơ gan mất bù.
6. Theo dõi quá trình điều trị và quyết định khi nào ngừng điều trị

- Theo dõi sát đáp ứng điều trị, khả năng dung nạp thuốc và tuân thủ điều trị.
- Điều trị Interferon:

+ Theo dõi công thức máu và chức năng gan sau 4 tuần đầu, sau đó 4-12 tuần/lần.
+ AASLD và EASL: theo dõi TSH 12 tuần/lần
+ AASLD và APASL: theo dõi HBV DNA 12 tuần/lần; EASL: theo dõi HBV DNA vào tuần 24 và 48
+ EASL: theo dõi nồng độ HBsAg vào tuần 12
+ AASLD và EASL: nếu HBeAg dương tính, theo dõi HBeAg và anti-HBe 24 tuần/lần
+ Sau điều trị xong, theo dõi công thức máu, chức năng gan, HBeAg và anti-HBe 12 tuần/lần trong 24 tuần đầu tiên.

* APASL: ALT và HBV DNA hàng tháng trong 3 tháng đầu, sau đó 3 tháng/lần trong năm đầu tiên
* AASLD và EASL: HBsAg 6-12 tháng/lần cho bệnh nhân có chuyển đảo huyết thanh HBeAg và HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện

- Điều trị thuốc tương tự nucleoside/nucleotide:

+ Kiểm tra chức năng thận ban đầu để đảm bảo dùng liều phù hợp.
+ Bệnh nhân có nguy cơ suy thận cần theo dõi sát, nhất là khi dùng adefovir và tenofovir.
+ Chỉ 1% bệnh nhân dùng tenofovir có tăng creatinin huyết thanh sau 5 năm điều trị [7]

- Thời điểm ngừng điều trị:

+ Dùng Interferon trong 48 đến 52 tuần
+ Bệnh nhân HBeAg dương tính: có thể ngừng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide khi đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg và HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện và kết thúc 6-12 tháng điều trị củng cố.

* EASL: tiếp tục thuốc tương tự nucleoside/nucleotide cho đến khi mất HBsAg ở bệnh nhân có xơ hóa nặng và xơ gan

+ Bệnh nhân HBeAg âm tính:

* EASL và AASLD: tiếp tục thuốc tương tự nucleoside/nucleotide cho đến khi bệnh nhân mất HBsAg
* APASL: xem xét ngừng điều trị khi đã điều trị 2 năm có HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện với 3 lần xét nghiệm cách nhau 6 tháng. Lý do chủ yếu là vấn đề chi phí.

+ Bệnh nhân xơ gan trước điều trị: dùng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide suốt đời. Xem xét ngừng điều trị nếu bệnh nhân xơ gan còn bù mất HBsAg. Theo dõi sát sau ngừng điều trị để điều trị lại ngay khi tái phát.

7. Xử trí thất bại điều trị

- Không giảm được nồng độ HBsAg khi điều trị Interferon 12 tuần ít có khả năng có được đáp ứng bền vững

+ EASL:

* HBeAg dương tính: ngừng điều trị Interferon khi không đạt được nồng độ HBsAg dưới 20.000 IU/ml, hoặc không giảm được nồng độ HBsAg ở tuần 12 do ít có khả năng đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg.
* HBeAg âm tính, nhất là với kiểu gen D: ngừng điều trị Interferon khi không giảm được nồng độ HBsAg hoặc không giảm được nồng độ HBV DNA ít nhất 2log10 ở tuần 12.

- Thất bại điều trị Interferon có thể điều trị bằng thuốc tương tự nucleoside/nucleotide, hy vọng có được đáp ứng như ở bệnh nhân chưa từng điều trị.
- Trường hợp không đáp ứng tiên phát với thuốc tương tự nucleoside/nucleotide là rất hiếm, ngoại trừ với adefovir.
- Khi điều trị những thuốc tương tự nucleoside/nucleotide dễ bị kháng mà không giảm được đáng kể nồng độ HBV DNA từ tuần 12 đến tuần 24 thì nhiều khả năng sẽ bị kháng thuốc, nên thêm ngay thuốc tương tự nucleoside/nucleotide thứ hai. Điều này không xảy ra với những thuốc tương tự nucleoside/nucleotide khó bị kháng như entecavir và tenofovir.
- Cần tư vấn cho bệnh nhân có sự bùng phát virus học về tuân thủ điều trị và khẳng định sự bùng phát bằng xét nghiệm lại HBV DNA sau 1-3 tháng.
- Cần điều trị cứu nguy ngay khi bệnh nhân có bệnh gan mất bù, hoặc đợt cấp viêm gan nặng. Nếu không có những tình trạng này thì có thể trì hoãn cho đến khi khẳng định bùng phát để tránh thay đổi thuốc không cần thiết.

Thuốc bị kháng	AASLD	EASL
Lamivudine hoặc telbivudine	Thêm adefovir hoặc tenofovir Ngừng lamivudine, chuyển Truvada	Chuyển sang tenofovir Thêm adefovir nếu không có tenofovir
Adefovir	Thêm lamivudine Ngừng adeforvir, chuyển Truvada Chuyển sang hoặc thêm entecavir	Nếu chưa từng dùng nucleoside, chuyển sang entecavir hoặc tenofovir Nếu TLVR cao, chuyển sang entecavir Nếu kháng lamivudine từ trước, chuyển sang tenofovir hoặc thêm thuốc nucleoside
Entecavir	Chuyển sang tenofovir hoặc Truvada	Chuyển sang hoặc thêm tenofovir Thêm adefovir nếu không có tenofovir

Tài liệu tham khảo
1. Scaglione, S.J. and A.S. Lok, Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice. Gastroenterology, 2012. 142(6): p. 1360-1368 e1.
2. Buster, E.H.C.J., et al., Factors That Predict Response of Patients With Hepatitis B e Antigen–Positive Chronic Hepatitis B to Peginterferon-Alfa. Gastroenterology, 2009. 137(6): p. 2002-2009.
3. Marcellin, P., et al., Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine, 2004. 351(12): p. 1206-1217.
4. Brunetto, M.R., et al., Hepatitis B virus surface antigen levels: A guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology, 2009. 49(4): p. 1141-1150.
5. Moucari, R., et al., Early serum HBsAg drop: A strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology, 2009. 49(4): p. 1151-1157.
6. Chang, T.-T., et al., A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B. New England Journal of Medicine, 2006. 354(10): p. 1001-1010.
7. Marcellin, P., et al., Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. The Lancet, 2013. 381(9865): p. 468-475.
8. Tenney, D.J., et al., Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naïve patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology, 2009. 49(5): p. 1503-1514.
9. Perrillo, R.P., et al., Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology, 2002. 36(1): p. 186-194.