Thread: Viêm gan B mạn tính

VIÊM GAN B MẠN TÍNH

Anna S.F. Lok và Brian McMahon
AASLD guidelines 2007

Người dịch: ThS. BS. Nguyễn Bùi Đức

Giới thiệu

Khoảng 350 triệu người trên thế giới hiện nhiễm HBV mạn tính (7). Ở Hoa Kỳ, có khoảng 1,25 triệu người mang virus viêm gan B theo định nghĩa HbsAg (+) trên 6 tháng (8,9). Người mang HBV có nguy cơ cao mắc xơ gan, bệnh gan mất bù và ung thư gan (HCC) (10). Mặc dù đa số người mang HBV không mắc các biến chứng của viêm gan, vẫn có tới 15-40% số bệnh nhân bị các biến chứng nặng (11). Các khuyến cáo trong hướng dẫn tập trung vào (1) đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, (2) dự phòng nhiễm HBV, (3) xử trí người nhiễm virus mạn tính và (4) điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Điều trị viêm gan B ở bệnh nhân đang chờ ghép gan và dự phòng viêm gan B tái phát ở bệnh nhân sau ghép gan được đề cập tới trong một bài tổng quan riêng (12).

Bảng 1. Độ mạnh của các dẫn chứng từ đó hình thành khuyến cáo
Mức độ	Định nghĩa
I	Có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng
II-1	Thử nghiệm có đối chứng không ngẫu nhiên
II-2	Nghiên cứu phân tích bệnh chứng hoặc thuần tập
II-3	Các nhóm ca bệnh được theo dõi nhiều thời điểm, thử nghiệm không đối chứng có kết quả gây ấn tượng
III	Ý kiến chuyên gia, dịch tễ học mô tả

Sàng lọc các quần thể nguy cơ cao để xác định người nhiễm HBV

Tỷ lệ nhiễm HBV rất khác nhau giữa các nước và có thể được chia thành 3 mức cao, trung bình và thấp dựa trên tỷ lệ mang HBsAg là ≥ 8%, 2-7% và < 2% (7, 9, 13, 14). Ở các nước phát triển, tỷ lệ nhiễm cao hơn ở những người nhập cư từ vùng có tỷ lện nhiễm cao và trung bình và ở những người có hành vi nguy cơ cao (7, 9).

HBV lây qua đường máu, tình dục và từ mẹ sang con, cũng có thể lây qua tiếp xúc gần (qua các vết thương hở, đặc biệt là ở trẻ em các vùng có tỷ lệ bệnh cao) (9). HBV có thể sống sót ngoài cơ thể trong thời gian khá dài (15, 16). Nguy cơ nhiễm HBV mạn tính sau phơi nhiễm cấp có thể cao tới 90% ở trẻ em sinh ra từ các bà mẹ có HBeAg (+) hoặc 25-30% ở trẻ em dưới 5 tuổi và <5% ở người lớn (17-21). Ngoài ra, người suy giảm miễn dịch cũng có nguy cơ nhiễm HBV mạn tính cao hơn sau khi nhiễm virus cấp (22, 23). Ở các nước như Hoa Kỳ nơi mà phần lớn trẻ em và vị thành niên đã được tiêm vacxin phòng HBV, nguy cơ lây truyền HBV trong trường học và nhà trẻ đã giảm cực thấp và những đứa trẻ mang HBsAg không cần phải tách riêng nữa.

Bảng 2 liệt kê các nhóm nguy cơ cao cần được sàng lọc viêm gan B và tiêm chủng nếu không nhiễm. Các xét nghiệm dùng cho sàng lọc là HBsAg và anti HBsAg. Ngoài ra, anti HBc cũng có thể được dùng nếu như những người dương tính được xét nghiệm thêm HBsAg hoặc anti HBsAg để phân biệt nhiễm virus với miễn dịch.

Một số người có thể dương tính với anti HBc nhưng không dương tính khi xét nghiệm HBsAg hoặc anti HBsAg. Lý do khiến có hiện tượng anti HBc (+) đơn độc là (1) anti HBc là chỉ điểm nhiễm HBV mạn tính nhưng HBsAg giảm đến mức không phát hiện được nhưng HBV DNA luôn định lượng được trong huyết thanh và trong gan. Tình huống này không phải là ít gặp ở những người sống trong các vùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao hoặc những người nhiễm HIV hay HCV (24). (2) Anti HBc có thể là chỉ điểm của miễn dịch thu được sau nhiễm virus đã phục hồi từ trước đó. Ở những người này, anti HBs đã giảm tới mức không định lượng được nhưng khi tiêm vacxin nhắc lại, sẽ lại đạt được mức anti HBs cần thiết (25). (3) anti HBc có thể là kết quả dương tính giả, đặc biệt là ở những người sống ở các vùng có tỷ lệ nhiễm thấp và không có yếu tố nguy cơ nhiễm HBV. Những người này đáp ứng tốt với tiêm vacxin như những người không có bất cứ dấu ấn huyết thanh nào của HBV (9, 25, 26). (4) anti HBc có thể là chỉ điểm duy nhất của HBV trong giai đoạn cửa sổ của viêm gan B cấp tính; những bệnh nhân này sẽ có anti HBc IgM.

Khuyến cáo sàng lọc HBV:

1. Những nhóm sau cần được sàng lọc HBV: người sinh ra ở những vùng có tỷ lệ nhiễm cao (Bảng 2), đồng tính luyến ái nam, có tiền sử tiêm chích ma tuý, bệnh nhân lọc thận chu kỳ, bệnh nhân nhiễm HIV, phụ nữ có thai, người nhà, người thân, bạn tình của những người nhiễm HBV. Cần xét nghiệm HBsAg và anti HBs, những người âm tính cần được tiêm vacxin (I).

Bảng 2. Các nhóm nguy cơ cao nhiễm HBV cần được sàng lọc (9)

Người sinh ra ở vùng có tỷ lệ nhiễm cao (HBsAg > 8%) và trung bình (HBsAg 2-7%), kể cả người nhập cư và con nuôi (nếu HBsAg dương tính ở thế hệ thứ nhất, cần xét nghiệm các thế hệ sau)*

· Châu Á: mọi quốc gia trừ Sri Lanka

· Châu Phi: mọi quốc gia

· Các đảo Nam Thái Bình Dương: mọi quốc gia và vùng lãnh thổ (trừ những người không phải bản xứ ở Úc và New Zealand)

· Trung Đông: mọi quốc gia (trừ Síp)

· Tây Âu: Hy Lạp, Ý, Malta, Bồ Đào Nha và Tây Ban Nha

· Đông Âu: mọi quốc gia (trừ Hungary)

· Vùng Bắc cực: dân bản xứ

· Nam Mỹ: Argentina, Bolivia, Brazil, Ecuador, Guyana, Suriname, Venezuela, vùng Amazon thuộc Colombia và Peru

· Trung Mỹ: Belize, Guatemala, Honduras, và Panama

· Carribe: Antigua và Barbuda, Dominica, Dominican Republic,Grenada, Haiti, Jamaica, Puerto Rico, St. Kitts và Nevis, St. Lucia, St. Vincent và Grenadines, Trinidad và Tobago, và Turks và Caicos.

Các nhóm nguy cơ cao khác

· Người nhà và bạn tình của những người có HBsAg (+)*

· Người có tiền sử tiêm chích ma tuý*

· Người có nhiều bạn tình hoặc có tiền sử bệnh lây truyền qua đường tình dục*

· Tình dục đồng giới nam*

· Học viên các trường cai nghiện, giáo dưỡng*

· Người có ALT hoặc AST tăng mạn tính*

· Người nhiễm HIV hoặc HCV*

· Bệnh nhân lọc thận chu kỳ*

· Mọi phụ nữ có thai

* Những người âm tính cần được tiêm vacxin

Tư vấn và dự phòng viêm gan B

Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính cần được tư vấn để thay đổi hành vi và tránh lây truyền và cần biết rõ tầm quan trọng của theo dõi suốt đời. Không có bất cứ chế độ ăn nào được chứng minh có hiệu quả đối với tiến trình của viêm gan B mạnh tính. Tuy nhiên, uống rượu nhiều (> 20 g/ngày ở nữ và > 30 g/ngày ở nam) là một nguy cơ thúc đẩy xơ gan (27, 28).

Những người mang HBV cần được tư vấn nhằm tránh lây lan cho người khác (Bảng 3). Các thành viên gia đình và bạn tình thường xuyên là những người có nguy cơ cao lây nhiễm và cần được tiêm vacxin nếu họ âm tính với các dấu ấn huyết thanh của HBV (9). Đối với các bạn tình không thường xuyên hoặc bạn tình thường xuyên chưa được xét nghiệm hoặc chưa hoàn thành tiêm chủng, cần áp dụng các biện pháp bảo vệ ngăn cách (barrier protection). Phụ nữ có thai mang HBsAg cần thông báo với bác sỹ để đảm bảo đứa trẻ mới sinh ra được tiêm ngay lập tức globulin miễn dịch chống viêm gan B (HBIG) và vacxin viêm gan B (9). HBIG và vacxin có hiệu quả tới 95% ngăn ngừa lây truyền dọc từ mẹ sang con, tuy hiệu quả có giảm đi ở những người mẹ có HBV DNA rất cao (> 8 log₁₀ IU/ml) (9, 29). Hiện tượng lây từ nhân viên y tế nhiễm HBV sang bệnh nhân đã xảy ra nhưng rất hiếm (30, 31). Đối với các nhân viên y tế mang HBV, CDC khuyến cáo rằng những người HBeAg dương tính không nên tiến hành các thủ thuật có nguy cơ phơi nhiễm khi chưa được tư vấn hoặc có lời khuyên của một nhóm chuyên gia về những tình huống mà họ được phép tiến hành các thủ thuật đó (32). Trong những tình huống như vậy, cần thông báo cho bệnh nhân về tình trạng nhiễm HBV của bác sỹ trước khi thực hiện. Dù CDC không đưa ra một ngưỡng HBV DNA cụ thể để hạn chế các thủ thuật lâm sàng, một số nước châu Âu khác đã sử dụng ngưỡng từ 200 đến 20000 IU/ml để quy định liệu một nhân viên y tế có HBsAg (+) có được phép tiến hành các thủ thuật dễ phơi nhiễm hay không (33, 34).

Nguy cơ nhiễm virus sau khi truyền máu và ghép tạng đặc không phải gan (thận, phổi, tim) từ những người anti HBc (+) đơn độc là thấp: 0-13% (35). Nguy cơ nhiễm sau ghép gan từ những người cho HBsAg (-), anti HBc (+) có thể cao tới 75% và tuỳ thuộc vào tình trạng miễn dịch với HBV của người nhận (36, 37). Nếu phủ tạng của người cho có anti HBc(+) được ghép cho người HBV âm tính, cần dùng thuốc diệt virus để tránh nhiễm HBV. Thời gian tối ưu điều trị dự phòng chưa được biết rõ, tuy vậy 6-12 tháng có lẽ là đủ khi ghép các tạng đặc không phải gan. Đối với ghép gan, cần điều trị cả đời, nhưng liệu có cần HBIG nữa không thì còn chưa rõ (38).

Bảng 3. Khuyến cáo cho người nhiễm HBV nhằm tránh lây cho người khác

Những người có HBsAg dương tính nên

· Tiêm vacxin cho bạn tình

· Sử dụng các biện pháp bảo vệ ngăn cách khi quan hệ tình dục khi bạn tình chưa tiêm vacxin hoặc chưa được miễn dịch tự nhiên

· Không dùng chung bàn chải và dao cạo

· Băng che kín các vết xước, vết cắt

· Rửa sạch máu bằng thuốc tẩy rửa

· Không hiến máu, tạng hay tinh trùng

Trẻ em và người lớn HBsAg dương tính

· Có thể tham gia mọi hoạt động, kể cả hoạt động thể thao có va chạm

· Không được cách ly hoặc ngăn họ không tham gia trường lớp, nhà trẻ

· Có thể chia sẻ thức ăn, đồ dùng hoặc hôn người khác

Tiêm phòng viêm gan B

Khuyến cáo về tiêm phòng được trình bày rõ trong hướng dẫn mới đây của CDC và ACIP (9, 9a). Cần xét nghiệm theo dõi những người vẫn còn nguy cơ nhiễm virus như nhân viên y tế, trẻ em sinh ra từ các bà mẹ HBsAg (+) và bạn tình của những người nhiễm HBV mạn tính. Ngoài ra, xét nghiệm hàng năm những người chạy thận nhân tạo chu kỳ là cần thiết do miễn dịch giảm rất nhanh ở những người đó và họ lại có nguy cơ phơi nhiễm.

Khuyến cáo tư vấn và dự phòng lây truyền viêm gan B từ người nhiễm HBV mạn tính:

2. Người nhiễm cần được tư vấn về dự phòng lây truyền HBV (Bảng 3) (III).

3. Bạn tình và người nhà cần được tiêm vacxin nếu họ âm tính với các dấu ấn của HBV

4. Trẻ em sinh ra từ những người mẹ nhiễm HBV cần được tiêm HBIG và vacxin ngay lúc sinh và cần hoàn thành đủ liệu trình tiêm vacxin (I).

5. Những người vẫn còn nguy cơ nhiễm HBV như trẻ em sinh ra từ mẹ HBsAg (+), nhân viên y tế, bệnh nhân chạy thận, và bạn tình của người nhiễm cần được xét nghiệm đánh giá đáp ứng với tiêm chủng (III)
· Xét nghiệm sau tiêm chủng cần được tiến hành lúc 9 tháng và 15 tháng tuổi đối với trẻ em có mẹ nhiễm và 1-2 tháng sau liều cuối đối với những đối tượng khác (III).
· Xét nghiệm hàng năm đối với bệnh nhân chạy thận chu kỳ (III).

6. Cai hoặc hạn chế uống rượu (III)

7. Những người chỉ có anti HBc (+) sống ở vùng tỷ lệ nhiễm thấp và không có nguy cơ nhiễm HBV cần được tiêm đủ liệu trình vacxin (II-2).

Các kiểu gen của HBV

Có 8 kiểu gen của HBV đã được xác định và đặt tên từ A đến H (39, 40). Tỷ lệ các kiểu gen khác nhau tuỳ từng vùng địa lý. Ở Hoa Kỳ, mọi kiểu gen đều có mặt (35% A, 22% B, 31% C, 10% D và 2% E-G) (41).

Các dữ liệu gần đây cho thấy kiểu gen của HBV cũng đóng vai trò quan trọng trong tiến triển của bệnh gan do HBV và đáp ứng với interferon (39). Các nghiên cứu từ châu Á cho thấy HBV kiểu gen B thường có chuyển đảo huyết thanh HBeAg sớm hơn, thoái triển sau chuyển đảo huyết thanh bền vững hơn, phản ứng viêm hoại tử của gan ít hơn, tiến triển tới xơ gan chậm hơn và tỷ lệ ung thư gan thấp hơn so với kiểu gen C (42-47). Mối liên quan giữa các kiểu gen khác của HBV và tiến triển của bệnh gan hiện chưa rõ.

Một số nghiên cứu sử dụng IFN-a và một nghiên cứu sử dụng pegIFN-a đã cho kết quả kiểu gen A và B có tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn so với kiểu gen C và D (48-51). Một nghiên cứu khác với pegIFN-a lại thấy rằng kiểu gen A (chứ không phải B) có tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn (52). Các nghiên cứu với dẫn chất nucleotide/nucleoside (NA) không thấy có mối liên quan giữa kiểu gen và đáp ứng điều trị. Vì vậy, cần có thêm dữ liệu về mối liên quan giữa kiểu gen HBV và đáp ứng điều trị trước khi đưa ra khuyến cáo xét nghiệm kiểu gen trong thực hành lâm sàng.

Danh pháp và diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV

Định nghĩa thống nhất và tiêu chuẩn chẩn đoán các thể lâm sàng được hội nghị về Viêm gan B của NIH năm 2000 và 2006 đưa ra. Các định nghĩa đó được tổng kết trong Bảng 4 (3, 4).

Trong giai đoạn đầu của nhiễm HBV mạn tính, HBV DNA huyết thanh cao và HBeAg (+). Đa số người nhiễm sẽ mất HBeAg và có anti HBe (13, 53-56).

Trong số những người nhiễm HBV chu sinh, có một tỷ lệ rất lớn HBeAg (+), HBV DNA cao nhưng ALT bình thường (57, 58). Những người này được coi đang ở trong pha “dung nạp miễn dịch”. Rất nhiều trong số đó sau này sẽ tiến triển thành viêm gan B mạn tính HBeAg (+) và ALT cao (56, 59, 60). Ở vùng châu Phi hạ Sahara, Alaska và Địa Trung Hải, lây truyền HBV từ người sang người chủ yếu xảy ra trong thời kỳ thơ ấu (20, 61-63). Ở những quần thể đó, phần lớn trẻ em HBeAg (+) có ALT cao và chuyển đảo huyết thanh anti HBe thường xảy ra lúc dạy thì. Ở các nước phát triển, nhiễm HBV thường xảy ra lúc trưởng thành thông qua đường tình dục và tiêm chích (8, 9, 64). Có rất ít các dữ liệu theo dõi dọc, nhưng bệnh gan thường xuất hiện ở những người có HBV DNA cao.

Bảng 4. Các danh pháp dùng trong nhiễm HBV

Định nghĩa

Viêm gan B mạn tính

Tình trạng bệnh lý viêm hoại tử mạn tính của gan do nhiễm HBV dai dẳng. Viêm gan B mạn tính có thể được chia thành thể HBeAg (+) và thể HBeAg (-).

Tình trạng mang HBsAg không hoạt động

Nhiễm HBV dai dẳng mà không có biểu hiện viêm hoại tử liên tục của gan

Viêm gan B đã khỏi

Nhiễm HBV từ trước mà đến nay không còn các bằng chứng virus học, hoá sinh hoặc mô học vủa nhiiễm virus hoạt động hoặc bệnh lý hoạt động

Đợt cấp hoặc bùng phát của viêm gan B

Hiện tượng tăng ngắt quãng của aminotransferase tới trên 10 lần giới hạn trên của bình thường hoặc trên 2 lần mức nền

Viêm gan B tái hoạt động

Hiện tượng tái phát bệnh lý viêm hoại tử của gan ở một người có tình trạng mang HBeAg không hoạt động hoặc viêm gan B đã khỏi

Thải loại HBeAg

Mất HBeAg ở người trước đó có HBeAg (+)

Chuyển đảo huyết thanh HBeAg

Mất HBeAg và xuất hiện anti HBe ở người trước đó có HBeAg (+) và anti HBe (-)

HBeAg đảo ngược

Tái xuất hiện HBeAg ở người trước đó đã có HBeAg (-) và anti HBe (+)

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Viêm gan B mạn tính

HBsAg (+) > 6 tháng

HBV DNA trong huyết thanh > 20.000 IU/ml (100.000 bản sao/ml), mức 2.000-20.000 IU/ml (10.000-100.000 bản sao/ml) thường gặp ở viêm gan B mạn HBeAg (-)

ALT/AST tăng từng đợt hoặc liên tục

Sinh thiết gan thấy hình ảnh viêm gan mạn tính với hoại tử mức trung bình hoặc nặng

Tình trạng mang HBsAg không hoạt động

HBsAg (+) > 6 tháng

HBeAg (-), anti HBe (+)

HBV DNA huyết thanh < 2.000 IU/ml

ALT/AST luôn bình thường

Sinh thiết gan khẳng định không có viêm gan

Viêm gan B đã khỏi

Tiền sử viêm gan B cấp hoặc mạn tính hoặc có anti HBc ± anti HBs

HBsAg (-)

HBV DNA không định lượng được #

ALT bình thường

#: với các xét nghiệm PCR cực nhạy, vẫn có thể tìm thấy lượng nhỏ HBV DNA

Trong số những người mang virus có ALT tăng, tỷ lệ thải loại HBeAg trung bình 8-12% mỗi năm (53-56, 65) nhưng thấp hơn nhiều ở những người trong giai đoạn dung nạp miễn dịch (chủ yếu là trẻ em và người lớn trẻ tuổi ở châu Á và có ALT bình thường) (57, 58) và những người suy giảm miễn dịch (23, 66). Thải loại HBeAg có thể xảy ra sau một đợt bùng phát viêm gan thể hiện bằng ALT tăng (54, 56). Tuổi cao hơn, ALT cao hơn và kiểu gen B (so với C) là các yếu tố liên quan đến mức độ thải loại HBeAg cao hơn.

Sau khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg, 67-80% số người nhiễm có HBV DNA thấp hoặc không định lượng được và ALT bình thường, không có hoặc có rất ít hiện tượng viêm hoại tử khi sinh thiết gan – chính là “tình trạng mang HBsAg không hoạt động” (13, 53-56, 62, 65, 67). Khoảng 4-20% số người mang virus không hoạt động sẽ có một hoặc nhiều lần đảo ngược từ HBeAg âm tính thành dương tính. Trong số những người vẫn giữ được anti HBe (+), 10-30% tiếp tục có ALT tăng và HBV DNA cao sau khi chuyển đảo huyết thanh, và khoảng 10-20% số người mang không hoạt động sẽ có HBV tái hoạt động và bùng phát viêm gan sau nhiều năm yên lặng (56, 60, 65, 67, 68). Vì thế, xét nghiệm liên tục là cần thiết để xác định liệu một người HBsAg (+), HBeAg (-) có thực sự là “người mang virus không hoạt động” và cần theo dõi cả đời để khẳng định duy trì được tình trạng đó. Thải loại được HBeAg, cho dù là tự nhiên hay sau điều trị, đều làm giảm nguy cơ bệnh gan mất bù (69-77).

Tình trạng tăng nhân bản HBV ở mức trung bình hoặc cao sau một thời gian im lặng sau khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg dẫn tới viêm gan B mạn tính HBeAg (-), thể hiện ở HBV DNA > 20000 IU/ml và viêm hoại tử gan kéo dài (78). Phần lớn bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) có các biến chủng ở vùng tiền lõi hoặc vùng hoạt hoá lõi (core promoter) (79-85). Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) thường có lượng HBV DNA thấp hơn so với bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (+) (2000-20 triệu vs. 200000-2 tỷ bản sao/ml) và thường có diễn biến thất thường. Những bệnh nhân này cũng nhiều tuổi hơn và có bệnh gan nặng hơn do viêm gan B mạn tính HBeAg (-) là giai đoạn muộn trong tiến trình nhiễm HBV mạn tính (78, 83, 86).

Khoảng 0.5% người mang HBsAg sẽ thải loại được HBsAg mỗi năm; phần lớn sẽ có anti HBs (65, 87). Tuy nhiên, ở một nửa số bệnh nhân vẫn còn phát hiện được HBV DNA trong huyết thanh với mức thấp. Tiên lượng bệnh nhân thải loại được HBsAg tốt hơn nhưng vẫn có các ca HCC xuất hiện nhiều năm sau khi đã thải loại HBsAg, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi hoặc đã chuyển sang xơ gan trước khi thải loại được HBsAg (65, 87-91).

Các yếu tố liên quan tới sự tiến triển của bệnh gan do HBV

Các yếu tố vật chủ và virus liên quan tới tỷ lệ xơ gan tăng lên là: tuổi cao (thời gian nhiễm dài), HBV genotype C, HBV DNA cao, thói quen uống rượu, đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV (92, 93). Các yếu tố môi trường có liên quan tới nguy cơ xơ gan hoặc ung thư gan là nghiện rượu nặng, các chất gây ung thư như aflatoxin và thuốc lá.

Các yếu tố của vật chủ và của virus liên quan tới HCC là: giới tính nam, tiền sử gia đình có HCC, tuổi cao, tiền sử chuyển đảo ngược từ antiHBe sang HBeAg, xơ gan, HBV genotype C, đột biến tiền nhân và đồng nhiễm HCV (65, 69, 92, 93). Mặc dù xơ gan là một yếu tố nguy cơ cao dẫn tới HCC, 30-50% số HCC do HBV xảy ra khi không có xơ gan (11). Gần đây, một số nghiên cứu tiến cứu trên các nhóm thuần tập lớn người châu Á cho thấy sự hiện diện của HBeAg và lượng HBV DNA cao là các yếu tố nguy cơ độc lập dẫn tới xơ gan và HCC (47, 94-97). Do phần lớn những bệnh nhân trong các nghiên cứu này nhiễm HBV chu sinh và tuổi trung bình lúc tham gia nghiên cứu là 40, các kết quả đó cho thấy mức độ nhân bản cao của HBV kéo dài trong 4 thập kỷ khiến nguy cơ HCC tăng lên. Tuy nhiên, do diễn biến thất thường của nhiễm HBV mạn tính, một lần xét nghiệm HBV DNA cao không có nhiều ý nghĩa tiên lượng và nguy cơ HCC ở một người trẻ tuổi mang virus có HBeAg dương tính và một lần xét nghiệm HBV DNA cao có lẽ thấp hơn.

Đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV

HCV. Tỷ lệ đồng nhiễm HCV được ước tính là khoảng 10-15% ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và cao hơn ở người tiêm chích ma tuý (98). Nhiễm HBV và HCV cấp tính làm giảm thời gian HBsAg lưu hành trong máu và giảm nồng độ đỉnh của aminotransferase nếu so sánh với nhiễm HBV cấp tính đơn thuần (99, 100). Tuy nhiên, đồng nhiễm HBV và HCV cấp tính hoặc nhiễm HCV cấp tính trên nền HBV mạn tính cũng làm tăng nguy cơ viêm gan nặng và suy gan ác tính (101).

Bệnh nhân đồng nhiễm cả HBV và HCV có tỷ lệ xơ gan và ung thư cao hơn so với bệnh nhân chỉ nhiễm 1 loại virus (102, 103).

HDV. HDV là một virus vệ tinh, nó phụ thuộc vào HBV để sản xuất các protein vỏ (104). Đồng nhiễm HBV/HDV thường gặp ở vùng Địa Trung Hải và một số vùng của Nam Mỹ. Tính sẵn có của vacxin viêm gan B và các chương trình giáo dục sức khoẻ cộng đồng nhằm giảm lây truyền HBV đã làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HDV trong thập kỷ vừa qua (105). Nhiễm HDV có thể xảy ra dưới 2 dạng. Dạng thứ nhất là đồng nhiễm HBV và HDV, thường gây viêm gan nạng và tỷ lệ tử vong cao hơn so với viêm gan B cấp đơn thuần (104, 106) nhưng ít khi diễn biến tới mạn tính. Dạng thứ hai là bội nhiễm HDV ở một người mang HBV và có thể biểu hiện dưới dạng viêm gan “cấp” nặng ở người vốn mang HBV không triệu chứng hoặc một đợt bùng phát của viêm gan B mạn tính. Khác với dạng đồng nhiễm, bội nhiễm HDV ở người nhiễm HBV gần như luôn tiến triển tới nhiễm mạn tính cả 2 loại virus. Tỷ lệ xơ gan, bệnh gan mất bù và ung thư gan là cao hơn ở những người đồng nhiễm nếu so sánh với những người nhiễm HBV đơn thuần (107, 108).

HIV. Các nghiên cứu đã thấy rằng 6-13% số bệnh nhân nhiễm HIV cũng nhiễm HBV. Đồng nhiễm hay gặp hơn ở những vùng cả 2 loại virus lưu hành mạnh, ví dụ châu Phi hạ Sahara (9). Những người đồng nhiễm 2 loại virus thường có lượng HBV DNA cao hơn, tỷ lệ chuyển đảo HBeAg tự nhiên thấp hơn, bệnh gan nặng hơn và tỷ lệ tử vong do bệnh gan cao hơn (109-112). Ngoài ra, bùng phát viêm gan có thể xảy ra ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có CD4 thấp khi có phục hồi miễn dịch do HAART (110). Tăng men gan ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có thể do những yếu tố khác ngoài HBV như HAART và một số NTCH như CMV và MAC.

Bệnh nhân nhiễm HIV có thể có lượng HBV DNA cao và viêm hoại tử gan và antiHBc nhưng không có HBsAg, đây gọi là “nhiễm HBV ẩn” (110). Do đó cần xét nghiệm mọi bệnh nhân nhiễm HIV cả HBsAg lẫn antiHBc và nếu cả hai đều dương tính, xét nghiệm tiếp HBV DNA. Những người âm tính với mọi dấu ấn huyết thanh của HBV cần được tiêm phòng vacxin. Nếu được, cần tiêm vacxin khi CD4 > 200 do đáp ứng với vacxin sẽ kém nếu CD4 thấp dưới mức này. Bệnh nhân có CD4 dưới 200 cần được điều trị HAART sau đó tiêm vacxin HBV khi CD4 đạt trên 200 (110, 111).

Đánh giá và xử trí bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính

Đánh giá ban đầu

Đánh giá ban đầu phải bao gồm hỏi tiền sử, bệnh sử và khám lâm sàng kỹ lưỡng, chú ý tới các nguy cơ đồng nhiễm, uống rượu và tiền sử gia đình nhiễm HBV hay ung thư gan. Cần xét nghiệm bệnh lý của gan, dấu ấn nhân bản của HBV, xét nghiệm phát hiện đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV ở những người có nguy cơ (Bảng 5). Tiêm vacxin viêm gan A cho những người nhiễm HBV theo khuyến cáo của CDC (113).

Bảng 5. Đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính

Đánh giá ban đầu

Bệnh sử và khám lâm sàng

Tiền sử gia đình bệnh gan, ung thư gan

Xét nghiệm đánh giá bệnh lý gan – công thức máu, tiểu cầu, chức năng gan và thời gian prothrombin

Xét nghiệm sự nhân bản của HBV – HBeAg/anti HBe, HBV DNA

Xét nghiệm loại trừ các đồng nhiễm – antiHCV, antiHDV (ở những vùng HDV lưu hành và bệnh nhân có tiền sử tiêm chích), và antiHIV

Sàng lọc ung thư gan – AFP ban đầu và siêu âm ở những người có nguy cơ cao

Xem xét sinh thiết gan để đánh giá mức độ và giai đoạn bệnh gan – dành cho những người đủ tiêu chuẩn viêm gan mạn tính

Theo dõi những bệnh nhân không điều trị HBeAg(+), HBV DNA > 20000 IU/ml và ALT bình thường

ALT mỗi 3-6 tháng, thường xuyên hơn nếu tăng

Nếu ALT nằm trong khoảng 1-2 lần ULN, kiểm tra ALT mỗi 1-3 tháng, xem xét sinh thiết gan nếu > 40 tuổi, ALT ở ranh giới hoặc tăng nhẹ khi xét nghiệm nhiều lần. Xem xét điều trị nếu sinh thiết cho kết quả viêm mức trung bình/nặng hoặc xơ hóa rõ

Nếu ALT > 2 lần ULN trong 3-6 tháng và HBeAg (+), HBV DNA > 20.000 IU/ml, xem xét sinh thiết và điều trị

Xem xét sàng lọc HCC ở những đối tượng có nguy cơ

Tình trạng mang HBsAg không hoạt động

ALT mỗi 3 tháng trong 1 năm, nếu vẫn bình thường, xét nghiệm ALT mỗi 6-12 tháng

Nếu ALT > 1-2 lần ULN, kiểm tra HBV DNA và loại trừ các căn nguyên khác gây bệnh gan. Xem xét sinh thiết nếu ở ranh giới hoặc tăng nhẹ khi xét nghiệm nhiều lần hoặc khi HBV DNA liên tục > 20.000 IU/ml. Xem xét điều trị nếu sinh thiết cho kết quả viêm mức trung bình/nặng hoặc xơ hóa rõ

Xem xét sàng lọc HCC ở những đối tượng có nguy cơ

Các xét nghiệm đo HBV DNA

Phần lớn các xét nghiệm đo HBV DNA dùng trên lâm sàng đều dựa trên phản ứng PCR với ngưỡng phát hiện 50-200 IU/ml (250-1000 bản sao/ml) (114) và khoảng giới hạn tới 4-5 log₁₀IU/ml. Gần đây, các xét nghiệm HBV DNA dùng PCR thời gian thực đã có độ nhạy tăng lên (5-10 IU/ml) và khoảng giới hạn rộng hơn (8-9 log₁₀IU/ml) (115). Định lượng HBV DNA là một thành phần vô cùng quan trọng trong đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính và đánh giá hiệu quả điều trị.

Vấn đề chính còn tranh cãi khi phiên giải kết quả HBV DNA là ở mức nào thì chỉ định điều trị và mức nào thì thể hiện có đáp ứng điều trị. Do HBV DNA vẫn tồn tại ở cả những người đã phục hồi về huyết thanh học sau nhiễm HBV cấp (116), HBV DNA lượng nhỏ không có nghĩa là bệnh gan đang tiến triển và loại bỏ hoàn toàn virus là một điểm kết không thực tế. Giá trị 20.000 IU/ml (> 10⁵ bản sao/ml) được chọn một cách tuỳ tiện là tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính tại hội thảo năm 2000 của NIH (3). Tuy nhiên, viêm gan, xơ gan và ung thư đã được phát hiện ở những bệnh nhân có lượng HBV DNA thấp. Ngoài ra, một số bệnh nhân viêm gan B mạn tính còn có lượng HBV DNA rất thất thường, thay đổi từ mức không định lượng được tói > 2 triệu IU/ml (117). Do đó, theo dõi HBV DNA nhiều lần quan trọng hơn là một giá trị HBV DNA khi tiên lượng và đánh giá liệu có cần điều trị hay không. Người ra đã thấy rằng lượng HBV DNA thấp (3-5 log₁₀IU/ml) có thể dẫn tới bệnh gan tiến triển và cần phải điều trị, đặc biệt là ở những người HBeAg âm tính hoặc đã có xơ gan.

Sinh thiết gan

Mục đích của sinh thiết gan là đánh giá mức độ tổn thương gan và loại trừ các căn nguyên khác gây bệnh gan. Tuy nhiên cần lưu ý rằng mô học của gan có thể tiến triển tốt nếu bệnh nhân đáp ứng với thuốc kháng virus hoặc chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên. Mô học của gan cũng có thể tồi đi rất nhanh nếu bệnh nhân có đợt bùng phát hoặc tái hoạt động của viêm gan.

Sinh thiết gan hữu ích nhất ở những người không có đủ tiêu chuẩn điều trị một cách rõ ràng như theo các khuyến cáo. Các nghiên cứu gần đây cho thấy giới hạn trên của bình thường cho ALT và AST nên hạ xuống còn 30 IU/l với nam và 19 IU/l với nữ (118). Bệnh nhân nhiễm HBV có ALT gần với giới hạn trên có thể đã mang bất thường về mô học và có nguy cơ mắc các bệnh gan, đặc biệt với những người trên 40 tuổi. Do đó, quyết định sinh thiết gan cần tính đến các yếu tố như tuổi, giới hạn bình thường của ALT, HBeAg, nồng độ HBV DNA, và các yếu tố lâm sàng khác gợi ý tới bệnh gan mạn tính hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Khuyến cáo các đánh giá ban đầu ở người nhiễm HBV mạn tính:

8. Đánh giá ban đầu người mới được chẩn đoán nhiễm HBV mạn tính cần bao gồm hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và xét nghiệm theo Bảng 5 (III).

9. Mọi bệnh nhân viêm gan B mạn tính mà chưa có miễn dịch với viêm gan A cần được tiêm 2 liều vacxin viêm gan A cách nhau 6 đến 18 tháng (II-3).

Theo dõi các bệnh nhân chưa phải điều trị

Bệnh nhân HBeAg dương tính, HBV DNA cao nhưng ALT bình thường. Các bệnh nhân này cần được theo dõi mỗi 3-6 tháng (Bảng 5, Hình 1). Cần theo dõi chặt hơn nếu ALT bắt đầu tăng (54, 56, 60, 119). Bệnh nhân duy trì HBeAg dương tính và HBV DNA cao trên 20.000 IU/ml sau một thời gian 3-6 tháng có ALT cao hơn gấp 2 lần mức giới hạn trên của bình thường cần phải được sinh thiết gan và điều trị (Hình 1). Sinh thiết và điều trị cũng cần được cân nhắc ở bệnh nhân có ALT luôn ở giá trị ngưỡng hoặc tăng nhẹ, đặc biệt khi bệnh nhân trên 40 tuổi. Nói chung không cần sinh thiết ở bệnh nhân trẻ (dưới 30 tuổi) có HBeAg dương tính và ALT luôn bình thường.

Hình 1. Quy trình theo dõi người mang HBV có HBeAg dương tính (A) và HBeAg âm tính (B). ULN cận trên bình thường, Rx điều trị, HCC ung thư biểu mô tế bào gan

Bệnh nhân HBeAg âm tính, anti HBe dương tính có ALT bình thường và HBV DNA < 2.000 IU/ml (người mang HBsAg không hoạt động). Các bệnh nhân này cần được làm xét nghiệm ALT mỗi 3 tháng trong năm đầu để đảm bảo họ thực sự là “người mang virus không hoạt động” và sau đó xét nghiệm mỗi 6-12 tháng (86, 117). Nếu ALT tăng lên, cần theo dõi thường xuyên hơn. Ngoài ra, cũng cần tìm căn nguyên gây tăng ALT, bao gồm xét nghiệm HBV DNA, nếu ALT duy trì mức tăng hoặc có nhiều đợt tăng (Bảng 5, Hình 1).

Khuyến cáo cách theo dõi bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính (Hình 1):

10. Bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính có đủ tiêu chuẩn viêm gan B mạn tính (Bảng 4) cần được đánh giá để điều trị (I).

11. Bệnh nhân HBeAg dương tính:
· Bệnh nhân HBeAg dương tính và ALT luôn bình thường cần được xét nghiệm ALT mỗi 3-6 tháng. Nếu ALT tăng lên cần xét nghiệm ALT và HBV DNA thường xuyên hơn. Tình trạng HBeAg cần được kiểm tra lại mỗi 6-12 tháng (III).
· Bệnh nhân vẫn có HBeAg dương tính và HBV DNA cao trên 20.000 IU/ml sau một thời gian 3-6 tháng có ALT cao từ 1-2 lần ULN, hoặc các bệnh nhân HBeAg dương tính và HBV DNA > 20.000 IU/ml và trên 40 tuổi cần được cân nhắc sinh thiết gan, và điều trị nếu sinh thiết phát hiện tình trạng viêm mức vừa/nặng hoặc xơ hoá rõ (III). Bệnh nhân vẫn có HBeAg dương tính và HBV DNA cao trên 20.000 IU/ml sau một thời gian 3-6 tháng có ALT cao > 2 lần ULN cần được điều trị (III).

12. Bệnh nhân HBeAg âm tính:
· Bệnh nhân HBeAg âm tính và ALT bình thường và HBV DNA < 2.000 IU/ml cần được xét nghiệm ALT mỗi 3 tháng trong năm đầu để đảm bảo họ thực sự là “người mang virus không hoạt động” và sau đó xét nghiệm mỗi 6-12 tháng (III).
· Cần xét nghiệm HBV DNA và giám sát chặt chẽ hơn nếu ALT hoặc AST tăng trên mức bình thường (III).

Sàng lọc HCC định kỳ. Gần đây AASLD đã phát hành một khuyến cáo về ung thư gan (HCC) (120). Trong 2 loại xét nghiệm sàng lọc HCC là AFP và siêu âm, độ nhạy, độ đặc hiệu và tính chính xác trong chẩn đoán của siêu âm là cao hơn so với AFP. Hướng dẫn của AASLD khuyến cáo sàng lọc bằng siêu âm 6-12 tháng một lần cho những người có nguy cơ cao mắc ung thư gan và bằng AFP đơn thuần nếu không có siêu âm hoặc siêu âm quá đắt (120). Do kết quả siêu âm phụ thuộc người đọc nên các bác sỹ có thể chọn sàng lọc bằng cả siêu âm và AFP.

Khuyến cáo sàng lọc HCC

13. Những người mang HBV có nguy cơ cao mắc HCC như nam giới người châu Á trên 40 tuổi và phụ nữ châu Á trên 50 tuổi, người mắc xơ gan, người có tiền sử gia đình mắc ung thư gan, người Phi trên 20 tuổi và bất kể người nào mang virus trên 40 năm với ALT liên tục tăng hoặc tăng từng đợt và/hoặc HBV DNA > 2.000 IU/ml đều phải được siêu âm sàng lọc mỗi 6-12 tháng (II-2).

14. Đối với người mang HBV có nguy cơ cao mắc ung thư và sống ở những vùng không có siêu âm, có thể sàng lọc định kỳ bằng AFP (II-2).

Điều trị viêm gan B mạn tính

Mục đích của điều trị viêm gan B mạn tính là đạt được ức chế lâu dài sự nhân bản của HBV và thoái triển bệnh gan. Đích cuối cùng là phòng xơ gan, ung thư gan và suy gan. Các chỉ số đánh giá đáp ứng điều trị là ALT về bình thường, giảm HBV DNA huyết thanh, mất HBeAg có hoặc không kèm theo xuất hiện anti HBe và cải thiện mô học của gan. Tại các hội thảo của NIH năm 2000 và 2006 về Điều trị viêm gan B, người ta đưa ra cách phân chia các đáp ứng điều trị kháng virus thanh đáp ứng sinh hoá (BR), virus (VR) hay mô học (HR) và đáp ứng khi đang điều trị hoặc đáp ứng kéo dài sau khi đã ngừng điều trị (Bảng 6) (3, 4). Các định nghĩa chuẩn về không đáp ứng tiên phát, thất bại (breakthrough) và tái phát cũng đã được đưa ra. Hiện nay ở Hoa Kỳ đã có 6 thuốc được cấp phép điều trị cho người lớn mắc viêm gan B mạn tính.

Trong khi IFN được dùng trong khoảng thời gian xác định trước, các NA thường được sử dụng cho tới khi đạt được một điểm kết nào đó. Sự khác nhau nằm ở hiệu quả điều hoà md của IFN. Đối với các bệnh nhân HBeAg dương tính, ức chế virus có thể đạt được và duy trì ở 50-90% bệnh nhân nếu ngừng điều trị sau khi có chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Đối với bệnh nhân HBeAg âm tính, tái phát là phổ biến thậm chí ngay cả khi HBV DNA đã được ức chế dưới ngưỡng phát hiện trong hơn 1 năm, do đó, điểm kết của điều trị vẫn còn chưa rõ.

Bảng 6. Định nghĩa các đáp ứng điều trị kháng virus viêm gan B
Các kiểu đáp ứng
Sinh hoá (BR)	Giảm ALT tới mức bình thường
Virus (VR)	Giảm HBV DNA tới mức dưới ngưỡng phát hiện bằng PCR và mất HBeAg ở người trước đó có HBeAg dương tính
Không đáp ứng tiên phát (không áp dụng cho IFN)	giảm HBV DNA huyết thanh ở mức < 2 log10IU/ml sau ít nhất 24 tuần điều trị
Tái phát về virus	Tăng HBV DNA huyết thanh 1 log10IU/ml sau khi ngừng điều trị với ít nhất 2 lần xét nghiệm cách nhau trên 4 tuần
Mô học (HR)	Giảm chỉ số hoạt động mô học ít nhất 2 điểm và điểm số xơ hoá không tồi đi so với trước điều trị
Hoàn thành (CR)	Đáp ứng sinh hoá + đáp ứng virus + mất HBsAg
Thời điểm đánh giá
Đang điều trị	Trong thời gian điều trị
Duy trì	Duy trì trong suốt thời gian điều trị
Kết thúc điều trị	Tại thời điểm cuối của quá trình điều trị
Kết thúc điều trị	Sau khi ngừng điều trị
Lâu dài (SR-6)	6 tháng sau khi ngừng điều trị
Lâu dài (SR-12)	12 tháng sau khi ngừng điều trị

Kháng thuốc

Một lo ngại chính của điều trị NA kéo dài là hiện tượng chọn lọc các đột biến kháng thuốc. Tốc độ chọn lọc các chủng kháng thuốc phụ thuộc vào lượng HBV DNA trước điều trị, ức chế virus nhanh hay chậm, thời gian điều trị và tiền sử tiếp xúc các NA (121). Tỷ lệ mới mắc các đột biến kháng thuốc cũng thay đổi tuỳ tường phương pháp xác định đột biến và quần thể bệnh nhân được xét nghiệm. Bảng 7 có các định nghĩa hay dùng trong mô tả kháng thuốc.

Bảng 7. Định nghĩa các thuật ngữ về kháng NA
Virus trốn thoát (breakthrough)	Tăng HBV DNA huyết thanh thêm > 1 log10 (10 lần) so với mức thấp nhất sau khi đã đạt đáp ứng virus mặc dù vẫn đang điều trị
Virus bùng phát (rebound)	Tăng HBV DNA huyết thanh lên mức > 20.000 IU/ml hoặc trên mức trước điều trị sau khi đã đạt đáp ứng virus mặc dù vẫn đang điều trị
Đợt bùng phát về sinh hoá (breakthrough)	Tăng ALT trên mức bình thường sau khi đã đạt được mức bình thường trước đó mặc dù vẫn đang điều trị
Kháng thuốc kiểu gen	Có các đột biến mà các nghiên cứu in vitro cho thấy chúng gây kháng loại NA đang sử dụng
Kháng thuốc kiểu hình	Khẳng định in vitro rằng các đột biến phát hiện được làm giảm độ nhạy (tăng nồng độ ức chế) với loại NA đang sử dụng

Trong số các NA được cấp phép sử dụng điều trị viêm gan B, lamivudine là thuốc có tỷ lệ bị kháng cao nhất và entecavir là thuốc có tỷ lệ bị kháng thấp nhất ở các bệnh nhân chưa từng điều trị NA. Biểu hiện đầu tiên của kháng thuốc là hiện tượng virus “trốn thoát” (breakthrough), tức là tăng HBV DNA huyết thanh thêm > 1 log₁₀ (10 lần) so với mức thấp nhất mặc dù vẫn đang điều trị ở một bệnh nhân trước đó đã có đáp ứng về virus (Hình 2). Tới 30% số virus “trốn thoát” xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng là do không tuân thủ, do đó trước khi xét nghiệm gen kháng thuốc, cần đảm bảo bệnh nhân tuân thủ điều trị. HBV DNA huyết thanh ban đầu có xu hướng thấp do phần lớn các đột biến kháng thuốc đều làm giảm khả năng nhân bản của virus so với HBV chủng hoang dại (122). Tuy nhiên, các đột biến bù trừ có thể làm phục hồi khả năng nhân bản cũng thường xuất hiện trong khi điều trị, và điều này dẫn tới tăng mạnh HBV DNA tới mức cao trên mức trước điều trị. Theo sau hiện tượng virus “trốn thoát” là thất bại về sinh hoá, tức là ALT tăng lên trong khi điều trị ở một bệnh nhân trước đó đã có đáp ứng. Sự xuất hiện các đột biến kháng thuốc có thể phá hỏng những đáp ứng tốt ban đầu, trong một số trường hợp có thể dẫn tới viêm gan bùng phát và mất bù. Các đột biến kháng thuốc có thể xuất hiện trước thất bại về sinh hoá tới hàng tháng hoặc hàng năm. Do đó, phát hiện sớm và can thiệp kịp thời có thể phòng được viêm gan bùng phát và mất bù, điều này đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch và bệnh nhân có nền xơ gan. Một nguy cơ khác của đột biến kháng thuốc là kháng chéo với các NA khác, khiến không còn các chọn lựa điều trị trong tương lai. Gần đây đã có các báo cáo về những đột biến đa kháng ở bệnh nhân dung nhiều đợt đơn trị liệu kế tiếp nhau (123, 124).

Sử dụng đúng đắn các NA cho các bệnh nhân viêm gan B mạn tính là biện pháp dự phòng tốt nhất chống lại sự hình thanh các chủng HBV kháng thuốc. Do đó các bệnh nhân mang bệnh lý thể rất nhẹ và những bệnh nhân có nguy cơ không đạt được đáp ứng bền vững đều không nên được điều trị bằng NA, đặc biệt nếu họ còn trẻ tuổi (< 30). Nếu được thì dung loại NA mạnh nhất với tỷ lệ kháng thuốc thấp nhất và phải đảm bảo tuân thủ. Mặc dù phối hợp thuốc có tác dụng ngăn ngừa kháng thuốc ở bệnh nhân nhiễm HIV, điều này chưa được chứng minh ở bệnh nhân nhiễm HBV.
Khi các đột biến kháng thuốc đã xuất hiện, chúng sẽ được lưu giữ thậm chí cả khi đã ngừng điều trị và các chủng đột biến kháng lamivudine vẫn còn được phát hiện 4 năm sau khi ngừng lamivudine (124).

Hình 2. Thay đổi về HBV DNA và ALT khi có các đột biến kháng thuốc. Biểu hiện đầu tiên của kháng thuốc là phát hiện được các đột biến. Các đột biến có thể được phát hiện cùng lúc hoặc trước khi có hiện tượng virus “trốn thoát” (tăng HBV DNA trên 1 log so với mức thấp nhất). Theo thời gian, HBV DNA sẽ tiếp tục tăng và ALT trở nên bất thường. Ở một số bệnh nhân, sự xuất hiện kháng thuốc dẫn tới tăng ALT rất cao.

Interferon

Các IFN có tác dụng kháng virus, kháng tăng sinh và điều hoà miễn dịch. IFN-α có tác dụng ức chế HBV nhân bản và làm bệnh thoái triển. Tuy nhiên, hiệu quả này chỉ xuất hiện ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân.

Hiệu quả ở các nhóm bệnh nhân khác nhau

Viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính và các đặc điểm sau (Bảng 8):

a. ALT tăng liên tục hoặc ngắt quãng. Kiểu này khá thường gặp ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Phân tích meta các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng virus cao hơn hẳn ở nhóm điều trị so với nhóm không điều trị (125). Nồng độ ALT cao trước điều trị (trên 2 lần ULN) và lượng HBV DNA thấp là các yếu tố tiên lượng quan trọng nhất cho đáp ứng điều trị bằng IFN-α (126-128).

b. ALT bình thường. Kiểu này thường gặp ở trẻ em hoặc người trẻ tuổi nhiễm HBV chu sinh. Chuyển đảo huyết thanh HBeAg chỉ xảy ra ở < 10% số bệnh nhân đó (128-131).

c. Bệnh nhân người châu Á. Các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân châu Á viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính cho thấy đáp ứng khi ALT bình thường là rất kém (131) nhưng đáp ứng của những bệnh nhân có ALT cao cũng tương tự như ở người da trắng (128).

d. Trẻ em. Hiệu quả của IFN-α ở trẻ em cũng tương tự như ở người lớn (132-135). Tuy nhiên phần lớn trẻ em, đặc biệt là trẻ nhiễm HBV chu sinh, có ALT bình thường và <10% số trẻ đó có thể loại bỏ HBeAg nhờ điều trị IFN-α (129, 130).

Viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính (Bảng 9)

Kết quả của 4 thử nghiệm lâm sàng có IFN-α cho thấy tỷ lệ đáp ứng lúc kết thúc điều trị là 38-90% ở nhóm điều trị so với 0-37% ở nhóm chứng (136-139). Tuy nhiên khoảng ½ số đáp ứng điều trị đã tái phát khi ngừng thuốc, và tái phát có thể xảy ra sau tới 5 năm (140). Thời gian điều trị dài hơn (24 tháng so với 6-12 tháng) có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng bền vững (136, 141).

Những bệnh nhân không đáp ứng với IFN-α

Phần lớn các nghiên cứu cho thấy tái điều trị những bệnh nhân này bằng IFN-α đơn thuần chỉ đem lại tỷ lệ đáp ứng rất thấp. Một số ít kết quả cho thấy 20-30% số bệnh nhân HBeAg âm tính tái phát hoặc không đáp ứng trong lần điều trị đầu tiên có thể đạt được đáp ứng bền vững sau lần điều trị thứ hai cũng bằng IFN-α (142).

Xơ gan mất bù

Khoảng 20-40% số bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính có hiện tượng tăng ALT trong khi điều trị IFN-α. Ở bệnh nhân xơ gan, những đợt tăng men gan này có thể là tiền đề cho hiện tượng mất bù của gan. Hai nghiên cứu về IFN-α ở bệnh nhân xơ gan độ Child B hoặc C cho thấy hiệu quả của thuốc là rất ít. Ngoài ra, các tác dụng phụ nặng do nhiễm khuẩn và bùng phát bệnh gan cũng xảy ra ngay cả khi liều IFN-α thấp (3 triệu đơn vị cách ngày) (143, 144). Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính bao gồm các bệnh nhân xơ gan còn bù (về lâm sàng và sinh hoá) đã cho kết quả là đáp ứng tương tự như bệnh nhân tìên xơ gan và dưới 1% số bệnh nhân phát bệnh gan mất bù (127, 128).

Bảng 8. Đáp ứng với điều trị kháng virus của bệnh nhân viêm gan B mạn tính chưa từng điều trị có HBeAg dương tính
	Standard IFN-a 5Mub qd or 10 MU tiw 12-24 wk		Control	Lamivudine 100 mg qd 48-52 wk	Placebo	Adefovir 10 mg qd 48 wk	Placebo	Entecavir 0.5 mg qd 48 wk	Telbivudine 600 mg qd 52 wk	PegIFNa 180 mcg qw 48 wk	PegIFNa 180 mcg 100 mg 48w
Loss of serum HBV DNA*		37%	17%	40-44%	16%	21%	0	67%	60%	25%	69%
Loss of HBeAg		33%	12%	17-32%	6-11%	24%	11%	22%	26%	30%/34%@	27%/28%
HBeAg seroconversion		Difference of 18%		16-21%	4-6%	12%	6%	21%	22%	27%/32%@	24%/27%
Loss of HBsAg		7.8%	1.8%	<1%	0	0	0	2%	0%	3%	3%
Normalization of ALT		Difference of 23%		41-75%	7-24%	48%	16%	68%	77%	39%	46%
Histologic improvement		na	na	49-56%	23-25%	53%	25%	72%	65%	38%^	41%^
Durability of response		80-90%		50-80%#		~90%#		69%#	~80%	na
*Hybridization or branched chain DNA assays (lower limit of detection 20,000-200,000 IU/ml or 5-6 log copies/ml) in standard IFN-a studies and some studies, and PCR assays (lower limit of detection approximately 50 IU/ml or 250 copies/ml) in other studies na = not available
@Responses at week 48 / week 72 (24 weeks after stopping treatment)
#Lamivudine and entecavir – no or short duration of consolidation treatment, Adefovir and telbivudine – most patients had consolidation treatment
^Post-treatment biopsies obtained at week 72

Thời gian duy trì đáp ứng và kết cục lâu dài của các bệnh nhân điều trị IFN-α. Hiện tượng mất HBeAg do IFN-α đã được thông báo là duy trì tới 4-8 năm ở 80-90% số bệnh nhân (70, 74-76, 145-148). Tuy nhiên, HBV DNA vẫn còn trong huyết thanh của những bệnh nhân đó khi xét nghiệm bằng PCR. Các nghiên cứu ở châu Âu và Hoa Kỳ báo cáo sự chậm thải loại HBsAg xảy ra ở 12-65% số bệnh nhân trong vòng 5 năm sau khi mất HBeAg, nhưng hiện tượng chậm thải loại HBsAg này không gặp ở các nghiên cứu của Trung Quốc (70, 74-76, 145-148). Chỉ có đúng 1 nghiên cứu so sánh kết cục của những bệnh nhân được điều trị và nhóm chứng. Khi theo dõi 101 bệnh nhân nam trong 8 năm khi họ tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng về điều trị IFN-α ở Đài Loan, người ta thấy những bệnh nhân được điều trị có tỷ lệ ung thư thấp hơn (1.5% vs. 12%, p=0.04) và tỷ lệ sống sót cao hơn (98% vs. 57%, p=0.02) (75). Tuy nhiên, hiệu quả lâu dài của IFN-α chưa được chứng minh ở một nghiên cứu khác trên người châu Á (149) và tỷ lệ mắc ung thư gan ở các bệnh nhân châu Âu và Bắc Mỹ không hề giảm (74, 76). Các nghiên cứu so sánh những người có đáp ứng và những người không đáp ứng điều trị cho thấy bệnh nhân thải loại được HBeAg có tỷ lệ sống sót cao hơn và tỷ lệ sống sót không có bệnh gan mất bù cao hơn; hiệu quả rõ nhất ở nhóm bệnh nhân xơ gan (70, 74, 76, 150).

Ngược lại với bệnh nhân HBeAg dương tính, tái phát sau khi ngừng IFN ở bệnh nhân HBeAg âm tính là rất thường xuyên và tỷ lệ đáp ứng bền vững chỉ 15-30%. Trong những người đạt đáp ứng lâu dài, khoảng 20% thải loại HBsAg sau 5 năm theo dõi và nguy cơ tiến triển thành xơ gan, ung thư gan và tử vong do bệnh gan đã giảm (86, 140-142).

Liều dùng. IFN-α được tiêm dưới da. Liều khuyến cáo cho người lớn là 5 MU/ngày hoặc 10 MU tuần 3 lần và cho trẻ em là 6 MU/m² tuần 3 lần và cao nhất là 10 MU. Thời gian điều trị được khuyến cáo cho bệnh nhân HBeAg dương tính là 16-24 tuần. Các số liệu hiện thời cho thấy bệnh nhân HBeAg âm tính cần được điều trị ít nhất 12 tháng và một nghiên cứu cho thấy điều trị 24 tháng có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng bền vững (141).

Bảng 9. Đáp ứng với điều trị kháng virus của bệnh nhân viêm gan B mạn tính chưa từng điều trị có HBeAg âm tính
	Standard IFN-a 5Mub qd or 10 MU tiw 12-24 wk			Control		Lamivudine 100 mg qd 48-52 wk	Placebo	Adefovir 10 mg qd 48 wk	Placebo	Entecavir 0.5 mg qd 48 wk	Telbivudine 600 mg qd 52 wk	PegIFNa 180 mcg qw 48 wk	PegIFNa 180 mcg 100 mg 48w
Loss of serum HBV DNA*		60-70%		10-20%		60-73%	na	51%	0	90%	88%	63%	87%
Normalization of ALT		60-70%	10-20%			60-79%	na	72%	29%	78%	74%	38%	49%
Histologic improvement		na		na		60-66%	na	64%	33%	70%	67%	48%^	38%^
Durability of response		10-20%				<10%		~5%		na	na	~20%	~20%
*Hybridization or branched chain DNA assays (lower limit of detection 20,000-200,000 IU/ml or 5-6 log copies/ml) in standard IFN-a studies and some studies, and PCR assays (lower limit of detection approximately 50 IU/ml or 250 copies/ml) in other studies na = not available
^Post-treatment biopsies obtained at week 72

Pegylated Interferon alfa (pegIFN-α)

PegIFN có lợi thế là cách dùng thuận tiện hơn và ức chế virus bền vững hơn. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả của PegIFN tương tự hoặc tốt hơn chút ít so với IFN-α tiêu chuẩn.

Hiệu quả trên các nhóm bệnh nhân

Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính (Bảng 8) – Trong một thử nghiệm pha II (151), tỷ lệ bệnh nhân chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn ở nhóm điều trị PegIFN so với nhóm điều trị IFN truyền thống. Trong một thử nghiệm pha II sau đó, 814 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thanh 3 nhóm: nhóm điều trị PegIFN-α2a 180 mcg/tuần, nhóm điều trị PegIFN-α2a 180 mcg/tuần + lamivudine 100 mg/ngày, nhóm điều trị lamivudine 100 mg/ngày trong 48 tuần (52). Tại thời điểm cuối của liệu trình, ức chế virus thành công nhất là ở nhóm điều trị phối hợp. Mặc dù có những khác biệt về ức chế virus, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh lại tương tự ở cả 3 nhóm: 27%, 24% và 20%. Tuy vậy tỷ lệ này nếu tính ở thời điểm 24 tuần sau khi ngừng điều trị thì 2 nhóm điều trị PegIFN cao hơn: 32% và 27% so với 19%. Kết quả này cho thấy nếu tính về chuyển đảo huyết thanh HBeAg, PegIFN-α2a là tốt hơn so với lamivudine đơn trị và tương đương với phác đồ phối hợp PegIFN-α2a + lamivudine.

Hai thử nghiệm khác sử dụng PegIFN-α2b cũng có kết quả tương tự. Sau khi ngừng điều trị 24 tuần, một nghiên cứu thông báo tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg đều là 29% ở nhóm bệnh nhân điều trị PegIFN-α2b có hoặc không điều trị kèm lamivudine (51), trong khi nghiên cứu còn lại cho kết quả tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn rõ rệt ở nhóm điều trị phối hợp PegIFN-α2b + lamivudine so với nhóm lamivudine đơn thuần (36% so với 14%) (152).

Viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính (Bảng 9)

Trong báo cáo duy nhất được công bố cho tới nay về tác dụng của PEG IFN-α ở bệnh nhân HBeAg âm tính, 522 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm điều trị trong 48 tuần với hoặc PegIFN-α2a 180 mcg/tuần, hoặc PegIFN-α2a 180 mcg/tuần + lamivudine 100 mg/ngày, hoặc lamivudine 100 mg/ngày (153). Ức chế virus đạt được cao nhất ở nhóm điều trị phối hợp. Tuy nhiên đáp ứng bền vững (HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện bằng PCR và ALT về bình thường ở tuần 72) là tương đương giữa nhóm PegIFN-α2a đơn thuần và nhóm phối hợp, và cao hơn hẳn so với nhóm lamivudine đơn thuần: tương ứng 15%, 16% và 6%.

Liều dùng. PegIFN-α2a là loại PegInterferon duy nhất ở Mỹ được cấp phép điều trị viêm gan B mạn tính. Liều khuyến cáo là 180 mcg mỗi tuần trong 48 tuần. Tuy nhiên, do kết quả đáp ứng là tương tự nhau giữa liều 180 mcg và liều 90 mcg trong thử nghiệm pha II, và tương tự giữa liệu trình 24 tuần và 48 tuần trong các thử nghiệm pha II và III (52, 151), liều thấp hơn và/hoặc liệu trình ngắn hơn có thể là đủ đối với bệnh nhân HBeAg dương tính. Còn chưa rõ liệu thời gian điều trị dài hơn (>48 tuần) có đạt được tỷ lệ đáp ứng duy trì cao hơn cho bệnh nhân HBeAg âm tính hay không.
Các yếu tố dự báo đáp ứng với interferon tiêu chuẩn và PegIFN-α. Đối với bệnh nhân HBeAg dương tính, yếu tố dự báo mạnh nhất cho chuyển đảo huyết thanh khi điều trị PegIFN-α là nồng độ ALT trước điều trị. Các yếu tố khác bao gồm chỉ số hoạt độgn mô học cao, HBV DNA thấp và một số nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân nhiễm genotype A và B đáp ứng tốt hơn so với genotype C và D (51, 127, 128). Không có yếu tố nào giúp dự báo đáp ứng duy trì ở bệnh nhân HBeAg âm tính.

Tác dụng phụ. IFN-α tiêu chuẩn và PegIFN-α có tác dụng phụ giống nhau. Tác dụng phụ hay gặp nhất là biểu hiện giống cúm: sốt, rét run, đau đầu, đau cơ và mệt mỏi. Các tác dụng phụ khác bao gồm mệt lả, chán ăn, và tăng rụng tóc. IFN-α tiêu chuẩn có tác dụng ức chế tủy xương nhưng biểu hiện giảm bạch cầu nặng (< 1000 mm³) hay giảm tiểu cầu nặng (< 50000/mm³) là hiếm ngoại trừ ở những bệnh nhân đã có giảm các dòng đó từ trước điều trị. Điều trị IFN-α dẫn tới tăng đột biến ALT ở 30-40% số bệnh nhân. Hiện tượng tăng ALT này có thể coi là một yếu tố chỉ điểm đáp ứng tốt, nhưng có thể dẫn đến suy gan mất bù ở những bệnh nhân xơ gan sẵn. Tác dụng phụ đáng ngại nhất của IFN-α là những biến đổi về cảm xúc: lo âu, bồn chồn, trầm cảm và thậm chí là tự sát. IFN-α còn kích thích sinh ra các tự kháng thể. Trong đa số các trường hợp, hiện tượng này không gây ra bệnh lý lâm sàng. Tuy nhiên, các suy giáp lẫn cường giáp đều đã được báo cáo. Các biến đổi của võng mạc và nhìn mờ tuy rất hiếm những cũng đã có thông báo.

Lamivudine (Epivir-HBV, 3TC)

Lamivdine là dạng enatiomer (-) của 2’-3’ dideoxy-3’-thiacytidine. Dạng triphosphate hoạt động của 3TC khi gắn váo chuỗi DNA sẽ gây ngừng quá trình kéo dài chuỗi DNA và ức chế tổng hợp HBV DNA.

Hiệu quả điều trị ở các nhóm bệnh nhân khác nhau. Lamivudine đơn trị liệu có hiệu quả ức chế nhân bản HBV và làm giảm bệnh lý gan. Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg sau 1 năm điều trị lamivudine cũng tương tự như 16 tuần IFN-a nhưng thấp hơn so với 1 năm điều trị PegIFN-α.

Viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính (bảng 8):

a. ALT tăng thường xuyên hoặc từng đợt. Ba thử nghiệm lâm sàng với tổng số 731 bệnh nhân chưa từng điều trị được uống lamivudine trong 1 năm cho kết quả tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là từ 16-18% ở bệnh nhân điều trị so với 4-6% ở bệnh nhân không điều trị (154-156). Các tiến bộ về mô học (giảm bảng điểm đánh giá viêm ít nhất 2 điểm) được ghi nhận ở 49-56% số bệnh nhân điều trị so với 23-25% ở nhóm chứng. Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg tăng lên tới 50% khi kéo dài thời gian điều trị lên 5 năm (157-160).

b. Bệnh nhân có ALT bình thường. Ở những bệnh nhân có ALT trước điều trị dưới 2 lần bình thường, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là dưới 10% sau 1 năm và 19% sau 3 năm điều trị (161, 162).

c. Bệnh nhân người châu Á. Đáp ứng của nhóm bệnh nhân này với lamivudine cũng tương tự ở bệnh nhân da trắng (162).

d. Trẻ em. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong 52 tuần trên trẻ em, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là 22% ở nhóm điều trị so với 13% ở nhóm giả dược (p=0.06) (163). Tỷ lệ chuyển đảo tăng lên 34% sau 2 năm điều trị liên tục. Đột biến kháng lamivudine được phát hiện ở 19%, 49% và 64% sau lần lượt 1, 2 và 3 năm điều trị (164). Các dữ liệu này cho thấy lamivudine là an toàn và hiệu quả cho trẻ em nhưng cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ kháng thuốc.

Bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính (Bảng 9).

Lamivudine cũng có tác dụng đối với bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính (165-169). Một số nghiên cứu thấy tằng HBV DNA bị ức chế xuống dưới ngưỡng phát hiện bằng PCR ở 60-70% số bệnh nhân sau 1 năm điều trị (167, 168, 170, 171). Tuy nhiên, hầu hết (~90%) bệnh nhân tái phát sau khi ngừng điều trị (166). Kéo dài thời gian điều trị dẫn tới tỷ lệ đáp ứng kém hơn do xuất hiện đột biến kháng thuốc. Trong một nghiên cứu ở 201 bệnh nhân, tỷ lệ ức chế virus giảm từ 73% sau 12 tháng xuống 34% sau 48 tháng trong khi tỷ lệ đáp ứng về sinh hóa giảm từ 84% xuống 36% (172).

Bệnh nhân không đáp ứng với IFN-a.

Một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên những bệnh nhân không đáp ứng với IFN-a cho thấy tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cũng tương tự như điều trị lamivudine đơn thuần (18%), hay lamivudine phối hợp IFN-a (12%) hay giả dược (13%), chứng tỏ những bệnh nhân không đáp ứng với IFN-a thì điều trị lamivudine cũng chỉ có hiệu quả như bệnh nhân chưa từng điều trị gì, và việc tái trị bằng IFN-a phối hợp lamivudine cũng không đem lại hiệu quả gì hơn so với tái trị bằng lamivudine đơn thuần (173).

Xơ hóa cầu nối và xơ gan còn bù.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có giả dược, tiến hành trên 651 bệnh nhân người châu Á có HBeAg dương tính hoặc HBV DNA trên 105 IU/ml (tương đương 700.000 bản sao/ml) và có xơ hóa cầu nối hoặc xơ gan trên sinh thiết đã cho kết quả có sự khác biệt rõ rệt giữa nhóm điều trị lamivudine và nhóm giả dược về tiến triển của bệnh (tăng điểm Child-Turcotte-Pugh, bệnh gan mất bù hoặc HCC) (7.8% so với 17.7%, p=0.001) hoặc về khả năng xuất hiện HCC (3.9% so với 7.4%,p=0.047) (77). Các lợi ích đạt được chủ yếu ở 51% bệnh nhân không có biểu hiện virus “trốn thoát” (break-through). Các dữ kiện này cho thấy điều trị kháng virus có thể cải thiện kết cục lâm sàng của bệnh nhân có xơ hóa mức độ cao nếu duy trì ức chế được virus.

Xơ gan mất bù

Các nghiên cứu về lamivudine ở bệnh nhân xơ gan mất bù cho thấy lamivudine được dung nạp tốt và có thể làm ổn định hoặc cải thiện chức năng gan ở bệnh nhân xơ gan mất bù, qua đó làm bớt nhu cầu ghép gan (174-177). Tuy nhiên, các nghiên cứu đó chỉ chứng minh được hiệu quả lâm sàng trong 3-6 tháng và HCC vẫn có thể xảy ra ở những bệnh nhân đã có cải thiện về lâm sàng. Do đó điều trị sớm và giám sát HCC vẫn rất quan trọng.

Tuổi thọ của đáp ứng điều trị. Một nghiên cứu theo dõi dọc ở các nước ngoài châu Á cho thấy 30 trong số 39 (77%) bệnh nhân có chuyển đảo huyết thanh HBeAg duy trì được đáp ứng này sau một khoảng thời gian trung bình là 37 tháng (5-46 tháng) và 8 (20%) bệnh nhân đạt chuyển đảo huyết thanh HBsAg (178). Các nghiên cứu từ châu Á cho kết quả tuổi thọ của đáp ứng điều trị thấp hơn (50-60%), có thể một phần do thời gian điều trị ngắn hơn (trung bình 8-9 tháng) (179, 180). Một số yếu tố có liên quan tới tăng tuổi thọ của đáp ứng điều trị với lamivudine: thời gian điều trị duy trì dài hơn (tức là thời gian điều trị thêm sau khi đã đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg), tuổi trẻ, HBV DNA thấp hơn tại thời điểm ngừng điều trị, và genotype B và C (179-183). Cho dù chưa có các nghiên cứu so sánh trực tiếp, có vẻ tuổi thọ của chuyển đảo huyết thanh HBeAg do lamivudine ngắn hơn so với IFN-a (184).

Đối với bệnh nhân HBeAg âm tính, duy trì ức chế virus sau 1 năm điều trị lamivudine chỉ dưới 10%. Một nghiên cứu nhỏ cho kết quả đáp ứng virus đạt được ở 50% số bệnh nhân điều trị 2 năm và có HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện bằng PCR trong suốt năm thứ hai (185).

Kháng lamivudine. Đây là vấn đề nghiêm trọng nhất của điều trị lamivudine. Đột biến hay gặp nhất là đột biến thay thế methionine ở vị trí tyrosine-methionine-aspartate-aspartate (YMDD) của men HBV DNA polymerase bằng valine hoặc isoleucine rtM204V/I (186-187). Đột biến này thường kèm theo một đột biến thay thế leucine bằng methionine ở vùng phía trên (rtL180M). Kháng thuốc kiểu gen phát hiện được ở 14-32% bệnh nhân sau 1 năm điều trị (154-156) và tăng lên đến 60-70% sau 5 năm điều trị (159, 160). Yếu tố liên quan đến kháng lamivudine là thời gian điều trị dài, HBV DNA trước điều trị cao, và lượng virus tồn dư còn cao sau khi khởi đầu điều trị (160, 188). Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng lamivudine cao hơn rõ rệt ở bệnh nhân có HBV DNA vẫn trên mức 200 IU/ml (1,000 bản sao/ml) sau 6 tháng điều trị so với bệnh nhân có HBV DNA thấp hơn (63% so với 13%) (188). Diễn biến lâm sàng của bệnh nhân mang đột biến kháng lamivudine rất thất thường. Các nghiên cứu in vitro cho thấydb rtM204V/I làm giảm khả năng nhân bản của virus nhưng các đột biến bù xuất hiện trong quá trình tiếp tục điều trị có thể là phục hồi khả năng đó (122, 189). Hiện tượng trốn thoát (break-through) của virus thường dẫn đến các thay đổi về sinh hóa (tăng ALT trở lại sau một thời gian đã về bình thường), và ở một số bệnh nhân có thể gây bùng phát bệnh gan và hiếm khi gây suy gan mất bù và tử vong (190-192). Các đợt bùng phát viêm gan do đột biến kháng lamivudine cũng đã được mô tả có liên quan tới chuyển đảo huyết thanh HBeAg, có lẽ là do cơ chế miễn dịch (190). Bùng phát viêm gan cũng có thể xảy ra sau khi ngừng thuốc do hiện tượng trỗi dậy quá nhanh của virus chủng hoang dại, nhưng 2 nghiên cứu ở châu Á cho thấy tỷ lệ bùng phát viêm gan và viêm gan mất bù là tương tự ở bệnh nhân có virus kháng lamivudine, cho dù họ ngừng hay vẫn tiếp tục lamivudine (193, 194).

Kết cục lâu dài của bệnh nhân điều trị lamivudine. Tiếp tục theo dõi các bệnh nhân điều trị lamivudine cho thấy tỷ lệ duy trì ức chế virus và đáp ứng sinh hóa giảm dần theo thời gian do đột biến kháng thuốc (160, 171, 172). Ở bệnh nhân duy trì được đáp ứng virus, quá trình viêm hoại tử giảm đi, điểm xơ hóa giảm cũng như mức độ xơ gan thoái lui dần (195). Tuy nhiên, những tiến bộ về mô học sẽ mất đi nếu có virus đột biến. Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân nếu duy trì được ức chế virus thì tỷ lệ bệnh gan mất bù cũng như tử vong do bệnh gan giảm thấp hơn (172, 196).
Liều dùng. Liều khuyến cáo của lamivudine ở người lớn có chức năng thận bình thường (mức độ thanh thải creatinine > 50 ml/phút) và không đồng nhiễm HIV là 100 mg/ngày. Liều khuyến cáo cho trẻ em là 3 mg/kg/ngày và tối đa là 100 mg/ngày. Cần giảm liều khi suy thận (Bảng 10a).

Điểm kết cần hướng tới khi điều trị bệnh nhân HBeAg dương tính là chuyển đảo huyết thanh HBeAg (154-156). Trong khi điều trị, cần theo dõi chức năng gan mỗi 3 tháng và đếm HBV DNA mỗi 3-6 tháng. HBeAg và anti-HBe cần được xét nghiệm sau 1 năm điều trị và mỗi 3-6 tháng sau đó. Có thể ngừng điều trị khi bệnh nhân được khẳng định đã chuyển đảo huyết thanh (mất HBeAg và có anti-HBe trong 2 lần xét nghiệm cách nhau 1-3 tháng) và đã điều trị thêm ít nhất 6 tháng kể từ ngày có anti-HBe. Khả năng duy trì được đáp ứng điều trị sau khi ngừng là 70-90%. Tái phát và bùng phát viêm gan có thể xảy ra sau khi ngừng điều trị lamivudine (197), kể cả ở bệnh nhân đã đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg và có thể xuất hiện muộn tới 1 năm sau khi ngừng điều trị. Do đó cần theo dõi chặt chẽ mọi bệnh nhân sau khi ngừng điều trị (mỗi 1-3 tháng trong 6 tháng đầu và mỗi 3-6 tháng kể từ đó về sau). Tái sử dụng lamivudine thường hiệu quả nếu bệnh nhân chưa có kháng thuốc. Ngoài ra, có thể cân nhắc các thuốc mới với nguy cơ kháng thuốc thấp hơn.

Có thể tiếp tục điều trị nếu bệnh nhân chưa đạt chuyển đảo huyết thanh và chưa có biểu hiện virus “trốn thoát” (kháng), bởi chuyển đảo huyết thanh có thể xảy ra nếu theo đuổi điều trị (157-159). Tuy nhiên, lợi ích của tiếp tục điều trị cần được cân nhắc với khả năng xuất hiện kháng thuốc. Với sự xuất hiện của các thuốc mới với khả năng kháng thuốc thấp hơn, có thể chuyển sang điều trị thuốc khác ở những bệnh nhân đã điều trị lamivudine trong hơn 2 năm.

Ở những bệnh nhân có virus “trốn thoát”, cần xét nghiệm kháng thuốc nếu được. Những bệnh nhân mang virus kháng lamivudine cần được điều trị bằng phác đồ thuốc kháng virus có hiệu lực với HBV kháng lamivudine. Một số nhỏ bệnh nhân có thể ngừng điều trị, đặc biệt nếu họ có ALT bình thường hoặc nếu sinh thiết chỉ thấy hình ảnh viêm nhẹ hoặc không có biểu hiện xơ hóa (hoặc chỉ rất nhẹ) trước điều trị (193, 194). Một số bệnh nhân khác có ALT và HBV DNA ở mức thấp hơn nhiều so với trước điều trị vẫn có thể tiếp tục lamivudine tạm thời mà chưa cần chuyển thuốc vội, nhưng cần nhớ rằng các đột biến bù có thể được chọn lọc trong thời gian kéo dài điều trị mà hậu quả cuối cùng vẫn là tái phát và có thể bùng phát viêm gan.

Điểm kết cho điều trị viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính vẫn chưa rõ. Tái phát sau điều trị có thể xảy kể cả ở những bệnh nhân có HBV DNA luôn dưới ngưỡng phát hiện. Do cần điều trị kéo dài, lamivudine không còn là lựa chọn hàng đầu cho viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính.

Yếu tố dự báo đáp ứng điều trị. ALT trước điều trị là yếu tố dự báo mạnh nhất cho đáp ứng điều trị của bệnh nhân HBeAg dương tính. Kết quả từ 4 nghiên cứu với tổng cộng 406 bệnh nhân điều trị lamivudine trong 1 năm cho thấy tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh lần lượt là 2%, 9%, 21% và 47% ở bệnh nhân có ALT bình thường, 1-2 lần bình thường, 2-5 lần bình thường và trên 5 lần bình thường; tỷ lệ chuyển đảo của 196 bệnh nhân trong nhóm chứnglà 0%, 5%, 11% và 14%.

Tác dụng phụ. Nói chung lamivudine dung nạp rất tốt. Một số tác dụng phụ là tăng ALT nhẹ (2-3 lần), nhưng hiện tượng này cũng gặp ở nhóm chứng (154-156).

Bảng 10. Điều chỉnh liều ở người lớn theo độ thanh thải creatinine
Độ thanh thải (ml/phút)	Liều khuyến cáo
a. Lamivudine
≥ 50	100 mg qd
30-49	100 mg liều đầu tiên, sau đó 50 mg qd
15-29	35 mg liều đầu tiên, sau đó 25 mg qd
5-14	35 mg liều đầu tiên, sau đó 15 mg qd
< 5	35 mg liều đầu tiên, sau đó 20 mg qd
b. Adefovir
≥ 50	10 mg qd
20-49	10 mg cách ngày
10-19	10 mg mỗi 3 ngày
Bệnh nhân lọc thận	10 mg mỗi tuần sau lọc thận
c. Entecavir	Chưa từng điều trị NA	Kháng lamivudine
≥ 50	0.5 mg qd	1 mg qd
30-39	0.25 mg qd	0.5 mg qd
10-29	0.15 mg qd	0.3 mg qd
< 10 hoặc bệnh nhân lọc thận	0.05 mg qd	0.1 mg qd
d. Telbivudine
≥ 50	600 mg qd
30-49	600 mg mỗi 48 giờ
< 30 không cần lọc thận	600 mg mỗi 72 giờ
Bệnh thận giai đoạn cuối	600 mg mỗi 96 giờ (sau lọc thận)

Adefovir dipivoxil (Hepsera)

Adefovir dipivoxil là tiền chất của adefovir, một dẫn chất nucleotide của adenosine monophosphate. Thuốc có thể ức chế cả men sao chép ngược lẫn men DNA polymerase và gắn vào HBV DNA gây ra ngừng tổng hợp chuỗi DNA. Các nghiên cứu in vitro và nghiên cứu lâm sàng cho thấy adefovir có tác dụng ức chế virus hoang dại và virus kháng lamivudine.

Hiệu quả điều trị ở các nhóm bệnh nhân

Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính (Bảng 8) – trong một thử nghiệm pha III, 515 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm: điều trị 10 mg adefovir, 30 mg adefovir hay giả dược trong 48 tuần. Đáp ứng mô học thấy được ở 25% bệnh nhân giả dược so với 53% và 59% bệnh nhân dùng adefovir 10 mg và 30 mg (p< 0.001). Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh là 12% và 14% đối với nhóm điều trị adefovir, trong khi tỷ lệ này ở nhóm giả dược chỉ là 6% (p=0.049 và p=0.011). HBV DNA huyết thanh giảm trung bình 0.6, 3.5 và 4.8 log10/ml, và tỷ lệ ALT về bình thường là 16%, 48% và 55%, lần lượt ở nhóm giả dược, adefovir 10 mf và adefovir 30 mg (p<0.001 khi so sánh giả dược với adefovir). Tác dụng phụ ở 3 nhóm là như nhau, riêng 8% bệnh nhân nhóm adefovir 30 mg có biểu hiện độc thận (tăng creatinine huyết thanh lên trên 0.5 mg/dl so với mức nền ban đầu trong 2 lần đo liên tiếp). Kết quả này cho thấy adefovir điều trị trong 1 năm là có ích cho bệnh nhân viêm gan mạn tính HBeAg dương tính và liều 10 mg có lợi hơn nếu xét đến tác dụng phụ.Tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg tích lũy có vẻ tăng lên trong các năm thứ hai và thứ ba nhưng con số cụ thể bệnh nhân đạt chuyển đảo huyết thanh hiện chưa rõ.

Một số nghiên cứu cho thấy 20-50% bệnh nhân uống liều 10 mg adefovir sẽ không đáp ứng (primary non-response), cho thấy liều adefovir được cấp phép có thể không tối ưu (123).

Viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính (Bảng 9) – trong một nghiên cứu pha III, 184 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để nhận adefovir hoặc giả dược. Sau 48 tuần, nhóm điều trị có tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt so với nhóm giả dược, cụ thể như sau: đáp ứng mô học 64% so với 33% (p<0.001); ALT về bình thường 72% so với 29% (p<0.001); và HBV DNA không phát hiện được bằng PCR 51% so với 0% (p<0.001) (199). Trong năm thứ 2, bệnh nhân được điều trị adefovir trong năm thứ nhất được chia ngẫu nhiên để tiếp tục adefovir hoặc giả dược (200). Sau 96 tuần, tỷ lệ bệnh nhân có HBV DNA không phát hiện được tăng tới 71% ở nhóm tiếp tục điều trị và giảm xuống 8% ở nhóm ngừng điều trị. Kết quả sơ bộ từ 55 bệnh nhân điều trị liên tục trong 4 năm và 70 bệnh nhân điều trị 5 năm cho thấy HBV DNA không định lượng được ở tương ứng là 65%và 67%, ALT về bình thường ở 70% và 69% (201).

Trẻ em – thử nghiệm lâm sàng về adefovir ở trẻ em đang được tiến hành.

Xơ gan mất bù – adefovir chưa được đánh giá điều trị cho bệnh nhân xơ gan mất bù.

Viêm gan B kháng lamivudine –

a. bệnh nhân xơ gan mất bù và ghép gan – trong một nghiên cứu trên 128 bệnh nhân xơ gan mất bù và 196 bệnh nhân viêm gan B tái phát sau ghép gan, việc thêm adefovir đã làm giảm HBV DNA 3-4 log và duy trì trong suốt quá trình điều trị (202). Trong những bệnh nhân hoàn thành 48 tuần điều trị, 81% bệnh nhân trước ghép gan và 34% bệnh nhân sau ghép gan có HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện, và tỷ lệ có ALT về bình thường là 76% và 49%. Điểm Child-Turcotte-Pugh cải thiện ở trên 90% số bệnh nhân trước ghép, và tỷ lê sống sót sau 1 năm là 84% đối với bệnh nhân trước ghép và 93% đối với bệnh nhân sau ghép. Theo dõi tiếp 226 bệnh nhân trước ghép thấy ức chế virus được duy trì ở 65% bệnh nhân sau 96 tuần điều trị và có cải thiện của điểm Child-Turcotte-Pugh cũng như điểm MELD (203).

b. Bệnh gan còn bù – Một nghiên cứu thử nghiệm ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính còn bù và kháng lamivudine đã không thấy có sự khác biệt về ức chế HBV DNA và ALT giữa bệnh nhân điều trị adefovir phối hợp lamivudine so với bệnh nhân chỉ điều trị adefovir (204), trong khi đó bệnh nhân ngừng lamivudine có nguy cơ cao bị tăng ALT trong vòng 12 tuần đầu điều trị adefovir. Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây cho thấy chuyển từ lamivudine sang adefovir ở bệnh nhân kháng lamivudine sẽ có nguy cơ kháng adefovir cao hơn so với kết hợp thêm adefovir (123, 204).

c. Đồng nhiễm HIV và HBV – adefovir khi thêm vào phác đồ điều trị HIV đang dùng có chứa lamivudine 150 mg bid cũng có hiệu quả làm giảm HBV DNA ở bệnh nhân đồng nhiễm có HBV kháng lamivudine (205)

Tính bền vững và kết cục lâu dài của bệnh nhân điều trị adefovir. TÍnh bền vững của chuyển đảo huyết thanh HBeAg được kiểm tra ở 76 bệnh nhân điều trị adefovir trung bình 80 tuần (30-193 tuần) và được theo dõi trung bình 52 tuần sau điều trị (5-125 tuần). chuyển đảo huyết thanh HBeAg được duy trì ở 69 (92%) bệnh nhân. Tỷ lệ duy trì cao có lẽ do thời gian điều trị dài (tới 80 tuần) và đặc biệt là thời gian điều trị sau chuyển đảo huyết thanh cũng dài (trung bình 41 tuần) (206).

Trong số bệnh nhân HBeAg âm tính, ức chế virus chỉ duy trì được ở 8% số bệnh nhân ngừng adefovir sau 1 năm điều trị (200). Phần lớn bệnh nhân điều trị tới 5 năm đều duy trì được đáp ứng nhưng tỷ lệ đáp ứng tăng thêm rất ít sau năm đầu tiên. Mất HBsAg chỉ gặp ở 5% số bệnh nhân sau 4-5 năm điều trị liên tục (201). Ngoài ra, điều trị kéo dài cũng làm giảm chỉ số xơ gan. Tuy vậy, 2% bệnh nhân vẫn mắc ung thư gan chứng tỏ điều trị dài ngày không ngăn chặn hoàn toàn được HCC.

Kháng adefovir. Tốc độ kháng chậm hơn nhiều so với lamivudine và không thấy có đột biến kháng adefovir nào sau 1 năm điều trị ở bệnh nhân tham gia các thử nghiệm pha III (207). Tuy nhiên, các đột biến mới kháng adefovir (thay thế asparagines thành threonine ở vị trí 236 và alanine thành valine hoặc thay thế threonine A181V/T) đã được mô tả (208, 209). Dữ kiện bổ sung từ 5 nghiên cứu trong đó có 3 nghiên cứu phối hợp lamivudine và adefovir ở bệnh nhân mang HBV kháng lamivudine đã cho thấy tỷ lệ kháng tích lũy với adefovir là 15% sau 192 tuần (210). Thử nghiệm pha III ở bệnh nhân bệnh nhân HBeAg âm tính cho thấy xác suất kháng tích lũy với adefovir sau 1, 2, 3, 4 và 5 năm là 0, 3%, 11%, 18% và 29% (201). Các nghiên cứu gần đây dùng các phương pháp nhạy hơn đã phát hiện các đột biến adefovir sau 1 năm điều trị và tỷ lệ gen kháng đạt tới 20% sau 2 năm điều trị (123, 211). Trong những nghiên cứu này, kháng adefovir gặp chủ yếu ở những bệnh nhân kháng lamivudine từ trước nay chuyển sang dùng adefovir đơn trị.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy các đột biến kháng adefovir làm giảm độ nhạy với thuốc 3-15 lần (208, 209). Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng thấy rằng bùng phát virus, bùng phát viêm gan và bệnh gan mất bù có thể xảy ra (212). Các yếu tố nguy cơ của kháng adefovir là ức chế virus không hoàn toàn và dùng các đợt đơn trị liệu liên tiếp (123, 211). Việc điều trị kế tiếp adefovir sau lamivudine cũng góp phần chọn lọc các chủng kháng cả 2 loại (212).
Các nghiên cứu in vitro và lâm sàng cho thấy các chủng kháng adefovir vẫn nhạy với lamivudine và entecavir (209). Tuy nhiên, ở bệnh nhân đã kháng lamivudine, sau đó lại kháng adefovir do chuyển sang dùng adefovir đơn thuần, việc tái xuất hiện các đột biến kháng lamivudine rất nhanh sau khi dùng lại lamivudine (212). Một số ca chuyển từ adefovir sang tenofovir đã có đáp ứng giảm HBV DNA huyết thanh. Điều này có lẽ do liều tenofovir cao hơn (300 mg) so với adefovir (10 mg). Đã có 2 bệnh nhân mang đột biến adefovir đáp ứng với entecavir với HBV DNA giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện (123).

Liều dùng. Liều khuyến cáo của adefovir cho người lớn có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinine > 50 ml/phút) là 10 mg uống mỗi ngày. Khoảng cách liều cần tăng lên nếu bệnh nhân suy thận (Bảng 10b). Adefovir chưa được cấp phép dùng cho trẻ em. Adefovir 10mg không có khả năng ức chế HIV.

Đối với bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính, có thể ngừng điều trị khi đã có chuyển đảo huyết thanh HBeAg và đã điều trị thêm 6 tháng củng cố. Cần tiếp tục điều trị khi bệnh nhân chưa đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg nhưng HBV DNA vẫn được ức chế.

Đối với bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg âm tính, duy trì điều trị (trên 1 năm) là cần thiết để đảm bảo đáp ứng (200).

Đối với bệnh nhân kháng lamivudine, đặc biệt là bệnh nhân xơ gan mất bù hoặc viêm gan tái phát sau ghép, cần điều trị kéo dài. Dữ liệu đã khẳng định cần tiếp tục lamivudine sau khi thêm adefovir để làm giảm nguy cơ kháng adefovir.

Khoảng 30% số bệnh nhân chưa từng điều trị NA lại không đáp ứng với adefovir (không đáp ứng nguyên phát), tức là giảm < 2 log sau 6 tháng điều trị (213). Cần dùng thuốc khác cho các bệnh nhân này.

Yếu tố dự báo đáp ứng điều trị. Phân tích hồi cứu từ 2 thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy giảm HBV DNA là tương tự ở cả 4 genotype A-D (214). Một số dữ liệu cho thấy bệnh nhân HBeAg dương tính với ALT trước điều trị cao có lẽ khả năng chuyển đảo huyết thanh cao hơn.

Tác dụng phụ. Adefovir 10 mg được dung nạp tốt và tác dụng phụ cũng tương tự giả dược trong các nghiên cứu pha III. Độc tính thận được thông báo ở 3% số bệnh nhân (bệnh gan còn bù) sau 4-5 năm điều trị liên tục và ở 12% bệnh nhân ghép gan và 28% bệnh nhân xơ gan mất bù sau 1 năm đầu điều trị (201, 202). Liệu tỷ lệ độc thận ở 2 nhóm sau cao như vậy có phải do bệnh nhân còn uống thêm các thuốc độc thận khác, do tiến triển của xơ gan (hội chứng gan thận) hoặc liệu tác dụng trực tiếp của adefovir còn chưa rõ. Cho dù thế nào thì cũng phải theo dõi creatinine huyết thanh mỗi 3 tháng ở những bệnh nhân có bệnh lý dễ gây suy thận và ở mọi bệnh nhân điều trị adefovir trên 1 năm. Cần theo dõi thường xuyên hơn ở những bệnh nhân có suy thận từ trước.

Entecavir (Baraclude)

Entecavir là một dẫn chất 2’-deoxyguanosine, ức chế nhân bản HBV tại 3 bước: mồi HBV DNA polymerase, sao chép ngược HBV DNA chuỗi âm từ RNA tiền nhân, và tổng hợp HBV DNA chuỗi dương. Các nghiên cứu in vitro cho thấy entecavir mạnh hơn lamuvudine và adefovir và có hiệu quả với cả các chủng HBV kháng lamivudine mặc dù hiệu quả đó không được như với HBV chủng hoang dại (215).

Hiệu quả của thuốc ở các nhóm bệnh nhân khác nhau

Bệnh nhân HBeAg dương tính (Bảng 8) – trong một thử nghiệm lâm sàng pha III, 715 bệnh nhân có bệnh gan còn bù được chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị entecavir 0.5 mg hoặc lamivudine 100 mg mỗi ngày. Sau 48 tuần, entecavir đem lại kết quả tốt hơn hẳn về đáp ứng mô học (72% so với 62%), virus (67% so với 36%) và sinh hóa (68% so với 60%). Tuy nhiên, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là tương tự ở cả 2 nhóm: 21% và 18% (216). Trong số các bệnh nhân có HBV DNA được ức chế nhưng HBeAg vẫn dương tính, tiếp tục điều trị sang năm thứ 2 sẽ đạt được tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là 11% ở nhóm entecavir và 13% ở nhóm lamivudine. Tỷ lệ đạt HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện là 81% ở nhóm entecavir so với 39% ở nhóm lamivudine, tỷ lệ ALT về bình thường là 79% so với 68% (217).

Bệnh nhân HBeAg âm tính (Bảng 9) – Trong một nghiên cứu lâm sàng pha III thực hiện trên 648 bệnh nhân có bệnh gan còn bù được chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị entecavir 0.5 mg và nhóm điều trị lamivudine 100 mg mỗi ngày. Sau 48 tuần, entecavir có tỷ lệ đáp ứng mô học cao hơn (70% so với 61%), đáp ứng virus (90% so với72%) và sinh hóa cao hơn (78%so với 71%) (218).

Xơ gan mất bù /viêm gan B tái phát sau ghép gan – nghiên cứu đang được tiến hành.

HBV không đáp ứng lamivudine – trong một thử nghiệm pha II dò liều, entecavir có hiệu quả ức chế HBV kháng lamivudine nhưng phải ở liều cao hơn (1 mg) (219). Trong một nghiên cứu sau đó, 286 bệnh nhân HBeAg dương tính có HBV DNA luôn tồn tại trong khi điều trị lamivudine được chia thành nhóm điều trị entecavir 1 mg hoặc lamivudine 100 mg mỗi ngày. Sau 48 tuần, entecavir có tỷ lệ đáp ứng cao hơn về mô học (55% so vói 28%), virus (21% so với 1%) và sinh hóa (75% so với 23%) (220).

HBV kháng adefovir – các nghiên cứu in vitro cho thấy entecavir có hiệu quả ức chế các chủng kháng adefovir (209). Có một báo cáo ca bệnh về hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân kháng adefovir (123).

Tính bền vững của đáp ứng. Trong số các bệnh nhân HBeAg dương tính đạt chuyển đảo huyết thanh HBeAg trong năm đầu điều trị và ngừng điều trị sau 48 tuần, khoảng 70% vẫn giữ được HBeAg âm tính (216, 217). Điều trị duy trì không được đánh giá trong thử nghiệm pha III. Dữ kiện về tính bền vững ở bệnh nhân HBeAg âm tính còn chưa đủ nhưng có lẽ phần lớn bệnh nhân sẽ tái phát nếu ngừng điều trị chỉ sau 1 năm.

Kháng entecavir. Hiện tượng virus “trốn thoát” rất hiếm ở những bệnh nhân chưa từng điều trị NA, và chỉ gặp ở 3% số bệnh nhân sau 96 tuần điều trị entecavir trong 2 thử nghiệm pha III. Các đột biến kháng entecavir và lamivudine chỉ được phát hiện ở 2 bệnh nhân (< 1%), còn đột biến kháng lamivudine đơn thuần gặp ở 3 bệnh nhân (221). Tuy nhiên, virus “trốn thoát” gặp ở 7% bệnh nhân sau 48 tuần và 16% bệnh nhân sau 96 tuần trong một nghiên cứu pha III trên các bệnh nhân kháng lamivudine (220, 221). Kháng entecavir xuất hiện theo một cơ chế 2 bước: chọn lọc đột biến M204V/I, sau dó thay thế acid amin tại rtI169, rtT184, rtS202 hoặc rtM250 (220). Các nghiên cứu in vitro cho thấy các đột biến tại vị trí 169, 184, 202 hoặc 250 nếu chỉ mình chúng thì chỉ có tác động rất ít lên tính nhạy cảm của entecavir, nhưng nếu 1 trong những đột biến đó đi kèm với đột biến kháng lamivudine thì độ nhạy với entecavir giảm 10-250 lần, còn nếu có từ 2 đột biến trở lên phối hợp với đột biến lamivudine thì độ nhạy với entecavir giảm trên 500 lần. Cần phải ngừng lamivudine khi định chuyển bệnh nhân sang entecavir để giảm nguy cơ kháng entecavir. Các nghiên cứu in vitro cho thấy các chủng đột biến kháng entecavir vẫn nhạy với adefovir, nhưng hiện chỉ có rất ít dữ liệu lâm sàng về hiệu quả của adefovir ở bệnh nhân kháng entecavir.

Liều dùng. Liều được cấp phép cho bệnh nhân chưa từng điều trị nucleoside là 0.5 mg ngày 1 lần, và cho bệnh nhân kháng lamivudine là 1 mg ngày 1 lần. Liều cần được điều chỉnh khi độ thanh thải creatinine dưới 50 ml/phút (Bảng 10c).
Các yếu tố dự báo đáp ứng điều trị. Entecavir có lẽ có hiệu quả tương đương khi làm giảm HBV DNA và cải thiện về mô học ở cả bệnh nhân người châu Á và người da trắng, cũng tương đương giữa các genotype và ở mọi mức HBV DNA và ALT trước điều trị. Tuy nhiên, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg thấp hơn ở bệnh nhân ALT bình thường, cụ thể là 12%, 23% và 39% tương ứng ở bệnh nhân có ALT trước điều trị <2, từ 2-5 và > 5 lần bình thường (223).

Tác dụng phụ. Entecavir có đặc tính an toàn tương tự lamivudine trong các thử nghiệm lâm sàng (216, 218). Các nghiên cứu trên gặm nhấm với liều từ 3-40 lần cao hơn ở người đã thấy tăng tỷ lệ mắc u tuyến của phổi (adenoma), glioma của não và ung thư gan (224). Cho tới nay, chưa thấy có sự khác biệt về tỷ lệ mắc các ung thư và HCC giữa bệnh nhân điều trị entecavir và bệnh nhân điều trị lamivudine.

L-deoxythymidine (Telbivudine/LdT, Tyzeka)

Telbivudine là một dẫn chất L-nucleoside có hoạt tính kháng virus rất mạnh với HBV. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy telbivudine mạnh hơn lamivudine trong ức chế HBV nhân bản (225-228). Tuy nhiên, telbivudine cũng có tỷ lệ kháng cao và các đột biến telbivudine cũng kháng chéo với lamivudine. Do đó, telbivudine đơn trị có vai trò không đáng kể trong điều trị viêm gan B.

Hiệu quả ở các nhóm bệnh nhân khác nhau

Bệnh nhân HBeAg dương tính (Bảng 8) – Một nghiên cứu lâm sàng pha III với 921 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện bằng PCR cao hơn ở nhóm điều trị telbivudine so với nhóm điều trị lamivudine: 60% so với 40% sau 1 năm và 54% so với 38% sau 2 năm (227, 228). Tỷ lệ bệnh nhân đạt ALT bình thường cũng cao hơn: 77% so với 75% (NS) sau 1 năm và 67% so với 61% (P<0.05) sau 2 năm. Tuy nhiên, không có khác biệt về tỷ lệ mất HBeAg sau 1 năm và 2 năm: 26% so với 23% và 34% so với 29%.

Bệnh nhân HBeAg âm tính (Bảng 9) –Thử nghiệm lâm sàng pha III trên 446 bệnh nhân HBeAg âm tính cho thấy tỷ lệ bệnh nhân điều trị telbivudine đạt HBV DNA dưới ngưỡng là cao hơn so với bệnh nhân điều trị lamivudine: 88% so với 71% sau 1 năm và 79% so với 53% sau 2 năm (227, 228). Tỷ lệ đạt ALT bình thường là 74% so với 79% (NS) và 75% so với 67% (p<0.05) tương ứng sau 1 và 2 năm.

Kháng telbivudine. Telbivudine chọn lọc các đột biến ở motif YMDD. Cho tới nay chỉ có đột biến M204I (chứ không phải M204V) được phát hiện (225). Mặc dù telbivudine có tỷ lệ kháng thấp hơn so với lamivudine, tỷ lệ kháng tăng lên đáng kể (theo hàm mũ) sau năm đầu điều trị. Trong một nghiên cứu pha III, kiểu gen kháng thuốc sau 1 và 2 năm được phát hiện ở 4.4% và 21.6% bệnh nhân HBeAg dương tính và ở 2.7% và 8.6% bệnh nhân HBeAg âm tính điều trị telbivudine, trong khi tỷ lệ đó ở bệnh nhân điều trị lamivudine là 9.1% và 35% ở bệnh nhân HBeAg dương tính và 9.8% và 21.9% ở bệnh nhân HBeAg âm tính. Tỷ lệ kháng thuốc ở nhóm lamivudine thấp hơn so với các nghiên cứu lâm sàng trước đây về lamivudine (160) có lẽ là do chỉ những bệnh nhân có virus “trốn thoát” được xét nghiệm và phương pháp phát hiện đột biến ít nhạy hơn.

Liều dùng. Liều được cấp phép của telbivudine là 600 mg/ngày. Cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinine < 50 ml/phút (Bảng 10d).

Các yếu tố dự báo đáp ứng điều trị. Các kết quả sơ bộ cho thấy đáp ứng virus sau 24 tuần là yếu tố quan trọng nhất dự báo đáp ứng virus và sinh hóa học cũng như kháng thuốc tại tuần 96 (229). Tuy nhiên, trong số các bệnh nhân đạt HBV DNA dưới ngưỡng vào tuần 24, 4% có kháng telbivudine vào tuần 96.

Tác dụng phụ. Telbivudine dung nạp tốt và có đặc tính an toàn tương tự lamivudine (225).

Các phương pháp điều trị khác

Emtricitabine (Emtriva, FTC)

Emtricitabine là một chất ức chế mạnh HIV và HBV. FTC đã được cấp phép điều trị HIV dưới dạng Emtriva (chỉ FTC) và Truvada (FTC phối hợp tenofovir). Do cấu trúc tương tự lamivudine, FTC cũng chọn lọc các đột biến kháng giống hệt.

Trong một nghiên cứu trên 248 bệnh nhân (63% HBeAg dương tính), FTC ngày 200 mg đem lại tỷ lệ đáp ứng cao hơn rõ rệt về mô học (62% so với 25%), virus (54% so với 2%) và sinh hóa (65% so với 25%) sau 48 tuần khi so sánh với giả dược, nhưng tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là tương tự (đều là 12% ở cả 2 nhóm) (230). Các đột biến kháng FTC ở motif YMDD xuất hiện ở 13% bệnh nhân.

Tenofovir (Viread)

Tenofovir disoproxil fumarate là một dẫn chất nucleotide được cấp phép điều trị HIV dưới dạng Viread (TDF đơn thuần) hoặc Truvada (TDF+FTC). Tenofovir có cấu trúc tương tự adefovir. Các nghiên cứu in vitro cho thấy tenofovir và adefovir có độ mạnh như nhau. Do tenofovir có vẻ ít độc thận hơn, liều được cấp phép là 30 mg, cao hơn so với liều adefovir (10 mg). Điều này giải thích tại sao tenofovir có hoạt tính kháng virus cao hơn trong các thử nghiệm lâm sàng.
Các phân tích hồi cứu ở bệnh nhân nhiễm HIV bao gồm cả những bệnh nhân đồng nhiễm HBV đã thấy rằng tenofovir cũng làm giảm đáng kể HBV DNA. Một số nghiên cứu, trong đó có một nghiên cứu ngẫu nhiên 52 bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV, đã thấy rằng tenofovir làm giảm HBV DNA nhiều hơn so với adefovir (231-235). Các kết quả tương tự cũng được thông báo từ các bệnh nhân HIV âm tính mang HBV kháng lamivudine (235, 236). Cũng có các báo cáo ca bệnh về virus đang bị ức chế nay bùng phát khi bệnh nhân chuyển từ tenofovir sang adefovir và virus chưa bị ức chế toàn bộ nay bị ức chế khi chuyển từ adefovir sang tenofovir (237). Tenofovir dung nạp tốt nhưng đã có, tuy hiếm, một số báo cáo về hội chứng Fanconi và suy thận (238).

Clevudine

Clevudine là một dẫn chất pyrimidine nucleoside có hiệu quả ức chế HBV in vitro và khi thực nghiệm trên động vật. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy clevudine với liều 30 mg/ngày trong 24 tuần được dung nạp tốt. Lượng HBV DNA huyết thanh xuống dưới ngưỡng phát hiện ở 59% bệnh nhân HBeAg dương tính và 92% bệnh nhân HBeAg âm tính (239, 240). Một đặc điểm riêng của clevudine là thời gian duy trì ức chế virus, kéo dài tới 24 tuần sau khi ngừng điều trị ở một số bệnh nhân (226). Tuy nhiên, clevudine không tăng tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg so với giả dược và các nghiên cứu in vitro cho thấy thuốc có thể chọn lọc các đột biến trong motif YMDD.

Thymosin

Các peptide chiết xuất từ tuyến ức có thể kích thích chức năng tế bào T. Các thử nghiệm lâm sàng thấy rằng thymosin được dung nạp tốt nhưng hiệu quả còn mâu thuẫn (241-245).

Phối hợp điều trị

Phác đồ phối hợp được chứng minh là ưu thế hơn so với phác đồ đơn trị khi điều trị HIV hoặc HCV. Ưu điểm của phối hợp điều trị là tác động kháng virus được cộng hợp, làm giảm hoặc làm chậm kháng thuốc. Nhược điểm là giá cao, tăng độc tính và tương tác thuốc. Nhiều phối hợp thuốc đã được thử nghiệm, nhưng cho tới nay chưa có phối hợp nào được chứng minh là vượt trội so với phác đồ đơn trị trong việc đạt được đáp ứng bền vững. Cho dù một số phác đồ phối hợp đã giúp làm giảm tỷ lệ kháng lamivudine, hiện vẫn chưa có dữ liệu khẳng định liệu phối hợp điều trị có làm giảm tỷ lệ kháng thuốc với một thuốc vốn có nguy cơ kháng thuốc thấp nếu dùng đơn độc.

Bảng 11. So sánh các phác đồ điều trị viêm gan B mạn tính
IFNa		Lamivudine	Adefovir	Entecavir	Telbivudine
Chỉ định
HBeAg (+), normal ALT	Không chỉ định	Không chỉ định	Không chỉ định	Không chỉ định	Không chỉ định
HBeAg (+) chronic hepatitis	Chỉ định	Chỉ định†	Chỉ định	Chỉ định	Chỉ định†
HBeAg(-) chronic hepatitis	Chỉ định	Chỉ định†	Chỉ định	Chỉ định	Chỉ định†
Thời gian điều trị
HBeAg(+) chronic hepatitis	4-12 tháng#	≥1 năm**	≥ 1 năm**	≥1 năm**	≥1 năm**
HBeAg(-) chronic hepatitis	1 năm	> 1 năm	> 1 năm	>1 năm	>1 năm
Đường dùng	Tiêm dưới da	Uống	Uống	Uống	Uống
Tác dụng phụ	Nhiều	Không đáng kể	Độc thận	Không đáng kể	Không đáng kể
Kháng thuốc	-	~20%, năm 1	Không, năm 1	<1% cho tới năm 2^	~25% cho tới năm 2
		~70%, năm 5	29%, năm 5
Giá cả*	Cao	Thấp	Trung bình	Cao	Trung bình
*dựa trên thời gian điều trị 1 năm
#PegIFN được điều trị trong 12 tháng
** điều trị ít nhất 12 tháng liên tục và kéo dài ít nhất 6 tháng sau khi đã chuyển đỏa huyết thanh anti-HBe
^ kháng entecavir xuất hiện trong 1 năm ở bệnh nhân đã có kháng lamivudine
†Không ưu tiên do tỷ lệ kháng cao

IFN-a tiêu chuẩn hoặc PegIFN-a phối hợp lamivudine

Ở bệnh nhân chưa từng điều trị. Năm nghiên cứu lâm sàng lớn (1 sử dụng IFN-a tiêu chuẩn và 4 sử dụng PegIFN-a, 4 nghiên cứu ở bệnh nhân HBeAg dương tính và 1 ở bệnh nhân HBeAg âm tính) đã được tiến hành để so sánh phối hợp IFN-a và lamivudine với lamivudine đơn thuần và/hoặc IFN-a đơn thuần (51, 52, 152, 153, 156). Tất cả các nghiên cứu đều thấy rằng phối hợp điều trị ức chế virus trong quá trình điều trị tốt hơn và tỷ lệ đáp ứng bền vững sau điều trị cao hơn so với lamivudine đơn thuần, nhưng không thấy có sự khác biệt về đáp ứng bền vững về virus sau điều trị so với IFN-a đơn thuần. Mặc dù điều trị phối hợp có tỷ lệ kháng lamivudine thấp hơn so với điều trị lamivudine đơn thuần, ngay cả điều trị IFN-a đơn thuần cũng có tỷ lệ kháng lamivudine rất thấp (gần như bằng 0).

Bệnh nhân không đáp ứng với IFN-a

Phối hợp IFN-a với lamivudine không hề hiệu quả hơn lamivudine đơn thuần khi tái trị cho bệnh nhân không đáp ứng IFN-a (173).

Lamivudine và adefovir

Bệnh nhân chưa từng uống nucleoside. Một nghiên cứu trên 115 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên để uống lamivudine phối hợp adefovir hoặc lamivudine đơn thuần. Sau 52 tuần, không thấy có sự khác biệt về ức chế HBV DNA, ALT và mất HBeAg (246). Kết quả sau 104 tuần cũng tương tự giữa 2 nhóm. So sánh nhóm phối hợp và nhóm lamivudine đơn thuần, tỷ lệ đạt HBV DNA dưới ngưỡng tương ứng là 14% so với 26%, tỷ lệ ALT về bình thường là 41% so với 47%, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg là 20% so với 13% (247). Mặc dù đột biến kháng thuốc ít hơn ở nhóm điều trị phối hợp, tỷ lệ có đột biến ở motif YMDD cũng khá cao (15% so với 43% ở nhóm lamivudine đơn thuần). Kết quả này cho thấy phối hợp lamivudine và adefovir không tăng thêm hiệu quả ức chế virus và cũng không dự phòng được kháng lamivudine.

Bệnh nhân kháng lamivudine. Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ ở bệnh nhân bệnh gan còn bù cho thấy phối hợp adefovir và lamivudine không ưu thế hơn adefovir đơn thuần trong việc làm giảm HBV DNA (248). Tuy nhiên, viêm gan bùng phát ít gặp hơn trong thời gian chuyển tiếp ở nhóm điều trị phối hợp. Ngoài ra, các dữ kiện gần đây cho thấy việc tiếp tục lamivudine làm giảm tỷ lệ kháng adefovir (123, 204). Vì vậy, ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ việc bổ sung adefovir tốt hơn chuyển sang adefovir đơn thuần đối với bệnh nhân kháng lamivudine.

Lamivudine và telbivudine

Một thử nghiệm lâm sàng tiến hành trên bệnh nhân HBeAg dương tính chưa từng điều trị nucleoside cho kết quả phối hợp lamivudine và telbivudine có hiệu quả thấp hơn so với telbivudine đơn thuần (225).

Khuyến cáo điều trị viêm gan B mạn tính: ai cần điều trị và phác đồ nào (Bảng 11 và 12) Điều trị viêm gan B mạn tính hiện nay không tiêu diệt được HBV và có hiệu quả lâu dài khá hạn chế. Do đó, cần tính đến tuổi của bệnh nhân, độ nặng của bệnh gan, khả năng đáp ứng, và các tác dụng phụ trước khi bắt đầu điều trị. Điều trị được chỉ định nếu nguy cơ mắc và tử vong do bệnh gan trong tương lai gần (5-10 năm) và khả năng đạt được ức chế duy trì virus nếu điều trị liên tục là cao. Điều trị cũng được chỉ định nếu nguy cơ mắc và tử vong do bệnh gan trong tương lai 10-20 năm và khả năng đạt được ức chế duy trì virus sau một liệu trình điều trị nhất định là cao. Không chỉ định điều trị nếu nguy cơ mắc và tử vong do bệnh gan trong tương lai 20 năm tới và khả năng đạt được ức chế duy trì virus sau một liệu trình điều trị nhất định là thấp. Do bản chất biến thiên của quá trình nhiễm HBV, nguy cơ mắc và tử vong do bệnh gan và khả năng đáp ứng có thể thay đổi. Do đó, cần theo dõi liên tục để đánh giá nguy cơ.

Khi lựa chọn loại thuốc cho phác đồ bậc 1, cần tính đến độ an toàn và hiệu lực của thuốc, nguy cơ kháng thuốc, giá cả (thuốc, xét nghiệm theo dõi…) cũng như ý thích của bệnh nhân và bác sỹ, và đối với phụ nữ, còn phải chú ý xem họ có ý định mang thai không. Ưu và nhược điểm của các phác đồ hiện nay được liệt kê trong Bảng 11. Mặc dù hiệu lực của các thuốc không khác nhau nhiều, PegIFN-a có vẻ vượt trội hơn so với IFN-a tiêu chuẩn do liều dùng thuận lợi hơn. Do khả năng xuất hiện kháng thuốc cao khi điều trị kéo dài, lamivudine và telbivudine không phải là lựa chọn ưu tiên trừ khi liệu trình điều trị là ngắn. Cho dù tenofovir chưa được cấp phép điều trị viêm gan B, các nghiên cứu đều cho thấy nó an toàn như adefovir và hiệu lực đối với chủng virus hoang dại và chủng kháng lamivudine là tương đương hoặc cao hơn so với adefovir. Cuối cùng, dù phối hợp điều trị có vẻ là một cách tiếp cận hợp lý, hiện chưa có phác đồ phối hợp nào được chứng minh là vượt trội.

Bệnh nhân điều trị IFN-a cần được xét nghiệm công thức máu và chức năng gan mỗi 4 tuần, TSH và HBV DNA mỗi 12 tuần, và nếu ban đầu HBeAg dương tính, phải xét nghiệm HBeAg/anti-HBe mỗi 24 tuần. Công thức máu, chức năng gan, TSH, HBV DNA và HBeAg/anti-HBe cần được xét nghiệm mỗi 12 tuần trong vòng 24 tuần đầu sau khi kết thúc điều trị. Bệnh nhân uống NA cần được theo dõi chức năng gan mỗi 12 tuần và HBV DNA mỗi 12-24 tuần, và nếu ban đầu HBeAg dương tính, phải xét nghiệm HBeAg/anti-HBe mỗi 24 tuần. Đối với bệnh nhân điều trị adefovir hoặc tenofovir, cần xét nghiệm creatinine huyết thanh mỗi 12 tuần. Cần xét nghiệm HBsAg mỗi 6-12 tháng ở bệnh nhân HBeAg âm tính và HBV DNA liên tục dưới ngưỡng theo xét nghiệm PCR.

Bảng 12. Khuyến cáo điều trị viêm gan B mạn tính
HBeAg	HBV DNA (PCR)	ALT	Chiến lược điều trị
+	>20,000 IU/ml	≤2 x ULN	Hiệu quả thấp với các phác đồ hiện tại
			Theo dõi, xem xét điều trị nếu ALT tăng
			Xem xét sinh thiết cho bệnh nhân > 40 tuổi, ALT tăng liên tục từ trên bình thường đến 2 lần bình thường, hoặc có tiền sử gia đình ung thư gan
			Xem xét điều trị nếu HBV DNA > 20,000 IU/ml và sinh thiết có viêm mức độ trung bình/nặng hoặc xơ hóa rõ
+	>20,000 IU/ml	>2 x ULN	Theo dõi trong 3-6 tháng và điều trị nếu HBeAg không tự mất
			Xem xét sinh thiết trước điều trị nếu bệnh gan còn bù
			Điều trị ngay nếu vàng da hoặc biểu hiện mất bù
			IFNa/pegIFNa , LAM, ADV, ETV hoặc LdT có thể được dùng
			Lamivudine và telbivudine có tỷ lệ kháng cao
			Đích của điều trị - chuyển đảo huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe
			Thời gian điều trị
			● IFN-a: 16 tuần
			● PegIFN-a: 48 tuần
			● LAM/ADV/ETV/LdT: ít nhất 1 năm, tiếp tục ít nhất 6 tháng sau khi có chuyển đảo huyết thanh HBeAg
			Không đáp ứng IFNa hoặc chống chỉ định với IFNa → ADV/ETV
-	>20,000 IU/ml	> 2 x ULN	IFNa/pegIFNa , LAM, ADV, ETV hoặc LdT có thể được dùng, Lamivudine và telbivudine có tỷ lệ kháng cao nên ít được ưa chuộng hơn
			Đích của điều trị – chưa rõ
			Thời gian điều trị
			● IFN-a/ PegIFN-a:: 1 năm
			● LAM/ADV/ETV/LdT: > 1 năm
			Không đáp ứng IFNa hoặc chống chỉ định với IFNa → ADV/ETV
-	>2,000 IU/ml	1-2 x ULN	Xem xét sinh thiết và điều trị nếu viêm mức độ trung bình/nặng hoặc xơ hóa rõ
-	≤2,000 IU/ml	≤ULN	Theo dõi, điều trị nếu HBV DNA hoặc ALT tăng lên
+/-	Phát hiện được	Xơ gan	Còn bù:
			HBV DNA > 2,000 IU/ml—Điều trị, LAM, ADV, ETV hoặc LdT có thể được dùng, Lamivudine và telbivudine có tỷ lệ kháng cao nên ít được ưa chuộng hơn
			HBV DNA < 2,000 IU/ml—Xem xét điều trị nếu ALT tăng
			Mất bù: phối hợp điều trị với trung tâm ghép gan, ưu tiên lamivudine hoặc telbivudine , cộng thêm ADV hoặc entecavir.
+/-	Không phát hiện được	Xơ gan	Còn bù: theo dõi
			Mất bù: chuyển ghép gan
Viết tắt: ALT, alanine aminotransferase; LAM, lamivudine; ADV, adefovir; ETV, entecavir; LdT, telbivudine.

Khuyến cáo điều trị cho ai và với loại thuốc kháng virut nào (Bảng 12):

15. Bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg-dương tính
- ALT cao hơn2 lần bình thường hoặc là sinh thiết có viêm gan mức độ vừa/nặng, và HBV DNA > 20.000 IU/mL. Nên xem xét điều trị cho những bệnh nhân này. (I)
- Nên hoãn việc điều trị lại từ 3 đến 6 tháng ở những bệnh nhân có bệnh lý gan còn bù để xác định xem chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên có xảy ra hay không. (II-2)
- Bệnh nhân vàng da có những đợt ALT tăng nên được điều trị nhanh chóng. (III)
- Có thể khởi trị bằng bất kỳ loại nào trong 6 loại thuốc kháng virut đã được chứng nhận, nhưng người ta thường dùng pegIFN-a, adefovir hay entecavir hơn. (I)
b. ALT thường xuyên là bình thường hoặc chỉ tăng ít (< 2 lần bình thường). Không nên điều trị những bệnh nhân này. (I)
- Có thể đặt vấn đề sinh thiết gan ở những bệnh nhân có mức ALT dao động hay tăng nhẹ, đặc biệt là ở người trên 40 tuổi. (II-3)
- Có thể bắt đầu điều trị nếu trên sinh thiết gan có hình ảnh viêm hoại tử vừa hay nặng hoặc có xơ hóa đáng kể. (I)
c. Trẻ em có mức ALT cao hơn 2 lần bình thường. Nên điều trị những bệnh nhân này khi ALT vẫn tăng cao ở mức này kéo dài trên 6 tháng. (I)
- Có thể khởi trị với IFN-a hay lamivudine. (I)

16. Bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg âm tính (HBV DNA huyết thanh > 20.000 IU/mL và ALT tăng cao > 2 lần bình thường) nên được xem xét điều trị. (I)
- Có thể nên sinh thiết gan ở bệnh nhân HBeAg âm tính có mức HBV DNA thấp hơn ( 2.000-20.000 IU/mL) và những mức ALT ở giới hạn trên của mức bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ. (II-2)
- Có thể bắt đầu điều trị nếu trên sinh thiết gan có hình ảnh viêm hoại tử vừa hay nặng hoặc có xơ hóa đáng kể. (I)
- Có thể khởi trị bằng bất kỳ loại nào trong 6 loại thuốc kháng virut đã được chứng nhận, nhưng người ta thường dùng pegIFN-a, adefovir hay entecavir hơn do dự kiến phải điều trị lâu dài. (I đối với phác đồ pegIFN-a, adefovir hay entecavir với telbivudine, và II-1 đối với IFN-a và lamivudine).

17. Những bệnh nhân thất bại điều trị trước đây với IFN-a (chuẩn hay pegylate hóa) có thể được tái điều trị với các chất đồng dạng nucleoside(NA) nếu họ hội đủ các tiêu chí nói trên. (I)

18. Những bệnh nhân không đạt được những đáp ứng ban đầu (được chứng minh bằng giảm mức HBV DNA huyết thanh < 2 log) sau điều trị với NA ít nhất 6 tháng nên được chuyển đổi sang điều trị khác. (III)

19. Những bệnh nhân bị bệnh nhiễm trùng tấn công giữa chừng trong khi đang được điều trị với NA (Bảng 13)
- Nên biết chắc chắn về việc tuân thủ dùng thuốc, và nên điều trị trở lại ở những bệnh nhân đã có những lần bỏ thuốc ngắt quảng kéo dài. (III)
- Nên làm một xét nghiệm xác định đột biến kháng thuốc kháng virut, nếu có thể được, để phân biệt không đáp ứng tiên phát với nhiễm trùng giữa dòng và để xác định xem có bằng chứng kháng đa thuốc hay không (ở những bệnh nhân được điều trị nhiều hơn một loại NA). (III)
- Tất cả những bệnh nhân có đợt tăng đột biến lượng virut nên được xem xét liệu trình cứu hộ. (II-2)
- Đối với những bệnh nhân không có chỉ định điều trị viêm gan B rõ ràng, có thể xem xét việc ngưng điều trị nhưng những bệnh nhân này cần được theo dõi sát và cần được điều trị trở lại nếu họ bị những đợt viêm gan cấp nặng. (III)

20. Điều trị những bệnh nhân có HBV kháng lamivudine (hay telbivudine)
a. Nếu dùng adefovir thì nên tiếp tục dùng dùng lamivudine (hay telbivudine) vô thời hạn để hạn chế nguy cơ có những đợt viêm gan cấp trong thời gian chuyển đổi thuốc và giảm thiểu nguy cơ kháng adefovir về sau. (II-3 đối với HBV kháng lamivudine và III đối với HBV kháng telbivudine)
b. Nếu dùng entecavir, nên ngưng lamivudine hay telbivudine sự có mặt tiếp tục của các đột biến lamivudine (hay telbivudine) sẽ làm tăng nguy cơ kháng entecavir. (II-3 đối với HBV kháng lamivudine và III đối với HBV kháng telbivudine)

21. Điều trị những bệnh nhân có HBV kháng adefovir
a. Ở những bệnh nhân trước đay chưa được điều trị với NA khác, có thêm vào lamivudine hay entecavir. (III)
b. Ở những bệnh nhân đã có kháng lamivudine trước đây và lamivudine đã được ngưng dùng khi chuyển đổi điều trị sang adefovir, có thể thêm vào lamivudine nhưng không rõ tính bền vững của đáp ứng là bao lâu và người ta cũng đã thông báo sự trỗi dậy trở lại của những đột biến kháng lamivudine (II-2).

22. Điều trị những bệnh nhân có HBV kháng entecavir
a. Có thể sử dụng adefovir vì nó đã được chứng minh là có hoạt tính chống lại HBV kháng entecavir trong những nghiên cứu in vitro, nhưng còn thiếu các dữ kiện lâm sàng. (II-3)

23. Những bệnh nhân xơ gan còn bù – Nên xem xét điều trị cho những bệnh nhân có ALT > 2 lần bình thường, và cho những bệnh nhân có mức ALT bình thường hay tăng nhẹ nhưng HBV DNA huyết thanh cao (> 2.000 IU/mL). (II-2)
a. Những bệnh nhân xơ gan còn bù được điều trị tốt nhất là với các NA bởi do nguy cơ gan mất bù phối hợp với những đợt viêm gan cấp có liên quan đến việc dùng IFN-a. Với dự kiến cần phải điều trị lâu dài, người ta thích dùng adefovir hay entecavir hơn. (II-3)

24. Những bệnh nhân xơ gan mất bù – Nên nhanh chóng khởi trị với một NA có khả năng có được ức chế virut nhanh với nguy cơ kháng thuốc thấp. (II-2)
a. Có thể bắt đầu điều trị với lamivudine hay adefovir, tốt nhất là dùng phối hợp để giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc và đạt được sự ức chế virut nhanh. (II-2) Có thể thay lamivudine bằng telbivudine nhưng còn thiếu các số liệu lâm sàng chứng nhận độ an toàn và mức hiệu lực của thuốc ở những bệnh nhân xơ gan mất bù.
b. Entecavir có khả năng là một điều trị thích hợp trong tình huống này nhưng còn thiếu số liệu lâm sàng chứng minh độ an toàn và mức hiệu lực của thuốc ở những bệnh nhân xơ gan mất bù. (III)
c. Việc điều trị nên được kết với với một trung tâm ghép tạng. (III)
d. Không nên dùng IFN-a/pegIFN-a ở những bệnh nhân xơ gan mất bù. (II-2)

25. Ở những người mang HBsAg bất hoạt, không có chỉ định điều trị kháng virut, nhưng những bệnh nhân này nên được theo dõi liên tục (xem Khuyến cáo 12). (II-2)
Liều dùng:

26. IFN-a và pegIFN-a được dùng dang tiêm dưới da.
a. Liều khuyến cáo đối với IFN-a chuẩn đối với người lớn là 5 triệu đơn vị/ ngày hoặc 10 triệu đơn vị X 3 lần/tuần. Liều khuyến cáo với pegIFN-a là 180 mcg mỗi tuần. (I)
b. Liều khuyến cáo của IFN-a đối với trẻ em là 6 triệu đơn vị/m² da X 3 lần/ tuần; tối đa là 10 triệu đơn vị. (I) PegIFN-a không được chấp nhận cho dùng trong điều trị viêm gan B mạn ở trẻ em.
c. Thời gian điều trị đối với viêm gan B mạn HBeAg dương tính được khuyến cáo là 16 tuần đối với IFN-a chuẩn và 48 tuần đối với pegIFN-a. (I)
d. Thời gian điều trị đối với viêm gan B mạn HBeAg âm tính được khuyến cáo là 48 tuần đối với cả ÌN-_ chuẩn và pegIFN-a. (II-3)

27. Lamivudine được dùng qua đường uống.
a. Liều lamivudine được khuyên dùng ở người lớn có chức năng thận bình thường và không dồng nhiễm HIV là 100 mg/ngày (I). Cần phải điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân với mức lọc cầu thận được ước tính < 50 ml/phút (Bảng 10a). (I)
b. Liều lamvudine được khuyến cáo ở trẻ em là 3 mg/kg/ngày; tối đa là 100 mg/ngày. (I)
c. Liều khuyến cáo của lamivudine ở người đồng nhiễm với HIV là 150 mg X 2 lần/ngày. Chỉ nên dùng lamivudine kết hợp với các thuốc kháng virut khác. (I)

28. Adefovir được dùng qua đường uống.
a. Liều adefovir được khuyên dùng ở người lớn có chức năng thận bình thường là 10 mg/ngày. (I) Cần phải điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân với mức lọc cầu thận được ước tính < 50 ml/phút (Bảng 10b).

29. Entecavir được dùng qua đường uống.
a. Liều entecavir được khuyến cáo ở người lớn có chức năng thận bình thường là 0,5 mg/ngày đối với bệnh nhân trước đây chưa dùng lamivudine, và 1,0 mg/ngày đối với những bệnh nhân không đáp ứng hoặc kháng với lamivudine. Cần phải điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân với mức lọc cầu thận được ước tính < 50 ml/phút (Bảng 10c).

30. Telbivudine được dùng qua đường uống.
a. Liều của người lớn có chức năng thận bình được khuyến cáo là 600 mg/ ngày. (I) Cần phải điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân với mức lọc cầu thận được ước tính < 50 ml/phút (Bảng 10d).

31. Thời gian điều trị với chất đồng dạng nucleoside
a. Viêm gan B mạn HBeAg dương tính – Liệu trình nên tiếp tục được dùng cho đến khi bệnh nhân đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg và hoàn tất điều trị sau khi khi xuất hiện anti-HBe ít nhất là 6 tháng. (I)
- Cần theo dõi chặt chẽ vấn đề tái phát sau khi ngưng điều trị. (I)
b. Viêm gan B mạn HBeAg âm tính – Liệu trình nên tiếp tục được dùng cho đến khi HBsAg biến mất trong máu bệnh nhân. (I)
c. Xơ gan còn bù – Những bệnh nhân nên được điều trị lâu dài. Tuy nhiên, có thể dừng điều trị ở những bệnh nhân HBeAg- dương tính nếu họ có bằng chứng xác định chuyển đổi huyết thanh HBeAg và đã hoàn tất ít nhất thêm 6 tháng điều trị cũng cố và ở những bệnh nhân HBeAg-âm tính nếu họ có bằng chứng xác nhận HBsAg biến mất hết. (II-3)
- Bắt buộc phải theo dõi chặt chẽ vấn đề tái phát virut và đợt viêm gan cấp sau khi ngưng điều trị. (II-3)
d. Xơ gan mất bù và viêm gan B tái diễn đều đặn sau ghép gan – khuyến cáo nên điều trị lâu dài. (II-3)

Bảng 13. Điều trị HBV kháng thuốc

Dự phòng

● Tránh các điều trị không cần thiết

● Sử dụng thuốc ban đầu đủ mạnh và có tỷ lệ kháng thuốc thấp hoặc sử dụng phối hợp thuốc

● Chuyển điều trị thay thế nếu bệnh nhân không đáp ứng (primary non-response)

Theo dõi

● Xét nghiệm HBV DNA (PCR) mỗi 3-6 tháng trong quá trình điều trị

● Đánh giá tuân thủ điều trị ở bệnh nhân có virus “trốn thoát”

● Khẳng định kháng thuốc bằng xét nghiệm kiểu gen

Điều trị

Kháng lamivudine

· Thêm adefovir hoặc tenofovir

· Ngừng lamivudine, chuyển sang Truvada*^

· Ngừng lamivudine, chuyển sang entecavir (có đột biến lamivudine từ trước, nguy cơ kháng entecavir #)

Kháng adefovir

· Thêm lamivudine#

· Ngừng adefovir, chuyển sang Truvada*^

· Chuyển sang hoặc thêm entecavir#^

Kháng entecavir → Chuyển sang hoặc thêm adefovir hoặc tenofovir^

Kháng telbivudine+

· Thêm adefovir hoặc tenofovir

· Ngừng telbivudine, chuyển sang Truvada

· Ngừng telbivudine, chuyển sang entecavir (đột biến kháng telbivudine có sẵn, nguy cơ kháng entecavir)

*Truvada = emtricitabine 200 mg + tenofovir 300 mg

# Tính bền vững của ức chế virus chưa rõ, đặc biệt ở bệnh nhân có đột biến lamivudine từ trước

^s ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV; dữ liệu ở bệnh nhân không nhiễm HIV rất ít

+ Không có dữ liệu lâm sàng

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Đồng nhiễm HBV và HCV

Có rất ít dữ liệu về điều trị đồng nhiễm HBV/HCV và chưa thể đưa ra khuyến cáo điều trị đồng nhiễm HBV/HCV vào thời điểm này (249-251). Hai nghiên cứu về IFN-a tiêu chuẩn và ribavirin cho thấy không có sự khác biệt về đáp ứng virus với HCV ở bệnh nhân đồng nhiễm so với bệnh nhân HCV đơn thuần. Tuy nhiên, đã có các báo cáo về HBV DNA tăng trở lại sau khi đã giảm, và HBV tái hoạt động sau khi HBV DNA đã về dưới ngưỡng phát hiện.

Đồng nhiễm HBV và HDV

Điểm kết điều trị là ức chế HDV nhân bản, thường sẽ kèm theo ALT về bình thường và giảm phản ứng viêm trên sinh thiết. Liệu pháp được cấp phép duy nhất cho viêm gan D mạn tính là IFN-a. Một nghiên cứu cho kết quả rằng liều cao IFN-a (9 MU 3 lần/tuần) có đáp ứng virus và sinh hóa, mô học tốt hơn so với bệnh nhân điều trị IFN-a 3 MU 3 lần/tuần hoặc giả dược (252). Mặc dù phần lớn bệnh nhân có tái phát về virus, cải thiện về mô học được duy trì tới 10 năm sau điều trị ở những bệnh nhân điều trị liều cao IFN-a (253). Hai nghiên cứu gần đây ủng hộ việc sử dụng PegIFN-a trên bệnh nhân viêm gan D mạn tính, một nghiên cứu cho thấy thêm ribavirin không cải thiện đáp ứng (254, 255). Lamivudine đã được đánh giá ở một số nhỏ bệnh nhân và không có tác dụng ức chế HDV nhân bản (256).

Dựa trên các kết quả đó, liều cao IFN-a (9MU 3 lần/tuần) hoặc PegIFN-a trong 1 năm có lẽ là điều trị có hiệu quả lâu dài đối với bệnh nhân viêm gan D mạn tính.

Đồng nhiễm HBV và HIV

Các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV đều có kết quả đáp ứng kém với IFN-a tiêu chuẩn khi so sánh với bệnh nhân nhiễm HBV đơn thuần (257). Những bệnh nhân đáp ứng có CD4 cao hơn so với những bệnh nhân không đáp ứng. Người ta hy vọng rằng PegIFN-a sẽ có hiệu quả tương tự hoặc tốt hơn so với IFN-a tiêu chuẩn. Lamivudine, emtricitabine và tenofovir là các NA có hiệu lực với cả HIV và HBV (234, 258, 259). Tuy nhiên, tỷ lệ HBV kháng lamivudine ở bệnh nhân đồng nhiễm rất cao, đạt tới 90% sau 4 năm (259). TDF+lamivudine hoặc emtricitabine là phối hợp thường được chỉ định ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV. Ngoài ra, tenofovir vẫn còn tác dụng với HBV kháng lamivudine (233) và làm giảm tỷ lệ xuất hiện kháng lamivudine khi sử dụng phối hợp này (260).

Adefovir với liều điều trị HBV (10 mg) có tác dụng không đáng kể tới HIV. Cho tới nay, chưa có báo cáo nào về HIV kháng thuốc sau 144 tuần theo dõi trong một nghiên cứu nhỏ (261). Entecavir không có tác dụng với HIV. Telbivudine cũng không có tác dụng với HIV nhưng không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân đồng nhiễm bởi nguy cơ chọn lọc đột biến M204I ở motif YMDD. Do phác đồ ARV có thể chứa các thuốc có tác dụng với HBV, cần quyết định có điều trị HBV hay không tùy theo bệnh nhân có điều trị HIV không. Đối với bệnh nhân HBeAg dương tính không cần điều trị HAART, hoặc bệnh nhân đang điều trị HAART ổn định và phác đồ không chứa thuốc nào tác dụng lên HBV, có thể dùng PegIFN-a làm phác đồ bậc 1 do thời gian điều trị ngắn hơn, nhưng cũng có thể sử dụng adefovir hoặc entecavir. Người ta khuyến cáo bệnh nhân điều trị IFN-a phải có CD4 trên 500. Bệnh nhân có CD4 thấp hơn hoặc bệnh nhân HBeAg âm tính có thể sử dụng adefovir hoặc entecavir. Cuối cùng, đối với bệnh nhân HBeAg âm tính và có nguy cơ cần điều trị HAART trong thời gian tới, nên cân nhắc điều trị HAART sớm.

Với bệnh nhân chuẩn bị điều trị HAART, tốt nhất là sử dụng phác đồ HAART chứa thuốc có tác dụng với HBV. Đa số chuyên gia khuyến cáo sử dụng 2 thuốc, trong khi một số người khuyến cáo một thuốc là đủ đối với bệnh nhân có HBV DNA thấp. Đối với bệnh nhân xơ gan vừa khởi trị HAART, hai thuốc được ưa chuộng hơn do nguy cơ bùng phát viêm gan do phục hồi miễn dịch. Nếu bệnh nhân đã có khẳng định là kháng lamivudine và đang điều trị HAART, nên thêm tenofovir, nhưng thêm adefovir cũng là một lựa chọn chấp nhận được. Bùng phát viêm gan có thể xảy ra khi ngừng điều trị HBV, đặc biệt khi không có chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Do đó, khi thay đổi phác đồ HAART, không nên ngừng các thuốc có tác dụng với HBV nếu không có thuốc khác thay thế, trừ phi bệnh nhân đã đạt được chuyển đảo huyết thanh HBeAg và đã hoàn thành liệu trình điều trị củng cố.

Khuyến cáo điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV

32. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính nên được điều trị (III)
Cân nhắc sinh thiết gan ở bệnh nhân có ALT dao động hoặc tăng nhẹ (1-2 lần bình thường) (II-3).

33. bệnh nhân không điều trị HAART và không có kế hoạch điều trị HAART trong tương lai gần có thể được điều trị bằng thuốc kháng virus không có tác dụng với HIV, ví dụ PegIFN-a, adefovir hoặc entecavir. Cần lưu ý khi dùng entecavir trong trường hợp này. Mặc dù telbivudine không có tác dụng với HIV nhưng không nên dùng thuốc này (II-3).

34. bệnh nhân cần điều trị cả HBV và HIV nên được điều trị bằng phác đồ có tác dụng với cả 2 virus: lamivudine + tenofovir hoặc emtricitabine + tenofovir là các phối hợp ưu thế (II-3).

35. bệnh nhân đang điều trị tốt với HAART mà phác đồ không có thuốc kháng HBV có thể được điều trị bằng PegIFN-a, adefovir hoặc entecavir. (II-3)

36. Bệnh nhân kháng lamivudine có thể thêm tenofovir hoặc adefovir vào phác đồ (III)

37. Khi thay đổi phác đồ HAART, không nên dừng các thuốc có tác dụng với HBV nếu như không có thuốc khác thay thế, trừ khi bệnh nhân đã đạt được chuyển đảo huyết thanh và đã hoàn thành liệu trình điều trị củng cố (II-3).
Điều trị dự phòng ở những người mang viêm gan B đang điều trị ức chế miễn dịch hoặc hóa trị liệu gây độc tế bào (phần này tạm thời chưa dịch)

Viêm gan B cấp tính có triệu chứng

Điều trị kháng virus không cần thiết ở bệnh nhân viêm gan cấp có triệu chứng bởi >95% người lớn mắc viêm gan B cấp đều tự khỏi. Một số ca bệnh có hoặc không có nhóm chứng lịch sử không điều trị đã cho thấy lamivudine cũng cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân viêm gan B nặng hoặc ác tính (273, 274). Một số ít dữ liệu trong đó có một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với IFN-a đã cho thấy điều trị kháng virus không hề làm giảm tỷ lệ tiến triển tới mạn tính ới mọi đối tượng trong nghiên cứu đều khỏi bệnh (275).

Mặc dù không có các nghiên cứu với thiết kế tốt, vẫn có các ý kiến cho rằng nên điều trị bệnh nhân mọi bệnh nhân viêm gan ác tính bằng một NA do thuốc an toàn và cuối cùng thì những bệnh nhân đó cũng cần đến ghép gan. Tại cuộc họp về HBV của NIH năm 2006, người ta cũng đề nghị rằng mọi bệnh nhân viêm gan B cấp tính thể nặng (tăng INR và vàng da đậm kéo dài > 4 tuần) đều nên được điều trị (4). Lamivudine hoặc telbivudine là các lựa chọn hợp lý do tính an toàn và tác động nhanh, và thời gian điều trị ngắn, ngoại trừ ở bệnh nhân sẽ phải ghép gan. Entecavir cũng có thể được dùng nhưng adefovir có lẽ không phải là tối ưu do tác dụng chậm và nguy cơ độc thận. IFN-a bị chống chỉ định do nguy cơ viêm gan nặng thêm và tác dụng phụ.

Khuyến cáo điều trị bệnh nhân viêm gan B cấp có triệu chứng

40. Điều trị chỉ được chỉ định cho những bệnh nhân viêm gan ác tính và bệnh nhân viêm gan cấp nặng kéo dài (III).

41. lamivudine, telbivudine và entecavir được ưu tiên (II-3)
Cần điều trị tới khi HBsAg được loại bỏ hoặc tới khi bệnh nhân được ghép gan (II-1)
Chống chỉ định IFN-a (III)

Acknowledgment: This guideline was produced in collaboration with the Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases. This committee provided extensive peer review of the manuscript. Members of the Practice Guidelines Committee include Margaret C. Shuhart, M.D., M.S., (Chair), Andres Cardenas, M.D., M.M.Sc., Stanley M. Cohen, M.D., Timothy J. Davern, M.D., Steven L.Flamm, M.D., Steven-Huy B. Han, M.D., Charles D. Howell, M.D., David R. Nelson, M.D., K. Rajender Reddy, M.D., Bruce A. Runyon, M.D., John B. Wong, M.D., and Nizar N. Zein, M.D.