Thread: Viêm gan B và thai kỳ

Thưa các bác,

Một trong các bệnh được quan tâm hiện nay là viêm gan B. Sinh thời GS Phạm Song đã có những xúc tiến để xây dựng một Chương trình quốc gia về viêm gan B, tiếc rằng công việc vẫn còn dang dở. Gần đây dư luận rất quan tâm đến vấn đề tiêm phòng vắc xin viêm gan B. Để góp phần làm sáng tỏ thêm một số vấn đề về sức khỏe bà mẹ và trẻ em với viêm gan B, chúng tôi xin lược dịch một số tài liệu tổng thuật, chủ yếu là từ UpToDate. Do thời gian có hạn nên dịch được đến đâu chúng tôi sẽ đăng bài đến đó, mong các bác lượng thứ.

Thanks

Nguy cơ xuất hiện nhiễm HBV mạn tính là tỉ lệ nghịch với tuổi tại thời điểm tiếp xúc. Nguy cơ cao tới 90% ở những người tiếp xúc khi sinh, trong khi nguy cơ thấp hơn nhiều (khoảng 20 đến 30%) ở những người tiếp xúc trong thời thơ ấu. Việc xác định các bà mẹ có nguy cơ cao cho phép dự phòng lây truyền, có thể làm giảm tỷ lệ lây truyền từ 90% xuống còn 5 đến 10%.

1. Ảnh hưởng của viêm gan B cấp tính trên kết cục thai kỳ

Viêm gan virus cấp tính là nguyên nhân phổ biến nhất của vàng da trong thai kỳ [1]. Các nguyên nhân khác bao gồm các bệnh gan cấp tính liên quan đến thai kỳ như gan nhiễm mỡ cấp tính của thai kỳ, HELLP và ứ mật trong gan của thai kỳ.

Nhiễm HBV cấp trong thai kỳ thường là không nghiêm trọng và không liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong hoặc tăng khả năng sinh quái thai [1,2]. Do đó, nhiễm trong thai kỳ không cần phải cân nhắc đình chỉ thai nghén. Tuy nhiên, đã có những báo cáo tăng tỉ lệ thấp cân khi sinh và đẻ non ở trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HBV cấp[2,3]. Hơn nữa, nhiễm HBV cấp tính xảy ra sớm trong thai kỳ có liên quan đến tỷ lệ lây truyền chu sinh 10% [3]. Tỷ lệ lây truyền tăng đáng kể nếu nhiễm trùng cấp tính xảy ra vào lúc hoặc gần lúc sinh, với tỷ lệ được báo cáo lên tới 60% [1].

Điều trị nhiễm cấp tính trong thai kỳ chủ yếu là hỗ trợ. Cần theo dõi xét nghiệm sinh hóa gan và thời gian prothrombin. Điều trị kháng virus thường là không cần thiết, ngoại trừ ở những phụ nữ có suy gan cấp tính hoặc viêm gan nặng dai dẳng [4]. Trong tình huống này, lamivudine (100 mg mỗi ngày) là một lựa chọn hợp lý vì thuốc này đã được sử dụng một cách an toàn trong thai kỳ và dự kiến ​​thời gian điều trị ngắn [5]. Telbivudine và tenofovir (cả hai được FDA xếpphân loại B trong thai kỳ) là những lựa chọn thay thế chấp nhận được.

2. Ảnh hưởng của viêm gan B mạn tính trên kết cục thai kỳ

Phụ nữ nhiễm viêm gan B mạn tính không có bệnh gan tiến triển thường dung nạp tốt việc mang thai. Tuy nhiên, do bệnh nhân đôi khi xuất hiện đợt bùng phát viêm gan, cần theo dõi sát những người mẹ có HBsAg dương tính. Nên xét nghiệm sinh hóa gan 3 tháng/lần khi mang thai và 6 tháng/lần sau khi sinh. Có thể xét nghiệm HBV DNA đồng thời hoặc khi có ALT tăng.

Không có mối liên hệ chắc chắn nào giữa HBV mạn tính và sự xuất hiện các bệnh khác trong thai kỳ. Mối liên quan có thể có là giữa HBV mạn tính và đái tháo đường thai nghén [6,7]. Tuy nhiên, dữ liệu bị trộn lẫn và mâu thuẫn [8,9],và cường độ của mối liên quan này là không rõ ràng.

Mang thai được coi là một tình trạng dung nạp miễn dịch và có liên quan với nồng độ cao của corticosteroid tuyến thượng thận với sự điều hòa hoạt động cáccytokine tham gia đáp ứng miễn dịch. Điều này có khả năng làm tăng HBV trong máu, mặc dù hầu hết các nghiên cứu thấy nồng độ HBV DNA vẫn ổn định trong khi mang thai [10,11]. Mức ALT có xu hướng tăng vào cuối thai kỳ và trong giai đoạn sau đẻ ở phụ nữ bị nhiễm HBV mạn tính.

Những thay đổi về miễn dịch học trong thời gian mang thai và sau khi sinh có liên quan đến các đợt bùng phát viêm gan (bao gồm cả mất bù gan), mặc dù các đợt bùng phát (nhất là khi có di chứng lâm sàng nghiêm trọng) dường như ít gặp [12]. Trong giai đoạn sau đẻ, các đợt bùng phát có thể liên quan đến phục hồi miễn dịch (một tình trạng tương tự với đợt bùng phát về mặt miễn dịch học). Những đợt bùng phát này đã được mô tả sau khi ngừng corticoid ở những bệnh nhân HBV mạn tính không mang thai [13-15]. Chưa xác định được yếu tố tiên đoán đợt bùng phát HBV trong thai kỳ.

Những đợt bùng phát liên quan đến chuyển đảo huyết thanh HBeAg chiếm khoảng 12 đến 17% bệnh nhân [13], một tỷ lệ tương tự như ở những bệnh nhân không mang thai. Vẫn còn chưa rõ yếu tố tiên đoán chuyển đảo huyết thanh HBeAg ở những bệnh nhân có đợt bùng phát. Bằng chứng còn hạn chế cho thấy chuyển đảo huyết thanh là không liên quan đến tuổi của người mẹ, số lần sinh, hoặc sự hiện diện của đột biến tiền lõi (precore) hoặc đột biến gen khởi động lõi phía nền [13,16].

Tài liệu tham khảo

1.Sookoian S. Liver disease during pregnancy: acute viral hepatitis.Ann Hepatol 2006; 5:231.
2.Hieber JP, Dalton D, Shorey J, Combes B. Hepatitis and pregnancy. JPediatr 1977; 91:545.
3.Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. LiverInt 2009; 29 Suppl 1:133.
4.Degertekin B, Lok AS. Indications for therapy in hepatitis B.Hepatology 2009; 49:S129.
5.Potthoff A, Rifai K, Wedemeyer H, et al. Successful treatment offulminant hepatitis B during pregnancy. Z Gastroenterol 2009; 47:667.
6.Lao TT, Chan BC, Leung WC, et al. Maternal hepatitis B infection andgestational diabetes mellitus. J Hepatol 2007; 47:46.
7.Lao TT, Tse KY, Chan LY, et al. HBsAg carrier status and theassociation between gestational diabetes with increased serum ferritinconcentration in Chinese women. Diabetes Care 2003; 26:3011.
8.Lobstein S, Faber R, Tillmann HL. Prevalence of hepatitis B amongpregnant women and its impact on pregnancy and newborn complications at atertiary hospital in the eastern part of Germany. Digestion 2011; 83:76.
9.Connell LE, Salihu HM, Salemi JL, et al. Maternal hepatitis B andhepatitis C carrier status and perinatal outcomes. Liver Int 2011; 31:1163.
10.Tan HH, Lui HF, Chow WC. Chronic hepatitis B virus (HBV) infectionin pregnancy. Hepatol Int 2008; 2:370.
11.Söderström A, Norkrans G, Lindh M. Hepatitis B virus DNA duringpregnancy and post partum: aspects on vertical transmission. Scand J Infect Dis2003; 35:814.
12.Rawal BK, Parida S, Watkins RP, et al. Symptomatic reactivation ofhepatitis B in pregnancy. Lancet 1991; 337:364.
13.Lin HH, Wu WY, Kao JH, Chen DS. Hepatitis B post-partum e antigenclearance in hepatitis B carrier mothers: Correlation with viralcharacteristics. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21:605.
14.ter Borg MJ, Leemans WF, de Man RA, Janssen HL. Exacerbation ofchronic hepatitis B infection after delivery. J Viral Hepat 2008; 15:37.
15.Yang YB, Li XM, Shi ZJ, Ma L. Pregnant woman with fulminant hepaticfailure caused by hepatitis B virus infection: a case report. World JGastroenterol 2004; 10:2305.
16.NguyenG, Garcia RT, Nguyen N, et al. Clinical course of hepatitis B virus infectionduring pregnancy. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:755.

3. Ảnh hưởng của thai nghén trên bệnh gan

Những thay đổi miễn dịch, chuyển hóa và huyết động xảy ra trong khi mang thai có khả năng làm xấu đi hoặc làm lộ rõ bệnh gan nền. Việc đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh gan có thể khó khăn trong quá trình mang thai do những thay đổi sinh lý bình thường có thể lẫn với các biểu hiện lâm sàng của bệnh gan mạn tính. Đặc biệt, albumin huyết thanh và hematocrit thường giảm, trong khi phosphatase kiềm và alpha fetoprotein tăng. Tương tự như vậy, khám thực thể có thể thấy những biểu hiện gợi ý đặc tưng bệnh gan mạn tính như bàn tay son, phù chi dưới và sao mạch.

Ít gặp mang thai ở bệnh nhân xơ gan tiến triển do những bệnh nhân này thường giảm khả năng sinh sản giảm do chu kỳ kinh nguyệt không rụng trứng. Mang thai có nhiều khả năng xảy ra hơn trong giai đoạn đầu xơ gan. Điều quan trọng là phải xác định và theo dõi những bệnh nhân này vì họ có nguy cơ đáng kể bị các biến chứng chu sinh và kết cục xấu cho mẹ và thai nhi bao gồm hạn chế tăng trưởng trong tử cung, nhiễm trùng trong tử cung, sinh non và thai chết trong tử cung. Tăng nguy cơ đã được chứng minh trong một nghiên cứu quần thể ở Canada, trong đó kết cục của mẹ và thai nhi trên 399 bệnh nhân xơ gan được so sánh với nhóm chứng ghép cặp sinh con từ năm 1993 đến năm 2005 [17]. Biến chứng của mẹ bao gồm tăng huyết áp thai nghén, rau bong non và xuất huyết quanh cuộc đẻ tăng ở nhóm xơ gan. Ngoài ra, 15% các bà mẹ xơ gan xuất hiện mất bù gan. Tỷ lệ tử vong chung cao hơn nhiều so với nhóm chứng (1,8% so với 0%). Những trẻ sinh ra từ bà mẹ xơ gan có tỷ lệ đẻ non và hạn chế tăng trưởng cao hơn, đồng thời tỷ lệ tử vong của thai nhi cũng cao hơn đáng kể (5,2% so với 2,1%). Các báo cáo khác đã nêu nguy cơ chảy máu do phình tĩnh mạch tăng cao, nhất là trong ba tháng cuối và khi chuyển dạ do tăng áp lực trong ổ bụng và tăng thể tích huyết tương.

Xử trí người phụ nữ xơ gan mang thai không khác so với bệnh nhân không mang thai. Sàng lọc phình tĩnh mạch bằng nội soi vẫn được khuyến cáo và an toàn trong thai kỳ. Chảy máu phình tĩnh mạch cần được xử trí tương tự bằng cách thắt hoặc gây xơ hóa. Tuy nhiên, cần thận trọng khi điều trị bằng thuốc chẹn beta để dự phòng hoặc xử trí sau chảy máu phình tĩnh mạch do làm tăng nguy cơ hạn chế tăng trưởng trong tử cung, chậm nhịp tim thai/trẻ sơ sinh, hạ đường huyết trẻ sơ sinh, và/hoặc suy hô hấp trẻ sơ sinh. Không nên cho Octreotide khi xử trí chảy máu phình tĩnh mạch cấp tính do nguy cơ thiếu máu cục bộ tử cung.

Tài liệu tham khảo

17. Shaheen AA, Myers RP. The outcomes of pregnancy in patients with cirrhosis: a population-based study. Liver Int 2010; 30:275.

4. Những lưu ý khi điều trị kháng virus cho phụ nữ có khả năng mang thai

Chỉ định điều trị kháng virus cũng giống như đối với bệnh nhân không có khả năng mang thai, tùy thuộc vào nồng độ HBV DNA, tình trạng HBeAg và mức độ hoạt động hoặc giai đoạn của bệnh gan.

Tuy nhiên, có những lưu ý quan trọng sau đối với phụ nữ có khả năng mang thai:

- Những người bệnh gan nhẹ đang dự tính lập gia đình trong tương lai gần có thể lựa chọn trì hoãn việc điều trị và theo dõi cho đến khi hoàn thành việc lập gia đình.

- Những người lựa chọn điều trị trước khi mang thai có thể chọn interferon peg hóa vì thời gian điều trị có giới hạn (48 tuần), với điều kiện dùng biện pháp tránh thai trong khi điều trị. Nếu thích dùng thuốc tương tự nucleos(t)ide thì tenofovir có thể là một lựa chọn tốt, mặc dù còn ít kinh nghiệm ủng hộ tính an toàn của thuốc trong thời kỳ mang thai, và nguy cơ kháng thuốc là thấp.

- Bệnh nhân có thai khi đang điều trị kháng virus cần thông báo ngay cho bác sĩ. Cần thảo luận về nguy cơ và lợi ích của việc tiếp tục điều trị. Tiếp tục điều trị có thể có nguy cơ cho thai nhi, trong khi ngừng điều trị có thể gây ra nguy cơ viêm gan bùng phát cho bà mẹ. Có thể xem xét ngừng điều trị cho người phụ nữ không có xơ gan. Một lựa chọn khác là ở những phụ nữ dùng entecavir hay adefovir (cả hai thuốc đều được FDA xếp loại C trong thai kỳ), có thể tiếp tục điều trị nhưng chuyển sang thuốc kháng virus có nguy cơ sinh quái thai tương đối thấp (như telbivudine và tenofovir, được FDA xếp loại B) hoặc có độ an toàn đáng kể trên người (lamivudine hoặc tenofovir). Những phụ nữ này cần được theo dõi chặt chẽ trong thời gian chuyển tiếp để đảm bảo ức chế virus, và nếu dùng lamivudine hoặc telbivudine thì đảm bảo chuyển về entecavir hay tenofovir sau khi sinh để giảm tối đa nguy cơ kháng thuốc.

5. Lựa chọn thuốc kháng virus

Lựa chọn điều trị HBV mạn tính bao gồm các thuốc uống tương tự nucleos(t)ide tương tự và interferon peg hóa. Hiện không có thuốc điều trị HBV nào được FDA công nhận dùng trong thai kỳ. Tất cả đều được xếp loại C, ngoại trừ tenofovir và telbivudine xếp loại B. Việc xếp tenofovir và telbivudine vào loại B là dựa trên dữ liệu phơi nhiễm của động vật. Chưa có nghiên cứu lớn nào đề cập đến tính an toàn của điều trị kháng virus trong thời kỳ mang thai. Mặc dù lamivudin được xếp loại C nhưng đã có lịch sử lâu dài về dữ liệu an toàn trên phụ nữ nhiễm HIV.

5.1. Thuốc tương tự nucleos(t)ide

- Tenofovir và entecavir là những thuốc hàng đầu vì hiệu lực ức chế virus và hàng rào di truyền đề kháng cao.

- Lamivudine và telbivudine có hàng rào đề kháng thấp (nguy cơ đề kháng cao), còn adefovir có hoạt tính kháng virus yếu.

- Dựa trên dữ liệu hiện tại, lamivudine và tenofovir được ưu tiên nếu muốn điều trị kháng virus cho phụ nữ mang thai. Cũng có thể cân nhắc telbivudine. Sự lựa chọn phụ thuộc một phần vào thời gian điều trị dự kiến. Tenofovir là một lựa chọn tốt hơn ở những phụ nữ sẽ điều trị lâu dài vì nguy cơ đề kháng thấp.

- Vẫn chưa xác định được khi nào nên ngừng điều trị kháng virus sau khi sinh. Nhiều chuyên gia sẽ ngừng điều trị 4 đến 12 tuần sau khi sinh nếu mục đích của điều trị kháng virus chỉ là để giảm nguy cơ lây truyền mẹ-con. Bà mẹ muốn cho con bú có thể ngừng điều trị sau sinh. Cần theo dõi sát sau khi ngừng điều trị vì có khả năng xuất hiện đợt bùng phát viêm gan.

5.2. Interferon peg hóa

Có thể xem xét dùng interferon peg hóa trước khi mang thai. Mặc dù phải tiêm dưới da hàng tuần nhưng ưu điểm của thuốc này là xác định trước được thời gian điều trị chỉ 48 tuần.

5.3. Những lưu ý về tính an toàn

5.3.1. Nguy cơ quái thai

- Hiện không có nhiều thông tin về nguy cơ gây quái thai của các thuốc HBV. Cơ quan đăng ký về sử dụng thuốc kháng HIV trong thai kỳ (www.apregistry.com) thành lập năm 1989 để đánh giá nguy cơ ảnh hưởng gây quái thai của thuốc HIV thì đến năm 2003 mới bắt đầu thu thập dữ liệu về phơi nhiễm với thuốc HBV. Thông tin cung cấp cho cơ quan đăng ký này có được từ các nghiên cứu lâm sàng và báo cáo hồi cứu về phơi nhiễm thuốc kháng virus.

- Cho đến nay, tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ nhũ nhi phơi nhiễm với các thuốc kháng virus viêm gan B là tương tự như tỷ lệ được báo cáo trong quần thể chung [18].

- Tính đến tháng 1 năm 2012, cơ quan đăng ký này đã thu thập dữ liệu của 6635 trẻ nhũ nhi phơi nhiễm với lamivudine trong ba tháng giữa và cuối thai kỳ. Tỷ lệ dị tật bẩm sinh là 2,8%, giống như tỷ lệ dị tật bẩm sinh của quần thể chung. Trong số 4088 trẻ nhũ nhi đã được báo cáo phơi nhiễm với lamivudine trong va tháng đầu thai kỳ, tỷ lệ dị tật bẩm sinh là 3,1%.

- Đối với tenofovir, 1370 trẻ nhũ nhi đã phơi nhiễm trong ba tháng đầu thai kỳ có tỷ lệ dị tật bẩm sinh là 2,3% và 782 trẻ nhũ nhi phơi nhiễm với tenofovir trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ có tỷ lệ dị tật bẩm sinh là 2,3%.

- Đối với entecavir, chỉ có 42 trẻ nhũ nhi đã được báo cáo có phơi nhiễm trong ba tháng đầu thai kỳ và chỉ có 2 trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ, trong đó chỉ có một trường hợp có dị tật bẩm sinh được báo cáo trong nhóm ba tháng đầu thai kỳ.

- Đối với adefovir, chỉ có 48 trẻ nhũ nhi đã được báo cáo có phơi nhiễm trong ba tháng đầu thai kỳ, không có báo cáo về dị tật bẩm sinh và không có báo cáo về phơi nhiễm trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ.

- Thông tin về telbivudine trong đăng ký này là ít nhất, với tổng số 18 trường hợp phơi nhiễm và không có báo cáo về dị tật bẩm sinh, nhưng telbivudine đã được nghiên cứu trong ít nhất là hai thử nghiệm lâm sàng [19,20].

- Có những hạn chế quan trọng đối với các quan sát này. Việc đăng ký phụ thuộc vào báo cáo tự nguyện, và thông tin không được kiểm chứng. Theo dõi dài hạn bị hạn chế, và không có những nỗ lực để khẳng định chẩn đoán dị tật bẩm sinh. Hơn nữa, hiện có dữ liệu dị tật bẩm sinh ở trẻ đẻ sống, nhưng không có dữ liệu về sẩy thai hoặc hậu quả chậm phát triển. Phần lớn dữ liệu lâm sàng là về lamivudine và tenofovir vì các thuốc này cũng dùng để điều trị nhiễm HIV.

5.3.2. Khả năng có các biến cố bất lợi khác

Nhiều biến cố bất lợi của các thuốc tương tự nucleos(t)ide đã được mô tả, bao gồm tổn thương ty thể, nhiễm toan lactic, gan nhiễm mỡ cấp tính và những bất thường có thể có ở xương.

- Nhiễm toan lactic có triệu chứng đã được báo cáo ở trẻ nhũ nhi sinh ra từ mẹ nhiễm HIV có phơi nhiễm với điều trị kháng HIV (trong đó có các thuốc tương tự nucleos(t)ide) trong tử cung, nhưng không thấy ở trẻ nhũ nhi phơi nhiễm thuốc kháng virus HBV trong tử cung. Theo dõi nhiễm toan lactic ở trẻ nhũ nhi là không cần thiết nếu bà mẹ chỉ điều trị các thuốc kháng virus HBV.

- Tenofovir đã gây ra những bất thường xương ở con của khỉ rhesus phơi nhiễm với thuốc [21], nhưng không quan sát thấy mối liên quan này ở người [22,23]. Tuy nhiên, tenofovir hiện không được khuyến cáo cho trẻ em bị nhiễm HBV. Các nghiên cứu chủ yếu trên quần thể nhiễm HIV đã phát hiện được ảnh hưởng của tenofovir trên cân nặng lúc sinh, chu vi vòng đầu, hoặc tăng trưởng [23-25​​].

- Interferon được FDA xếp loại C của FDA. Thuốc này có ảnh hưởng gây sẩy thai ở khỉ rhesus [26], nhưng không có báo cáo như vậy ở người [27], mặc dù dữ liệu còn hạn chế. Bởi vì dữ liệu còn hạn chế, tất cả phụ nữ điều trị interferon phải sử dụng biện pháp tránh thai.

5.3.3. Cho con bú

- Nói chung không khuyến cáo cho con bú khi bà mẹ vẫn còn điều trị kháng virus sau khi sinh. Các thuốc tương tự nucleos(t)ide được bài tiết vào sữa mẹ, và có rất ít dữ liệu về mức độ trẻ nhũ nhi có thể phơi nhiễm trong thời gian bú mẹ.

- Đối với những bà mẹ cho con bú và đang dùng tenofovir (một tiền chất thuốc có sinh khả dụng đường uống), dự kiến là sữa mẹ chỉ có tenofovir hợp chất thuốc mẹ. Vì bản chất điện tích anion của nó, tenofovir có sinh khả dụng đường uống thấp ở động vật và dự kiến có sinh khả dụng đường uống thấp ở động vật cho bú [28]. Một nghiên cứu động vật đánh giá hai khỉ rhesus cho bú phát hiện thấy mặc dù có bài tiết trong sữa mẹ nhưng nồng độ đỉnh tenofovir ở đó chỉ vào khoảng 2-4% nồng độ đỉnh trong huyết thanh [29]. Các giá trị diện tích dưới đường cong (AUC) trong sữa chỉ bằng khoảng 20% các giá trị AUC trong huyết thanh. Những dữ liệu này gợi ý rằng nồng độ thấp của tenofovir trong sữa mẹ không sẽ có tác dụng sinh học ở trẻ bú mẹ.

- Một nghiên cứu khác đánh giá tenofovir và emtricitabine trong sữa mẹ trên năm người phụ nữ nhiễm HIV ở châu Phi và đã chứng minh rằng nồng độ trung vị của tenofovir và emtricitabine trong sữa mẹ tương ứng là 0,03% và 2% liều đề nghị dùng đường uống cho trẻ nhũ nhi [30]. Các tác giả kết luận rằng nồng độ tenofovir tái lập được ở trẻ sơ sinh rất thấp khiến cho khó có thể gây độc tính hoặc chọn lọc được virus đề kháng.

Tài liệu tham khảo

18.Brown RS Jr, Verna EC, Pereira MR, et al. Hepatitis B virus and human immunodeficiency virus drugs in pregnancy: findings from the Antiretroviral Pregnancy Registry. J Hepatol 2012; 57:953.
19.Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011; 55:1215.
20.Pan CQ, Han GR, Jiang HX, et al. Telbivudine prevents vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:520.
21.Van Rompay KK, Durand-Gasselin L, Brignolo LL, et al. Chronic administration of tenofovir to rhesus macaques from infancy through adulthood and pregnancy: summary of pharmacokinetics and biological and virological effects. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3144.
22.Gill US, et al. Factors determining bone mineral density loss in chronic hepatitis B patients: is tenofovir disoproxil fumarate the main culprit? Gut 2011; 60:A230.
23.Gibb DM, Kizito H, Russell EC, et al. Pregnancy and infant outcomes among HIV-infected women taking long-term ART with and without tenofovir in the DART trial. PLoS Med 2012; 9:e1001217.
24.Viganò A, Mora S, Giacomet V, et al. In utero exposure to tenofovir disoproxil fumarate does not impair growth and bone health in HIV-uninfected children born to HIV-infected mothers. Antivir Ther 2011; 16:1259.
25.Siberry GK, Williams PL, Mendez H, et al. Safety of tenofovir use during pregnancy: early growth outcomes in HIV-exposed uninfected infants. AIDS 2012; 26:1151.
26.Intron-A [package insert]. Kenilworth, NJ. Schering Corporation; 1994.
27.Trotter JF, Zygmunt AJ. Conception and pregnancy during interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2001; 32:76.
28.Cundy KC, Sueoka C, Lynch GR, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of the anti-human immunodeficiency virus nucleotide analog 9-[(R)-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine (PMPA) in dogs. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:687.
29.Van Rompay KK, Hamilton M, Kearney B, Bischofberger N. Pharmacokinetics of tenofovir in breast milk of lactating rhesus macaques. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:2093.
30.Benaboud S, Pruvost A, Coffie PA, et al. Concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk of HIV-1-infected women in Abidjan, Cote d'Ivoire, in the ANRS 12109 TEmAA Study, Step 2. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55:1315.

Rất cảm ơn Dr. Thái đã dành thời gian lựa chọn tài liệu, dịch và trích dẫn TLTK

6. Ảnh hưởng nhiễm HBV trên trẻ nhũ nhi

6.1. HBV ở trẻ sơ sinh

- Tác động của HBV trên trẻ sơ sinh vẫn chưa được xác định rõ.

- Một nghiên cứu lớn so sánh 824 phụ nữ HBsAg dương tính với 6281 người chứng HBsAg âm tính [31]. Không thấy khác biệt về tuổi thai lúc sinh, trong trọng lượng lúc sinh, tỷ lệ đẻ non, vàng da sơ sinh, dị tật bẩm sinh và tỷ lệ tử vong chu sinh.

- Trái lại, đã có mô tả những mối liên quan có thể có giữa HBV mạn tính và đái tháo đường thai nghén [6,7,32], tăng nguy cơ đẻ non [33], trọng lượng lúc sinh thấp hơn [34] và xuất huyết trước sinh [32]. Tuy nhiên, dữ liệu bị trộn lẫn và mâu thuẫn [8,9], và cường độ của mối liên quan này là không rõ ràng.

6.2. Lây truyền chu sinh

- Tỷ lệ nhiễm ở trẻ nhũ nhi có mẹ HBeAg dương tính không nhận được bất kỳ hình thức dự phòng nào lên tới 90% [35]. Lây truyền mẹ-con có thể xảy ra trong tử cung, khi sinh, hoặc sau khi sinh. Hiệu quả bảo vệ cao (95%) của việc tiêm chủng cho trẻ sơ sinh gợi ý rằng hầu hết nhiễm xảy ra khi sinh, khi dịch tiết trong ống đẻ của mẹ tiếp xúc với niêm mạc của trẻ. Ủng hộ cho giả thuyết này là một nghiên cứu thực hiện tại Trung Quốc, cho thấy chỉ có 3,7% trẻ xét nghiệm HBsAg dương tính lúc sinh là nhiễm từ trong tử cung [36].

- Thực hiện phổ cập sàng lọc HBV cho bà mẹ và phổ cập tiêm vắc xin cho trẻ sơ sinh bất kể tình trạng HBV của mẹ đã làm giảm đáng kể tỷ lệ lây truyền. Cho dự phòng bằng HBIG lúc mới sinh, sau đó là tiêm thường quy loạt ba liều vắc xin HBV tái tổ hợp thường xuyên trong sáu tháng đầu đời đã làm giảm tỷ lệ lây truyền xuống còn khoảng 5 đến 10 phần trăm.

6.3. Các yếu tố nguy cơ lây truyền chu sinh

- Mặc dù được dự phòng đúng đắn (HBIG và liều vắc xin HBV đầu tiên dùng trong vòng 12 giờ sau sinh và hoàn tất cả loạt vắc xin HBV), các yếu tố nguy cơ lây truyền quan trọng nhất có lẽ là sự nhân lên liên tục của virus và tải lượng virus HBV của mẹ cao.

- Lây truyền qua rau thai và lây truyền do các thủ thuật sản khoa là những nguyên nhân ít gặp hơn, còn bú mẹ dường như không phải là nguy cơ đáng kể.

- Chưa hoàn toàn rõ về lợi ích của mổ đẻ trong việc bảo vệ phòng tránh lây truyền. Không nên để tình trạng HBV của người mẹ ảnh hưởng đến quyết định sản khoa.

6.3.1. Tình trạng nhân lên của HBV

- Nguy cơ lây truyền tăng lên ở người phụ nữ có sự nhân lên liên tục của HBV.

- Trong một nghiên cứu loạt trường hợp, lây truyền gặp ở 85 đến 90% trẻ có mẹ HBeAg dương tính và 32% trẻ có mẹ HBeAg âm tính không được dự phòng [37].

- Những trẻ có mẹ HBeAg dương tính vẫn có nguy cơ nhiễm HBV cho dù được tiêm vắc xin và HBIG (khoảng 9% trong một nghiên cứu thuần tập lớn) [38].

6.3.2. Nồng độ HBV DNA

- Nồng độ HBV DNA huyết thanh mẹ tương quan với nguy cơ lây truyền. Lây truyền dọc viêm gan B xảy ra ở 9 đến 39% trẻ có mẹ tải lượng virus cao (≥ 8 log10 bản sao/mL và có thể > 6 log10 bản sao/mL) cho dù có tiêm vắc xin sau sinh [39-42].

- Trong một nghiên cứu 773 bà mẹ HBsAg dương tính ở Đài Loan, tỷ suất chênh để có một trẻ bị nhiễm bệnh tăng từ 1 đến 147 khi nồng độ HBV DNA huyết thanh mẹ tăng từ 5 pg/mL (khoảng 150.000 U/mL) đến > 1400 pg/mL (khoảng 45 triệu U/mL) [43].

- Trong một nghiên cứu khác tiến hành tại Trung Quốc trên 112 trẻ sơ sinh có mẹ bị nhiễm HBV mạn tính, tỷ lệ nhiễm tăng từ 0% ở bà mẹ có HBV DNA < 5 log10 bản sao/mL (< 20.000 U/mL) đến 50% ở những bà mẹ có HBV DNA từ 9 đến 10 log10 bản sao/mL (khoảng 9 log10 U/mL) [44].

- Một nghiên cứu tiến hành ở Australia trên 138 trẻ có mẹ HBV DNA dương tính đã cho thấy xu hướng tương tự [45]. Lây truyền HBV đã được phát hiện ở 4 em bé mặc dù 3 trẻ đã dùng HBIG và tiêm vắc xin HBV còn 1 bé chỉ tiêm vắc xin. Tất cả 4 em bé đều sinh ra từ mẹ có nồng độ HBV DNA cao (> 10⁸ bản sao/mL).

- Một nghiên cứu nữa gợi ý rằng thất bại dự phòng miễn dịch nhiều khả năng xảy ra khi bà mẹ HBeAg dương tính có nồng độ HBV DNA > 6 log10 bản sao/mL [42].

6.3.3. Lây truyền qua rau thai

- Như đã đề cập ở trên, lây truyền qua rau thai dường như chỉ gây ra một số ít các trường hợp nhiễm.

- Lây truyền có thể xảy ra khi có tổn thương rau thai, chẳng hạn như khi dọa sảy thai [46,47]. HBV đã được tìm thấy trong các tế bào nội mô mao mạch nhung mao và nguyên bào nuôi của rau thai [36,48]. Điều này ủng hộ giả thuyết rằng mất tính toàn vẹn của hàng rào rau thai là một cơ chế có thể để bị nhiễm trong tử cung. Kết quả là khi có chuyển dạ đẻ non hoặc sẩy thai tự nhiên, có thể có sự pha trộn của máu mẹ và thai nhi, qua đó có thể dẫn đến lây truyền HBV [46].

- Một nghiên cứu cho thấy HBV có thể dời chỗ qua rau thai từ mẹ sang nguyên bào nuôi của thai [49]. Các nguyên nhân gây nhiễm qua rau thai còn chưa rõ ràng. Tải lượng virus mẹ cao và chuyển dạ đẻ non đã được mô tả là các yếu tố nguy cơ, nhưng cường độ của các mối liên quan này còn chưa chắc chắn [36,44].

6.3.4. Chọc ối và các thủ thuật khác

- Đã có mô tả lây truyền sau chọc ối, nhưng nguy cơ có vẻ thấp [50], nhất là khi bà mẹ có HBeAg âm tính và thủ thuật được thực hiện bằng kim cỡ 22 có hướng dẫn liên tục [51].

- Trong một nghiên cứu minh họa, phụ nữ có HBV được chọc ối có tỷ lệ lây truyền dọc không khác biệt đáng kể so với phụ nữ có HBV không được chọc ối (9% so với 11%) [52].

- Ảnh hưởng của các thủ thuật xâm lấn khác trong thai kỳ (ví dụ lấy mẫu nhung mao màng đệm, chọc dây rốn, phẫu thuật thai nhi) lên nguy cơ lây truyền này còn chưa rõ.

6.3.5. Vỡ ối sớm

Có ít dữ liệu về vỡ ối sớm như là một yếu tố nguy cơ lây truyền HBV, và dữ liệu hiện có thì mâu thuẫn [53,54]. Kết quả là việc xử trí những bệnh nhân này không khác biệt so với những phụ nữ có HBV mạn tính nhưng không vỡ ối sớm.

6.3.6. Bú mẹ

- Bú mẹ dường như không làm tăng nguy cơ lây truyền.

- Mặc dù đã phát hiện thấy HBV DNA trong sữa non của bà mẹ HBsAg dương tính, một nghiên cứu trên 147 trẻ sinh ra từ mẹ mang HBV cho thấy không có bằng chứng về mối liên hệ giữa bú mẹ và sự xuất hiện nhiễm HBV mạn tính sau đó ở các em bé [55].

- Trong một nghiên cứu khác trên 369 trẻ sơ sinh có mẹ nhiễm HBV mạn tính, trong đó tất cả trẻ đều nhận và hoàn thành chương trình dự phòng miễn dịch HBV, không có trẻ nào trong số 101 trẻ nhũ nhi bú mẹ và không có trẻ nào trong số 9 trẻ dùng sữa công thức dương tính với HBsAg [56].

- Những quan sát này gợi ý rằng những trẻ được dùng HBIG và liều vắc xin đầu tiên khi sinh thì có thể bú sữa mẹ, miễn là phải hoàn tất quá trình tiêm chủng, nhưng bà mẹ mang HBV thì không nên tham gia hiến tặng sữa mẹ [40].

- Những bà mẹ có ý định cho con bú thì không nên trì hoãn cho đến khi trẻ được tiêm chủng đầy đủ. Bà mẹ bị viêm gan B mạn tính đang cho con bú cũng cần phải tập chăm sóc phòng ngừa chảy máu khi nứt núm vú. Tính an toàn của các thuốc tương tự nucleos(t)ide đối với các em bé được nuôi bằng sữa mẹ đã trình bày ở phần 5.3.3.

6.3.7. Mổ đẻ

Các thử nghiệm đối chứng có chất lượng chưa chắc chắn liệu mổ đẻ có ngăn ngừa được lây truyền mẹ con [57,58]. Do đó không nên khuyến cáo mổ đẻ thường quy cho các bà mẹ mang HBV.

6.4. Phòng lây truyền chu sinh

- Cần làm xét nghiệm HBsAg cho tất cả phụ nữ đến khám thai lần đầu và làm lại lúc cuối thai kỳ cho những người có nguy cơ cao bị nhiễm HBV.

- Trẻ sơ sinh có mẹ mang HBV sẽ được tiêm chủng gây miễn dịch thụ động-chủ động. Bên cạnh tiêm chủng gây miễn dịch thụ động-chủ động theo tiêu chuẩn, cần cho những người mẹ có nồng độ HBV DNA cao được điều trị kháng virus vì nó có thể làm giảm hơn nữa nguy cơ lây truyền chu sinh. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu để làm rõ ngưỡng HBV DNA khuyến cáo điều trị kháng virus cho phụ nữ mang thai có HBV mạn tính.

- Ngày càng có nhiều thử nghiệm tìm hiểu vai trò của việc cho thêm điều trị kháng virus bên cạnh tiêm chủng gây miễn dịch thụ động-chủ động theo tiêu chuẩn. Một số nghiên cứu đã xem xét dự phòng lamivudine vào cuối thai kỳ [59,60]. Một phân tích hậu cứu 10 nghiên cứu đã kết luận rằng việc bổ sung lamivudine cho người mẹ vào cuối thai kỳ bên cạnh tiêm vắc xin viêm gan B và dự phòng HBIG làm giảm đáng kể lây truyền từ mẹ sang con [59]. Tiêu chí đầu ra được ưa chuộng để chứng tỏ sự lây truyền HBV từ mẹ sang con là sự hiện diện của HBsAg lúc 9 đến 12 tháng sau sinh, thì mới chỉ được báo cáo trong năm nghiên cứu. Hiệu quả tổng thể ủng hộ việc dự phòng lamivudine khi các nghiên cứu này được kết hợp lại (RR 0,31, KTC 95% 0,15-0,63). Lợi ích tương tự đã được mô tả với telbivudine, mặc dù có ít nghiên cứu hơn [19,20].

- Lựa chọn thuốc dự phòng
+ Trong số các thuốc uống hiện có, telbivudine và tenofovir là thuốc nhóm B trong thai kỳ, trong khi các thuốc khác thuộc nhóm C.
+ Tuy nhiên, như đã trình bày ở trên, dữ liệu còn hạn chế trên người cho thấy trẻ phơi nhiễm với tenofovir hoặc lamivudine trong ba tháng đầu thai kỳ không thấy khác biệt gì về tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ đẻ sống so với quần thể chung.
+ Tenofovir được ưu tiên hơn lamivudine vì rào cản đề kháng cao hơn và những bà mẹ trẻ này có thể cần điều trị kháng virus cho bệnh gan của mình trong tương lai.
+ Nói chung cho thuốc dự phòng cho những phụ nữ có nồng độ virus cao (≥ 8 log10 U/ml), có thể cân nhắc khi nồng độ virus thấp hơn (từ khoảng 6 log10 U/mL).
+ Tốt nhất nên bắt đầu điều trị 6-8 tuần trước khi sinh để cho phép có đủ thời gian làm giảm nồng độ HBV DNA.

Tài liệu tham khảo

6.Lao TT, Chan BC, Leung WC, et al. Maternal hepatitis B infection and gestational diabetes mellitus. J Hepatol 2007; 47:46.
7.Lao TT, Tse KY, Chan LY, et al. HBsAg carrier status and the association between gestational diabetes with increased serum ferritin concentration in Chinese women. Diabetes Care 2003; 26:3011.
8.Lobstein S, Faber R, Tillmann HL. Prevalence of hepatitis B among pregnant women and its impact on pregnancy and newborn complications at a tertiary hospital in the eastern part of Germany. Digestion 2011; 83:76.
9.Connell LE, Salihu HM, Salemi JL, et al. Maternal hepatitis B and hepatitis C carrier status and perinatal outcomes. Liver Int 2011; 31:1163.
19.Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011; 55:1215.
20.Pan CQ, Han GR, Jiang HX, et al. Telbivudine prevents vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10:520.
31.Wong S, Chan LY, Yu V, Ho L. Hepatitis B carrier and perinatal outcome in singleton pregnancy. Am J Perinatol 1999; 16:485.
32.Tse KY, Ho LF, Lao T. The impact of maternal HBsAg carrier status on pregnancy outcomes: a case-control study. J Hepatol 2005; 43:771.
33.Reddick KL, Jhaveri R, Gandhi M, et al. Pregnancy outcomes associated with viral hepatitis. J Viral Hepat 2011; 18:e394.
34.Safir A, Levy A, Sikuler E, Sheiner E. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver Int 2010; 30:765.
35.Stevens CE, Beasley RP, Tsui J, Lee WC. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N Engl J Med 1975; 292:771.
36.Xu DZ, Yan YP, Choi BC, et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a case-control study. J Med Virol 2002; 67:20.
37.Stevens CE, Toy PT, Tong MJ, et al. Perinatal hepatitis B virus transmission in the United States. Prevention by passive-active immunization. JAMA 1985; 253:1740.
38.Chen HL, Lin LH, Hu FC, et al. Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV. Gastroenterology 2012; 142:773.
39.Thompson ND, Perz JF, Moorman AC, Holmberg SD. Nonhospital health care-associated hepatitis B and C virus transmission: United States, 1998-2008. Ann Intern Med 2009; 150:33.
40.Guidelines for Perinatal Care. In: American Academy of Pediatrics and American College of Obstetricians and Gynecologists, 4th ed, Washington, DC 1997. p.286.
41.Soldan K, Ramsay M, Collins M. Acute hepatitis B infection associated with blood transfusion in England and Wales, 1991-7: review of database. BMJ 1999; 318:95.
42.Pan C, Han GR, Zhao W, et al. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants with HBsAg-positive at birth. Hepatology 2011; 54:878A.
43.Burk RD, Hwang LY, Ho GY, et al. Outcome of perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load. J Infect Dis 1994; 170:1418.
44.Li XM, Shi MF, Yang YB, et al. Effect of hepatitis B immunoglobulin on interruption of HBV intrauterine infection. World J Gastroenterol 2004; 10:3215.
45.Wiseman E, Fraser MA, Holden S, et al. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. Med J Aust 2009; 190:489.
46.Lin HH, Lee TY, Chen DS, et al. Transplacental leakage of HBeAg-positive maternal blood as the most likely route in causing intrauterine infection with hepatitis B virus. J Pediatr 1987; 111:877.
47.Ohto H, Lin HH, Kawana T, et al. Intrauterine transmission of hepatitis B virus is closely related to placental leakage. J Med Virol 1987; 21:1.
48.Bai H, Zhang L, Ma L, et al. Relationship of hepatitis B virus infection of placental barrier and hepatitis B virus intra-uterine transmission mechanism. World J Gastroenterol 2007; 13:3625.
49.Zhang SL, Yue YF, Bai GQ, et al. Mechanism of intrauterine infection of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2004; 10:437.
50.López M, Coll O. Chronic viral infections and invasive procedures: risk of vertical transmission and current recommendations. Fetal Diagn Ther 2010; 28:1.
51.Towers CV, Asrat T, Rumney P. The presence of hepatitis B surface antigen and deoxyribonucleic acid in amniotic fluid and cord blood. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1514.
52.Ko TM, Tseng LH, Chang MH, et al. Amniocentesis in mothers who are hepatitis B virus carriers does not expose the infant to an increased risk of hepatitis B virus infection. Arch Gynecol Obstet 1994; 255:25.
53.Chen LZ, Zhou WQ, Zhao SS, et al. A nested case-control study of maternal-neonatal transmission of hepatitis B virus in a Chinese population. World J Gastroenterol 2011; 17:3640.
54.Song YM, Sung J, Yang S, et al. Factors associated with immunoprophylaxis failure against vertical transmission of hepatitis B virus. Eur J Pediatr 2007; 166:813.
55.Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, Meng HC. Evidence against breast-feeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet 1975; 2:740.
56.Hill JB, Sheffield JS, Kim MJ, et al. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstet Gynecol 2002; 99:1049.
57.Wang J, Zhu Q, Zhang X. Effect of delivery mode on maternal-infant transmission of hepatitis B virus by immunoprophylaxis. Chin Med J (Engl) 2002; 115:1510.
58.Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus--a systematic review. Virol J 2008; 5:100.
59.Shi Z, Yang Y, Ma L, et al. Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010; 116:147.
60.Xu WM, Cui YT, Wang L, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat 2009; 16:94.

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

1. Nhiễm HBV cấp tính trong khi mang thai thường là không nghiêm trọng và không liên quan với tăng tỷ lệ tử vong hoặc sinh quái thai.

2. Mang thai nói chung được dung nạp tốt ở những phụ nữ nhiễm viêm gan B mạn tính không có bệnh gan tiến triển. Tuy nhiên, do bệnh nhân thỉnh thoảng có bùng phát viêm gan, người mẹ HBsAg dương tính cần được theo dõi chặt chẽ. Nên xét nghiệm sinh hóa gan ba tháng/lần trong khi mang thai và sáu tháng/lần sau khi sinh. HBV DNA nên được kiểm tra đồng thời hoặc khi có ALT tăng.

3. Các yếu tố khác nhau cần phải xem xét khi quyết định điều trị kháng virus trong quá trình mang thai bao gồm chỉ định, dự kiến ​​thời gian điều trị, nguy cơ ảnh hưởng bất lợi cho thai nhi, hiệu quả và nguy cơ xuất hiện kháng thuốc. Sức khỏe của người mẹ và thai nhi phải được xem xét một cách độc lập khi quyết định điều trị. Sự an toàn của phơi nhiễm với thuốc ở thai nhi cần phải được cân nhắc với nguy cơ ngừng hoặc thay đổi điều trị cho người mẹ.

4. Tỷ lệ nhiễm ở trẻ có mẹ HBeAg dương tính không được dự phòng dưới bất kỳ hình thức nào lên đến 90%. Hiệu quả bảo vệ cao (95%) của tiêm chủng trẻ sơ sinh gợi ý rằng hầu hết nhiễm xảy ra khi sinh, khi dịch tiết ống đẻ của mẹ tiếp xúc với niêm mạc của trẻ. Các yếu tố nguy cơ lây truyền quan trọng nhất mặc dù đã dự phòng là sự nhân lên liên tục của virus và tải lượng HBV mẹ cao.

5. Cần làm xét nghiệm HBsAg cho tất cả phụ nữ đến khám thai lần đầu và làm lại lúc cuối thai kỳ cho những người có nguy cơ cao bị nhiễm HBV. Trẻ sơ sinh có mẹ mang HBV sẽ được tiêm chủng gây miễn dịch thụ động-chủ động. Bên cạnh tiêm chủng gây miễn dịch thụ động-chủ động theo tiêu chuẩn, cần cho những người mẹ có nồng độ HBV DNA cao được điều trị kháng virus vì nó có thể làm giảm hơn nữa nguy cơ lây truyền chu sinh. (Sơ đồ 1).