VIÊM GAN B MẠN TÍNH
Anna S.F. Lok và Brian McMahon
AASLD guidelines 2007
Người dịch: ThS. BS. Nguyễn Bùi Đức
Giới thiệu
Khoảng 350 triệu người trên thế giới hiện nhiễm HBV mạn tính (7). Ở Hoa Kỳ, có khoảng 1,25 triệu người mang virus viêm gan B theo định nghĩa HbsAg (+) trên 6 tháng (8,9). Người mang HBV có nguy cơ cao mắc xơ gan, bệnh gan mất bù và ung thư gan (HCC) (10). Mặc dù đa số người mang HBV không mắc các biến chứng của viêm gan, vẫn có tới 15-40% số bệnh nhân bị các biến chứng nặng (11). Các khuyến cáo trong hướng dẫn tập trung vào (1) đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, (2) dự phòng nhiễm HBV, (3) xử trí người nhiễm virus mạn tính và (4) điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Điều trị viêm gan B ở bệnh nhân đang chờ ghép gan và dự phòng viêm gan B tái phát ở bệnh nhân sau ghép gan được đề cập tới trong một bài tổng quan riêng (12).
Bảng 1. Độ mạnh của các dẫn chứng từ đó hình thành khuyến cáo Mức độ Định nghĩa I Có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng II-1 Thử nghiệm có đối chứng không ngẫu nhiên II-2 Nghiên cứu phân tích bệnh chứng hoặc thuần tập II-3 Các nhóm ca bệnh được theo dõi nhiều thời điểm, thử nghiệm không đối chứng có kết quả gây ấn tượng III Ý kiến chuyên gia, dịch tễ học mô tả
Sàng lọc các quần thể nguy cơ cao để xác định người nhiễm HBV
Tỷ lệ nhiễm HBV rất khác nhau giữa các nước và có thể được chia thành 3 mức cao, trung bình và thấp dựa trên tỷ lệ mang HBsAg là ≥ 8%, 2-7% và < 2% (7, 9, 13, 14). Ở các nước phát triển, tỷ lệ nhiễm cao hơn ở những người nhập cư từ vùng có tỷ lện nhiễm cao và trung bình và ở những người có hành vi nguy cơ cao (7, 9).
HBV lây qua đường máu, tình dục và từ mẹ sang con, cũng có thể lây qua tiếp xúc gần (qua các vết thương hở, đặc biệt là ở trẻ em các vùng có tỷ lệ bệnh cao) (9). HBV có thể sống sót ngoài cơ thể trong thời gian khá dài (15, 16). Nguy cơ nhiễm HBV mạn tính sau phơi nhiễm cấp có thể cao tới 90% ở trẻ em sinh ra từ các bà mẹ có HBeAg (+) hoặc 25-30% ở trẻ em dưới 5 tuổi và <5% ở người lớn (17-21). Ngoài ra, người suy giảm miễn dịch cũng có nguy cơ nhiễm HBV mạn tính cao hơn sau khi nhiễm virus cấp (22, 23). Ở các nước như Hoa Kỳ nơi mà phần lớn trẻ em và vị thành niên đã được tiêm vacxin phòng HBV, nguy cơ lây truyền HBV trong trường học và nhà trẻ đã giảm cực thấp và những đứa trẻ mang HBsAg không cần phải tách riêng nữa.
Bảng 2 liệt kê các nhóm nguy cơ cao cần được sàng lọc viêm gan B và tiêm chủng nếu không nhiễm. Các xét nghiệm dùng cho sàng lọc là HBsAg và anti HBsAg. Ngoài ra, anti HBc cũng có thể được dùng nếu như những người dương tính được xét nghiệm thêm HBsAg hoặc anti HBsAg để phân biệt nhiễm virus với miễn dịch.
Một số người có thể dương tính với anti HBc nhưng không dương tính khi xét nghiệm HBsAg hoặc anti HBsAg. Lý do khiến có hiện tượng anti HBc (+) đơn độc là (1) anti HBc là chỉ điểm nhiễm HBV mạn tính nhưng HBsAg giảm đến mức không phát hiện được nhưng HBV DNA luôn định lượng được trong huyết thanh và trong gan. Tình huống này không phải là ít gặp ở những người sống trong các vùng có tỷ lệ nhiễm HBV cao hoặc những người nhiễm HIV hay HCV (24). (2) Anti HBc có thể là chỉ điểm của miễn dịch thu được sau nhiễm virus đã phục hồi từ trước đó. Ở những người này, anti HBs đã giảm tới mức không định lượng được nhưng khi tiêm vacxin nhắc lại, sẽ lại đạt được mức anti HBs cần thiết (25). (3) anti HBc có thể là kết quả dương tính giả, đặc biệt là ở những người sống ở các vùng có tỷ lệ nhiễm thấp và không có yếu tố nguy cơ nhiễm HBV. Những người này đáp ứng tốt với tiêm vacxin như những người không có bất cứ dấu ấn huyết thanh nào của HBV (9, 25, 26). (4) anti HBc có thể là chỉ điểm duy nhất của HBV trong giai đoạn cửa sổ của viêm gan B cấp tính; những bệnh nhân này sẽ có anti HBc IgM.
Khuyến cáo sàng lọc HBV:
1. Những nhóm sau cần được sàng lọc HBV: người sinh ra ở những vùng có tỷ lệ nhiễm cao (Bảng 2), đồng tính luyến ái nam, có tiền sử tiêm chích ma tuý, bệnh nhân lọc thận chu kỳ, bệnh nhân nhiễm HIV, phụ nữ có thai, người nhà, người thân, bạn tình của những người nhiễm HBV. Cần xét nghiệm HBsAg và anti HBs, những người âm tính cần được tiêm vacxin (I).
Bảng 2. Các nhóm nguy cơ cao nhiễm HBV cần được sàng lọc (9) Người sinh ra ở vùng có tỷ lệ nhiễm cao (HBsAg > 8%) và trung bình (HBsAg 2-7%), kể cả người nhập cư và con nuôi (nếu HBsAg dương tính ở thế hệ thứ nhất, cần xét nghiệm các thế hệ sau)* · Châu Á: mọi quốc gia trừ Sri Lanka · Châu Phi: mọi quốc gia · Các đảo Nam Thái Bình Dương: mọi quốc gia và vùng lãnh thổ (trừ những người không phải bản xứ ở Úc và New Zealand) · Trung Đông: mọi quốc gia (trừ Síp) · Tây Âu: Hy Lạp, Ý, Malta, Bồ Đào Nha và Tây Ban Nha · Đông Âu: mọi quốc gia (trừ Hungary) · Vùng Bắc cực: dân bản xứ · Nam Mỹ: Argentina, Bolivia, Brazil, Ecuador, Guyana, Suriname, Venezuela, vùng Amazon thuộc Colombia và Peru · Trung Mỹ: Belize, Guatemala, Honduras, và Panama · Carribe: Antigua và Barbuda, Dominica, Dominican Republic,Grenada, Haiti, Jamaica, Puerto Rico, St. Kitts và Nevis, St. Lucia, St. Vincent và Grenadines, Trinidad và Tobago, và Turks và Caicos. Các nhóm nguy cơ cao khác · Người nhà và bạn tình của những người có HBsAg (+)* · Người có tiền sử tiêm chích ma tuý* · Người có nhiều bạn tình hoặc có tiền sử bệnh lây truyền qua đường tình dục* · Tình dục đồng giới nam* · Học viên các trường cai nghiện, giáo dưỡng* · Người có ALT hoặc AST tăng mạn tính* · Người nhiễm HIV hoặc HCV* · Bệnh nhân lọc thận chu kỳ* · Mọi phụ nữ có thai * Những người âm tính cần được tiêm vacxin
Tư vấn và dự phòng viêm gan B
Bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính cần được tư vấn để thay đổi hành vi và tránh lây truyền và cần biết rõ tầm quan trọng của theo dõi suốt đời. Không có bất cứ chế độ ăn nào được chứng minh có hiệu quả đối với tiến trình của viêm gan B mạnh tính. Tuy nhiên, uống rượu nhiều (> 20 g/ngày ở nữ và > 30 g/ngày ở nam) là một nguy cơ thúc đẩy xơ gan (27, 28).
Những người mang HBV cần được tư vấn nhằm tránh lây lan cho người khác (Bảng 3). Các thành viên gia đình và bạn tình thường xuyên là những người có nguy cơ cao lây nhiễm và cần được tiêm vacxin nếu họ âm tính với các dấu ấn huyết thanh của HBV (9). Đối với các bạn tình không thường xuyên hoặc bạn tình thường xuyên chưa được xét nghiệm hoặc chưa hoàn thành tiêm chủng, cần áp dụng các biện pháp bảo vệ ngăn cách (barrier protection). Phụ nữ có thai mang HBsAg cần thông báo với bác sỹ để đảm bảo đứa trẻ mới sinh ra được tiêm ngay lập tức globulin miễn dịch chống viêm gan B (HBIG) và vacxin viêm gan B (9). HBIG và vacxin có hiệu quả tới 95% ngăn ngừa lây truyền dọc từ mẹ sang con, tuy hiệu quả có giảm đi ở những người mẹ có HBV DNA rất cao (> 8 log10 IU/ml) (9, 29). Hiện tượng lây từ nhân viên y tế nhiễm HBV sang bệnh nhân đã xảy ra nhưng rất hiếm (30, 31). Đối với các nhân viên y tế mang HBV, CDC khuyến cáo rằng những người HBeAg dương tính không nên tiến hành các thủ thuật có nguy cơ phơi nhiễm khi chưa được tư vấn hoặc có lời khuyên của một nhóm chuyên gia về những tình huống mà họ được phép tiến hành các thủ thuật đó (32). Trong những tình huống như vậy, cần thông báo cho bệnh nhân về tình trạng nhiễm HBV của bác sỹ trước khi thực hiện. Dù CDC không đưa ra một ngưỡng HBV DNA cụ thể để hạn chế các thủ thuật lâm sàng, một số nước châu Âu khác đã sử dụng ngưỡng từ 200 đến 20000 IU/ml để quy định liệu một nhân viên y tế có HBsAg (+) có được phép tiến hành các thủ thuật dễ phơi nhiễm hay không (33, 34).
Nguy cơ nhiễm virus sau khi truyền máu và ghép tạng đặc không phải gan (thận, phổi, tim) từ những người anti HBc (+) đơn độc là thấp: 0-13% (35). Nguy cơ nhiễm sau ghép gan từ những người cho HBsAg (-), anti HBc (+) có thể cao tới 75% và tuỳ thuộc vào tình trạng miễn dịch với HBV của người nhận (36, 37). Nếu phủ tạng của người cho có anti HBc(+) được ghép cho người HBV âm tính, cần dùng thuốc diệt virus để tránh nhiễm HBV. Thời gian tối ưu điều trị dự phòng chưa được biết rõ, tuy vậy 6-12 tháng có lẽ là đủ khi ghép các tạng đặc không phải gan. Đối với ghép gan, cần điều trị cả đời, nhưng liệu có cần HBIG nữa không thì còn chưa rõ (38).
Bảng 3. Khuyến cáo cho người nhiễm HBV nhằm tránh lây cho người khác Những người có HBsAg dương tính nên · Tiêm vacxin cho bạn tình · Sử dụng các biện pháp bảo vệ ngăn cách khi quan hệ tình dục khi bạn tình chưa tiêm vacxin hoặc chưa được miễn dịch tự nhiên · Không dùng chung bàn chải và dao cạo · Băng che kín các vết xước, vết cắt · Rửa sạch máu bằng thuốc tẩy rửa · Không hiến máu, tạng hay tinh trùng Trẻ em và người lớn HBsAg dương tính · Có thể tham gia mọi hoạt động, kể cả hoạt động thể thao có va chạm · Không được cách ly hoặc ngăn họ không tham gia trường lớp, nhà trẻ · Có thể chia sẻ thức ăn, đồ dùng hoặc hôn người khác
Tiêm phòng viêm gan B
Khuyến cáo về tiêm phòng được trình bày rõ trong hướng dẫn mới đây của CDC và ACIP (9, 9a). Cần xét nghiệm theo dõi những người vẫn còn nguy cơ nhiễm virus như nhân viên y tế, trẻ em sinh ra từ các bà mẹ HBsAg (+) và bạn tình của những người nhiễm HBV mạn tính. Ngoài ra, xét nghiệm hàng năm những người chạy thận nhân tạo chu kỳ là cần thiết do miễn dịch giảm rất nhanh ở những người đó và họ lại có nguy cơ phơi nhiễm.
Khuyến cáo tư vấn và dự phòng lây truyền viêm gan B từ người nhiễm HBV mạn tính:
2. Người nhiễm cần được tư vấn về dự phòng lây truyền HBV (Bảng 3) (III).
3. Bạn tình và người nhà cần được tiêm vacxin nếu họ âm tính với các dấu ấn của HBV
4. Trẻ em sinh ra từ những người mẹ nhiễm HBV cần được tiêm HBIG và vacxin ngay lúc sinh và cần hoàn thành đủ liệu trình tiêm vacxin (I).
5. Những người vẫn còn nguy cơ nhiễm HBV như trẻ em sinh ra từ mẹ HBsAg (+), nhân viên y tế, bệnh nhân chạy thận, và bạn tình của người nhiễm cần được xét nghiệm đánh giá đáp ứng với tiêm chủng (III)
· Xét nghiệm sau tiêm chủng cần được tiến hành lúc 9 tháng và 15 tháng tuổi đối với trẻ em có mẹ nhiễm và 1-2 tháng sau liều cuối đối với những đối tượng khác (III).
· Xét nghiệm hàng năm đối với bệnh nhân chạy thận chu kỳ (III).
6. Cai hoặc hạn chế uống rượu (III)
7. Những người chỉ có anti HBc (+) sống ở vùng tỷ lệ nhiễm thấp và không có nguy cơ nhiễm HBV cần được tiêm đủ liệu trình vacxin (II-2).
Các kiểu gen của HBV
Có 8 kiểu gen của HBV đã được xác định và đặt tên từ A đến H (39, 40). Tỷ lệ các kiểu gen khác nhau tuỳ từng vùng địa lý. Ở Hoa Kỳ, mọi kiểu gen đều có mặt (35% A, 22% B, 31% C, 10% D và 2% E-G) (41).
Các dữ liệu gần đây cho thấy kiểu gen của HBV cũng đóng vai trò quan trọng trong tiến triển của bệnh gan do HBV và đáp ứng với interferon (39). Các nghiên cứu từ châu Á cho thấy HBV kiểu gen B thường có chuyển đảo huyết thanh HBeAg sớm hơn, thoái triển sau chuyển đảo huyết thanh bền vững hơn, phản ứng viêm hoại tử của gan ít hơn, tiến triển tới xơ gan chậm hơn và tỷ lệ ung thư gan thấp hơn so với kiểu gen C (42-47). Mối liên quan giữa các kiểu gen khác của HBV và tiến triển của bệnh gan hiện chưa rõ.
Một số nghiên cứu sử dụng IFN-a và một nghiên cứu sử dụng pegIFN-a đã cho kết quả kiểu gen A và B có tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn so với kiểu gen C và D (48-51). Một nghiên cứu khác với pegIFN-a lại thấy rằng kiểu gen A (chứ không phải B) có tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg cao hơn (52). Các nghiên cứu với dẫn chất nucleotide/nucleoside (NA) không thấy có mối liên quan giữa kiểu gen và đáp ứng điều trị. Vì vậy, cần có thêm dữ liệu về mối liên quan giữa kiểu gen HBV và đáp ứng điều trị trước khi đưa ra khuyến cáo xét nghiệm kiểu gen trong thực hành lâm sàng.
Danh pháp và diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV
Định nghĩa thống nhất và tiêu chuẩn chẩn đoán các thể lâm sàng được hội nghị về Viêm gan B của NIH năm 2000 và 2006 đưa ra. Các định nghĩa đó được tổng kết trong Bảng 4 (3, 4).
Trong giai đoạn đầu của nhiễm HBV mạn tính, HBV DNA huyết thanh cao và HBeAg (+). Đa số người nhiễm sẽ mất HBeAg và có anti HBe (13, 53-56).
Trong số những người nhiễm HBV chu sinh, có một tỷ lệ rất lớn HBeAg (+), HBV DNA cao nhưng ALT bình thường (57, 58). Những người này được coi đang ở trong pha “dung nạp miễn dịch”. Rất nhiều trong số đó sau này sẽ tiến triển thành viêm gan B mạn tính HBeAg (+) và ALT cao (56, 59, 60). Ở vùng châu Phi hạ Sahara, Alaska và Địa Trung Hải, lây truyền HBV từ người sang người chủ yếu xảy ra trong thời kỳ thơ ấu (20, 61-63). Ở những quần thể đó, phần lớn trẻ em HBeAg (+) có ALT cao và chuyển đảo huyết thanh anti HBe thường xảy ra lúc dạy thì. Ở các nước phát triển, nhiễm HBV thường xảy ra lúc trưởng thành thông qua đường tình dục và tiêm chích (8, 9, 64). Có rất ít các dữ liệu theo dõi dọc, nhưng bệnh gan thường xuất hiện ở những người có HBV DNA cao.
Bảng 4. Các danh pháp dùng trong nhiễm HBV Định nghĩa Viêm gan B mạn tính Tình trạng bệnh lý viêm hoại tử mạn tính của gan do nhiễm HBV dai dẳng. Viêm gan B mạn tính có thể được chia thành thể HBeAg (+) và thể HBeAg (-). Tình trạng mang HBsAg không hoạt động Nhiễm HBV dai dẳng mà không có biểu hiện viêm hoại tử liên tục của gan Viêm gan B đã khỏi Nhiễm HBV từ trước mà đến nay không còn các bằng chứng virus học, hoá sinh hoặc mô học vủa nhiiễm virus hoạt động hoặc bệnh lý hoạt động Đợt cấp hoặc bùng phát của viêm gan B Hiện tượng tăng ngắt quãng của aminotransferase tới trên 10 lần giới hạn trên của bình thường hoặc trên 2 lần mức nền Viêm gan B tái hoạt động Hiện tượng tái phát bệnh lý viêm hoại tử của gan ở một người có tình trạng mang HBeAg không hoạt động hoặc viêm gan B đã khỏi Thải loại HBeAg Mất HBeAg ở người trước đó có HBeAg (+) Chuyển đảo huyết thanh HBeAg Mất HBeAg và xuất hiện anti HBe ở người trước đó có HBeAg (+) và anti HBe (-) HBeAg đảo ngược Tái xuất hiện HBeAg ở người trước đó đã có HBeAg (-) và anti HBe (+) Tiêu chuẩn chẩn đoán Viêm gan B mạn tính
- HBsAg (+) > 6 tháng
- HBV DNA trong huyết thanh > 20.000 IU/ml (100.000 bản sao/ml), mức 2.000-20.000 IU/ml (10.000-100.000 bản sao/ml) thường gặp ở viêm gan B mạn HBeAg (-)
- ALT/AST tăng từng đợt hoặc liên tục
- Sinh thiết gan thấy hình ảnh viêm gan mạn tính với hoại tử mức trung bình hoặc nặng
Tình trạng mang HBsAg không hoạt động
- HBsAg (+) > 6 tháng
- HBeAg (-), anti HBe (+)
- HBV DNA huyết thanh < 2.000 IU/ml
- ALT/AST luôn bình thường
- Sinh thiết gan khẳng định không có viêm gan
Viêm gan B đã khỏi
- Tiền sử viêm gan B cấp hoặc mạn tính hoặc có anti HBc ± anti HBs
- HBsAg (-)
- HBV DNA không định lượng được #
- ALT bình thường
#: với các xét nghiệm PCR cực nhạy, vẫn có thể tìm thấy lượng nhỏ HBV DNA
Trong số những người mang virus có ALT tăng, tỷ lệ thải loại HBeAg trung bình 8-12% mỗi năm (53-56, 65) nhưng thấp hơn nhiều ở những người trong giai đoạn dung nạp miễn dịch (chủ yếu là trẻ em và người lớn trẻ tuổi ở châu Á và có ALT bình thường) (57, 58) và những người suy giảm miễn dịch (23, 66). Thải loại HBeAg có thể xảy ra sau một đợt bùng phát viêm gan thể hiện bằng ALT tăng (54, 56). Tuổi cao hơn, ALT cao hơn và kiểu gen B (so với C) là các yếu tố liên quan đến mức độ thải loại HBeAg cao hơn.
Sau khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg, 67-80% số người nhiễm có HBV DNA thấp hoặc không định lượng được và ALT bình thường, không có hoặc có rất ít hiện tượng viêm hoại tử khi sinh thiết gan – chính là “tình trạng mang HBsAg không hoạt động” (13, 53-56, 62, 65, 67). Khoảng 4-20% số người mang virus không hoạt động sẽ có một hoặc nhiều lần đảo ngược từ HBeAg âm tính thành dương tính. Trong số những người vẫn giữ được anti HBe (+), 10-30% tiếp tục có ALT tăng và HBV DNA cao sau khi chuyển đảo huyết thanh, và khoảng 10-20% số người mang không hoạt động sẽ có HBV tái hoạt động và bùng phát viêm gan sau nhiều năm yên lặng (56, 60, 65, 67, 68). Vì thế, xét nghiệm liên tục là cần thiết để xác định liệu một người HBsAg (+), HBeAg (-) có thực sự là “người mang virus không hoạt động” và cần theo dõi cả đời để khẳng định duy trì được tình trạng đó. Thải loại được HBeAg, cho dù là tự nhiên hay sau điều trị, đều làm giảm nguy cơ bệnh gan mất bù (69-77).
Tình trạng tăng nhân bản HBV ở mức trung bình hoặc cao sau một thời gian im lặng sau khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg dẫn tới viêm gan B mạn tính HBeAg (-), thể hiện ở HBV DNA > 20000 IU/ml và viêm hoại tử gan kéo dài (78). Phần lớn bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) có các biến chủng ở vùng tiền lõi hoặc vùng hoạt hoá lõi (core promoter) (79-85). Bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (-) thường có lượng HBV DNA thấp hơn so với bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (+) (2000-20 triệu vs. 200000-2 tỷ bản sao/ml) và thường có diễn biến thất thường. Những bệnh nhân này cũng nhiều tuổi hơn và có bệnh gan nặng hơn do viêm gan B mạn tính HBeAg (-) là giai đoạn muộn trong tiến trình nhiễm HBV mạn tính (78, 83, 86).
Khoảng 0.5% người mang HBsAg sẽ thải loại được HBsAg mỗi năm; phần lớn sẽ có anti HBs (65, 87). Tuy nhiên, ở một nửa số bệnh nhân vẫn còn phát hiện được HBV DNA trong huyết thanh với mức thấp. Tiên lượng bệnh nhân thải loại được HBsAg tốt hơn nhưng vẫn có các ca HCC xuất hiện nhiều năm sau khi đã thải loại HBsAg, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi hoặc đã chuyển sang xơ gan trước khi thải loại được HBsAg (65, 87-91).
Các yếu tố liên quan tới sự tiến triển của bệnh gan do HBV
Các yếu tố vật chủ và virus liên quan tới tỷ lệ xơ gan tăng lên là: tuổi cao (thời gian nhiễm dài), HBV genotype C, HBV DNA cao, thói quen uống rượu, đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV (92, 93). Các yếu tố môi trường có liên quan tới nguy cơ xơ gan hoặc ung thư gan là nghiện rượu nặng, các chất gây ung thư như aflatoxin và thuốc lá.
Các yếu tố của vật chủ và của virus liên quan tới HCC là: giới tính nam, tiền sử gia đình có HCC, tuổi cao, tiền sử chuyển đảo ngược từ antiHBe sang HBeAg, xơ gan, HBV genotype C, đột biến tiền nhân và đồng nhiễm HCV (65, 69, 92, 93). Mặc dù xơ gan là một yếu tố nguy cơ cao dẫn tới HCC, 30-50% số HCC do HBV xảy ra khi không có xơ gan (11). Gần đây, một số nghiên cứu tiến cứu trên các nhóm thuần tập lớn người châu Á cho thấy sự hiện diện của HBeAg và lượng HBV DNA cao là các yếu tố nguy cơ độc lập dẫn tới xơ gan và HCC (47, 94-97). Do phần lớn những bệnh nhân trong các nghiên cứu này nhiễm HBV chu sinh và tuổi trung bình lúc tham gia nghiên cứu là 40, các kết quả đó cho thấy mức độ nhân bản cao của HBV kéo dài trong 4 thập kỷ khiến nguy cơ HCC tăng lên. Tuy nhiên, do diễn biến thất thường của nhiễm HBV mạn tính, một lần xét nghiệm HBV DNA cao không có nhiều ý nghĩa tiên lượng và nguy cơ HCC ở một người trẻ tuổi mang virus có HBeAg dương tính và một lần xét nghiệm HBV DNA cao có lẽ thấp hơn.
Đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV
HCV. Tỷ lệ đồng nhiễm HCV được ước tính là khoảng 10-15% ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và cao hơn ở người tiêm chích ma tuý (98). Nhiễm HBV và HCV cấp tính làm giảm thời gian HBsAg lưu hành trong máu và giảm nồng độ đỉnh của aminotransferase nếu so sánh với nhiễm HBV cấp tính đơn thuần (99, 100). Tuy nhiên, đồng nhiễm HBV và HCV cấp tính hoặc nhiễm HCV cấp tính trên nền HBV mạn tính cũng làm tăng nguy cơ viêm gan nặng và suy gan ác tính (101).
Bệnh nhân đồng nhiễm cả HBV và HCV có tỷ lệ xơ gan và ung thư cao hơn so với bệnh nhân chỉ nhiễm 1 loại virus (102, 103).
HDV. HDV là một virus vệ tinh, nó phụ thuộc vào HBV để sản xuất các protein vỏ (104). Đồng nhiễm HBV/HDV thường gặp ở vùng Địa Trung Hải và một số vùng của Nam Mỹ. Tính sẵn có của vacxin viêm gan B và các chương trình giáo dục sức khoẻ cộng đồng nhằm giảm lây truyền HBV đã làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm HDV trong thập kỷ vừa qua (105). Nhiễm HDV có thể xảy ra dưới 2 dạng. Dạng thứ nhất là đồng nhiễm HBV và HDV, thường gây viêm gan nạng và tỷ lệ tử vong cao hơn so với viêm gan B cấp đơn thuần (104, 106) nhưng ít khi diễn biến tới mạn tính. Dạng thứ hai là bội nhiễm HDV ở một người mang HBV và có thể biểu hiện dưới dạng viêm gan “cấp” nặng ở người vốn mang HBV không triệu chứng hoặc một đợt bùng phát của viêm gan B mạn tính. Khác với dạng đồng nhiễm, bội nhiễm HDV ở người nhiễm HBV gần như luôn tiến triển tới nhiễm mạn tính cả 2 loại virus. Tỷ lệ xơ gan, bệnh gan mất bù và ung thư gan là cao hơn ở những người đồng nhiễm nếu so sánh với những người nhiễm HBV đơn thuần (107, 108).
HIV. Các nghiên cứu đã thấy rằng 6-13% số bệnh nhân nhiễm HIV cũng nhiễm HBV. Đồng nhiễm hay gặp hơn ở những vùng cả 2 loại virus lưu hành mạnh, ví dụ châu Phi hạ Sahara (9). Những người đồng nhiễm 2 loại virus thường có lượng HBV DNA cao hơn, tỷ lệ chuyển đảo HBeAg tự nhiên thấp hơn, bệnh gan nặng hơn và tỷ lệ tử vong do bệnh gan cao hơn (109-112). Ngoài ra, bùng phát viêm gan có thể xảy ra ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có CD4 thấp khi có phục hồi miễn dịch do HAART (110). Tăng men gan ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HBV có thể do những yếu tố khác ngoài HBV như HAART và một số NTCH như CMV và MAC.
Bệnh nhân nhiễm HIV có thể có lượng HBV DNA cao và viêm hoại tử gan và antiHBc nhưng không có HBsAg, đây gọi là “nhiễm HBV ẩn” (110). Do đó cần xét nghiệm mọi bệnh nhân nhiễm HIV cả HBsAg lẫn antiHBc và nếu cả hai đều dương tính, xét nghiệm tiếp HBV DNA. Những người âm tính với mọi dấu ấn huyết thanh của HBV cần được tiêm phòng vacxin. Nếu được, cần tiêm vacxin khi CD4 > 200 do đáp ứng với vacxin sẽ kém nếu CD4 thấp dưới mức này. Bệnh nhân có CD4 dưới 200 cần được điều trị HAART sau đó tiêm vacxin HBV khi CD4 đạt trên 200 (110, 111).
Đánh giá và xử trí bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính
Đánh giá ban đầu
Đánh giá ban đầu phải bao gồm hỏi tiền sử, bệnh sử và khám lâm sàng kỹ lưỡng, chú ý tới các nguy cơ đồng nhiễm, uống rượu và tiền sử gia đình nhiễm HBV hay ung thư gan. Cần xét nghiệm bệnh lý của gan, dấu ấn nhân bản của HBV, xét nghiệm phát hiện đồng nhiễm HCV, HDV hay HIV ở những người có nguy cơ (Bảng 5). Tiêm vacxin viêm gan A cho những người nhiễm HBV theo khuyến cáo của CDC (113).
Bảng 5. Đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính Đánh giá ban đầu
- Bệnh sử và khám lâm sàng
- Tiền sử gia đình bệnh gan, ung thư gan
- Xét nghiệm đánh giá bệnh lý gan – công thức máu, tiểu cầu, chức năng gan và thời gian prothrombin
- Xét nghiệm sự nhân bản của HBV – HBeAg/anti HBe, HBV DNA
- Xét nghiệm loại trừ các đồng nhiễm – antiHCV, antiHDV (ở những vùng HDV lưu hành và bệnh nhân có tiền sử tiêm chích), và antiHIV
- Sàng lọc ung thư gan – AFP ban đầu và siêu âm ở những người có nguy cơ cao
- Xem xét sinh thiết gan để đánh giá mức độ và giai đoạn bệnh gan – dành cho những người đủ tiêu chuẩn viêm gan mạn tính
Theo dõi những bệnh nhân không điều trị
HBeAg(+), HBV DNA > 20000 IU/ml và ALT bình thường
- ALT mỗi 3-6 tháng, thường xuyên hơn nếu tăng
- Nếu ALT nằm trong khoảng 1-2 lần ULN, kiểm tra ALT mỗi 1-3 tháng, xem xét sinh thiết gan nếu > 40 tuổi, ALT ở ranh giới hoặc tăng nhẹ khi xét nghiệm nhiều lần. Xem xét điều trị nếu sinh thiết cho kết quả viêm mức trung bình/nặng hoặc xơ hóa rõ
- Nếu ALT > 2 lần ULN trong 3-6 tháng và HBeAg (+), HBV DNA > 20.000 IU/ml, xem xét sinh thiết và điều trị
- Xem xét sàng lọc HCC ở những đối tượng có nguy cơ
Tình trạng mang HBsAg không hoạt động
- ALT mỗi 3 tháng trong 1 năm, nếu vẫn bình thường, xét nghiệm ALT mỗi 6-12 tháng
- Nếu ALT > 1-2 lần ULN, kiểm tra HBV DNA và loại trừ các căn nguyên khác gây bệnh gan. Xem xét sinh thiết nếu ở ranh giới hoặc tăng nhẹ khi xét nghiệm nhiều lần hoặc khi HBV DNA liên tục > 20.000 IU/ml. Xem xét điều trị nếu sinh thiết cho kết quả viêm mức trung bình/nặng hoặc xơ hóa rõ
- Xem xét sàng lọc HCC ở những đối tượng có nguy cơ
Các xét nghiệm đo HBV DNA
Phần lớn các xét nghiệm đo HBV DNA dùng trên lâm sàng đều dựa trên phản ứng PCR với ngưỡng phát hiện 50-200 IU/ml (250-1000 bản sao/ml) (114) và khoảng giới hạn tới 4-5 log10IU/ml. Gần đây, các xét nghiệm HBV DNA dùng PCR thời gian thực đã có độ nhạy tăng lên (5-10 IU/ml) và khoảng giới hạn rộng hơn (8-9 log10IU/ml) (115). Định lượng HBV DNA là một thành phần vô cùng quan trọng trong đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính và đánh giá hiệu quả điều trị.
Vấn đề chính còn tranh cãi khi phiên giải kết quả HBV DNA là ở mức nào thì chỉ định điều trị và mức nào thì thể hiện có đáp ứng điều trị. Do HBV DNA vẫn tồn tại ở cả những người đã phục hồi về huyết thanh học sau nhiễm HBV cấp (116), HBV DNA lượng nhỏ không có nghĩa là bệnh gan đang tiến triển và loại bỏ hoàn toàn virus là một điểm kết không thực tế. Giá trị 20.000 IU/ml (> 105 bản sao/ml) được chọn một cách tuỳ tiện là tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính tại hội thảo năm 2000 của NIH (3). Tuy nhiên, viêm gan, xơ gan và ung thư đã được phát hiện ở những bệnh nhân có lượng HBV DNA thấp. Ngoài ra, một số bệnh nhân viêm gan B mạn tính còn có lượng HBV DNA rất thất thường, thay đổi từ mức không định lượng được tói > 2 triệu IU/ml (117). Do đó, theo dõi HBV DNA nhiều lần quan trọng hơn là một giá trị HBV DNA khi tiên lượng và đánh giá liệu có cần điều trị hay không. Người ra đã thấy rằng lượng HBV DNA thấp (3-5 log10IU/ml) có thể dẫn tới bệnh gan tiến triển và cần phải điều trị, đặc biệt là ở những người HBeAg âm tính hoặc đã có xơ gan.
Sinh thiết gan
Mục đích của sinh thiết gan là đánh giá mức độ tổn thương gan và loại trừ các căn nguyên khác gây bệnh gan. Tuy nhiên cần lưu ý rằng mô học của gan có thể tiến triển tốt nếu bệnh nhân đáp ứng với thuốc kháng virus hoặc chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên. Mô học của gan cũng có thể tồi đi rất nhanh nếu bệnh nhân có đợt bùng phát hoặc tái hoạt động của viêm gan.
Sinh thiết gan hữu ích nhất ở những người không có đủ tiêu chuẩn điều trị một cách rõ ràng như theo các khuyến cáo. Các nghiên cứu gần đây cho thấy giới hạn trên của bình thường cho ALT và AST nên hạ xuống còn 30 IU/l với nam và 19 IU/l với nữ (118). Bệnh nhân nhiễm HBV có ALT gần với giới hạn trên có thể đã mang bất thường về mô học và có nguy cơ mắc các bệnh gan, đặc biệt với những người trên 40 tuổi. Do đó, quyết định sinh thiết gan cần tính đến các yếu tố như tuổi, giới hạn bình thường của ALT, HBeAg, nồng độ HBV DNA, và các yếu tố lâm sàng khác gợi ý tới bệnh gan mạn tính hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Khuyến cáo các đánh giá ban đầu ở người nhiễm HBV mạn tính:
8. Đánh giá ban đầu người mới được chẩn đoán nhiễm HBV mạn tính cần bao gồm hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và xét nghiệm theo Bảng 5 (III).
9. Mọi bệnh nhân viêm gan B mạn tính mà chưa có miễn dịch với viêm gan A cần được tiêm 2 liều vacxin viêm gan A cách nhau 6 đến 18 tháng (II-3).
Theo dõi các bệnh nhân chưa phải điều trị
Bệnh nhân HBeAg dương tính, HBV DNA cao nhưng ALT bình thường. Các bệnh nhân này cần được theo dõi mỗi 3-6 tháng (Bảng 5, Hình 1). Cần theo dõi chặt hơn nếu ALT bắt đầu tăng (54, 56, 60, 119). Bệnh nhân duy trì HBeAg dương tính và HBV DNA cao trên 20.000 IU/ml sau một thời gian 3-6 tháng có ALT cao hơn gấp 2 lần mức giới hạn trên của bình thường cần phải được sinh thiết gan và điều trị (Hình 1). Sinh thiết và điều trị cũng cần được cân nhắc ở bệnh nhân có ALT luôn ở giá trị ngưỡng hoặc tăng nhẹ, đặc biệt khi bệnh nhân trên 40 tuổi. Nói chung không cần sinh thiết ở bệnh nhân trẻ (dưới 30 tuổi) có HBeAg dương tính và ALT luôn bình thường.
Hình 1. Quy trình theo dõi người mang HBV có HBeAg dương tính (A) và HBeAg âm tính (B). ULN cận trên bình thường, Rx điều trị, HCC ung thư biểu mô tế bào gan
Bookmarks