HỘI CHỨNG QUÁ MẪN NHIỀU THUỐC: NHÂN 1 TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG VÀ XEM LẠI Y VĂN
MULTIPLE DRUG HYPERSENSITIVE SYNDROME:
CLINICAL CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW
ThS.BS. Lê Hoàng Quân, Khoa Cấp Cứu, Bệnh viện Quốc tế Thành Đô


I. GIỚI THIỆU

Hội chứng dị ứng/quá mẫn nhiều thuốc (multiple drug allergy/ hypersensitive syndrome - MDAS hay MDHS) là tình trạng lâm sàng đặc trưng bởi 1 xu hướng phản ứng với nhiều thuốc khác nhau (không phải kháng sinh). Ở phần lớn trường hợp, hội chứng này có biểu hiện lâm sàng như mề đay cấp, phù mạch hoặc cả hai sau sử dụng thuốc, các biểu hiện khác gồm hồng ban đa dạng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, sốc phản vệ, phản ứng giống bệnh huyết thanh (serum sickness like reaction), và giảm tế bào miễn dịch (immune cytopenia) [2],[11],[12],[16],[26]. Chúng tôi báo cáo 1 trường hợp lâm sàng nghi ngờ MDAS và xem lại y văn, nhằm tìm hiểu thêm về bệnh cảnh lâm sàng này.

II. CA LÂM SÀNG

  • Bn nữ, 57 tuổi. Nhập viện ngày 31/12/2014
  • Lý do nhập viện: nổi ban, phù sau uống thuốc
  • Tiền sử:

- Dị ứng thuốc không rõ ràng (không rõ loại thuốc, khai uống paracetamol xanh được, nhưng viên màu đỏ không được. Thỉnh thoảng tự mua thuốc ở nhà thuốc cho các bệnh cảm cúm và đau khớp, sau uống thuốc bị nổi ban, ngứa toàn thân sau đó tự khỏi, bị vài lần như trên. Có lần khám điều trị tại BV TV cũng bị dị ứng thuốc nặng, nhưng không biết thuốc nào). Hiện không có bất kì toa thuốc hay ghi chú nào về thuốc cũng như không giữ bất kì mẫu thuốc nào có thể uống được hay không uống được từ thời gian trước khi đến BV.
- Uống trà và cà phê mỗi ngày mà không bị phản ứng gì
- Không dị ứng với thức ăn
- Không bị hen suyễn
- Không bị bệnh về da

  • Bệnh sử:

Bn điều trị ngoại trú tại BV với chẩn đoán thoái hóa khớp. Sau uống theo đơn (liều đầu tiên) gồm: arcoxia (etoricoxib) 60mg, panadol extra (acetaminophen 500mg + caffeine 65mg), decontractyl (mephenesin) 500mg và nexium (esomeprazole) 40mg. Sau uống khoảng 2 giờ, bn thấy khó chịu, mệt, phù mặt-môi. Bn biết dị ứng thuốc (như các lần trước đây) và đến cấp cứu.

Bn đến Khoa Cấp Cứu sau khoảng 15 phút, khám ghi nhận nổi mề đay/phù mạch toàn thân, lạnh đầu chi, rung không kiểm soát, không khó nói, không khó thở. Phổi không rales.

M=86 l/p, HA=70/40 mmHg, SpO2=90%. ECG: nhịp xoang đều

Bn được xử trí tại cấp cứu với thở oxy, truyền dung dịch muối sinh lí, adrenaline tiêm dưới da và truyền tĩnh mạch liên tục (4 mcg/ph) để có thể duy trì được HA ổn định, corticoid tĩnh mạch. Sau gần 1 giờ, bn hết nổi mề đay/phù mạch, da hồng, chi ấm, M=106, HA=110/70, SpO2=100%.

Bn được chuyển ICU tiếp tục điều trị duy trì adrenalin tĩnh mạch trong 29h, kháng H1 (promethazine, fexofenadine), kháng H2 (ranitidine).

Chẩn đoán: Sốc phản vệ do thuốc chưa rõ loại (nghi ngờ do etoricoxib, cẩn thận với paracetamol)

Bn xuất viện sau 2 ngày điều trị và không ghi nhận có biến chứng gì. Bn xuất viện và không được cấp toa thuốc cho căn bệnh thoái hóa khớp đang điều trị.

Sau xuất viện 10 ngày (12/1/2015), bn được mời đến Khoa Cấp Cứu để hội ý với mục đích làm các test da nhằm phát hiện thuốc gây dị ứng nhưng bn không đồng ý.

Cùng ngày này, bn tái khám tại PK-Chỉnh Hình và được dặn tiếp tục uống 2 thuốc nexium và decontractyl (ngừng 2 thuốc nghi ngờ). Sau khi uống 40mg nexium và 500mg decontractyl, khoảng 15 phút sau bn bắt đầu xuất hiện các triệu chứng nổi mề đay/phù mạch và nhập viện trong bệnh cảnh sốc phản vệ trong khoảng 20-30 phút sau uống thuốc.

Bn được điều trị với adrenalin truyền tĩnh mạch và xuất viện sau 1 ngày điều trị tại ICU mà không ghi nhận biến chứng gì.

III. BÀN LUẬN

3.1. Sơ lược về dị ứng thuốc

Theo nhiều tác giả (Charpin, 1981; Vervloet, 1995) những tai biến do dùng thuốc có thể phân thành nhiều nhóm nguyên nhân sau:
- Quá liều
- Tình trạng không dung nạp thuốc
- Tình trạng đặc ứng (idiosyncrasy)
- Tác dụng phụ (Adverse drud reaction - ADR)
Các phản ứng dị ứng là hay gặp nhất và do cơ chế miễn dịch do sự kết hợp dị nguyên (thuốc) với kháng thể dị ứng.

  • Cơ chế dị ứng thuốc

Bất kỳ thuốc nào cũng có thể gây dị ứng. Phân tử thuốc có thể là protein hoặc hapxen khi vào cơ thể có thể gây ra tình trạng mẫn cảm, làm hình thành các kháng thể IgE hoặc tế bào T nhớ, hậu quả là phát sinh phản ứng dị ứng trên lâm sàng. Thuốc kết hợp với phân tử protein kích thích dị ứng tức thì qua trung gian IgE hoặc dị ứng muộn qua trung gian tế bào T. Dị ứng thuốc có thể là 1 trong 4 loại hình (type) dị ứng theo cách phân loại của Gell và Combs (bảng 1). Ngoài 4 type dị ứng theo Gell và Coombs, còn 1 type dị ứng giả hiệu (pseudoallergic) do các thuốc như aspirin, kháng viêm nonsteroid (NSAID).

Bảng 1: Phân loại dị ứng thuốc
Type dị ứng Ví dụ Lâm sàng điển hình
Type I (dị ứng tức thì) Betalactam, insulin Sốc phản vệ, mày đay, phù Quincke
Type II (gây độc tế bào) Methyldopa Thiếu máu tán huyết, xuất huyết giảm tiểu cầu
Type III (phức hợp miễn dịch) Globulin kháng lympho Bệnh huyết thanh, viêm mạch máu
Type IV (dị ứng muộn) Kem corticoid Viêm da tiếp xúc
Type dị ứng giả hiệu (pseudoallergic) Chất cản quang, aspirin Ban, sốc phản vệ, co thắt phế quản, viêm mũi

3.2. Bn này dị ứng với thuốc gì?

Do bn có tiền sử dị ứng thuốc không rõ ràng và bn đều uống nhiều thuốc cùng lúc trong 2 lần bị sốc phản vệ gần đây. Mặc dù, các thuốc này đều có vẻ vô hại (vì sự phổ biến của chúng trên lâm sàng). Hơn nữa, không có bất kì test nào được thực hiện với các thuốc (bn từ chối). Nên không có cơ sở để khẳng định thuốc nào là thủ phạm và chỉ có thể tạm xếp loại nguy cơ các thuốc bn đã uống theo bảng 2.

Bảng 2: Phân loại thuốc nguy cơ trên bệnh nhân
Thuốc Sốc phản vệ
Caffeine Loại trừ
Etoricoxib Nghi ngờ vì không loại trừ hay xác nhận được
Paracetamol Nghi ngờ vì không loại trừ hay xác nhận được
Esomeprazole Chắc chắn nhưng chưa biết thuốc nào trong 2 thuốc
Mephenesin Chắc chắn nhưng chưa biết thuốc nào trong 2 thuốc

3.3. Hồi cứu tỉ lệ dị ứng được báo cáo trong y văn

Hiện nay, do thiếu bằng chứng từ các nghiên cứu hệ thống, mặt khác những thuốc này sử dụng rộng rãi trên lâm sàng và phản ứng dị ứng (đặc biệt là sốc phản vệ) của các thuốc này là không thường gặp, các báo cáo về ADR của thuốc thường là báo cáo ca lâm sàng lẻ tẻ. Vì vậy, tỉ lệ dị ứng các thuốc này hiện vẫn không rõ.
Dựa trên hơn 200.000 báo cáo về ADR của thuốc cho FDA (theo medsfacts.com), thì tỉ lệ của các thuốc như sau:

Bảng 3: Tỉ lệ sốc phản vệ theo FDA
THUỐC Báo cáo về ADR (n) Báo cáo về sốc phản vệ (n) Tỉ lệ sốc phản vệ
Etoricoxib 725 3 0,0083%
Paracetamol 62.770 1 0,0019%
Esomeprazole 88.845 3 0,0019%
Mephenesin 5 - -

3.4. Tại sao không phải là caffeine ?

Caffein (C8H10O2N4-H2O) là 1 alkaloid có trong các hạt cà phê, trà và
ca cao. Dẫn xuất xanthine này là 1 trong những chất kích thích tự nhiên phổ biến nhất. Caffein làm tăng HA động mạch, kích thích hệ thần kinh trung ương, thúc đẩy sự hình thành nước tiểu và làm tăng hoạt động của tim và phổi. Nồng độ tối đa trong máu của caffein đạt được trong vòng 30-45 phút sau uống, giảm xuống 1/2 trong vòng 3-6h.

Caffeine được tiêu thụ hàng ngày bởi hàng triệu người. Tuy nhiên, nhạy cảm với caffein hầu như không xảy ra. Mặc dù, đã có báo cáo ca lâm sàng về trường hợp sốc phản vệ do caffeine dựa trên các triệu chứng lâm sàng và IgE đặc hiệu xác định bởi test da và test dot-blott [13],[29]. Tuy nhiên, ở bn này vẫn tiêu thụ trà và cà phê mỗi ngày mà không có triệu chứng. Cụ thể, 1 tách cafe ước tính chứa 100-150mg caffeine, nước giải khát như coca khoảng 23mg, trong khi chỉ có 65mg caffeine trong thuốc panadol extra. Do đó, có thể loại trừ caffeine trong chẩn đoán.

3.5. Sốc phản vệ do mephenesin

Mephenesin là 1 ether glycerol thơm, làm giảm dẫn truyền polysynaptic trong tủy sống và thân não, được sử dụng như 1 thuốc giãn cơ trong điều trị bệnh đa xơ cứng, parkinson và căng cơ cấp tính [17]. Thông thường, mephenesin dung nạp tốt và các tác dụng phụ thường gặp là phát ban, đỏ bừng mặt, buồn nôn, nôn ói và buồn ngủ [17].

Trong y văn, các phản ứng dị ứng chủ yếu là tổn thương da (viêm da tiếp xúc, hồng ban đa dạng) đã được báo cáo với mephenesin [17]. Trong những trường hợp này, mephenesin được sử dụng đường bôi (tại chỗ). Phản ứng dị ứng với mephenesin đường uống được mô tả ở 1 phụ nữ 41 tuổi xuất hiện tức ngực và tê chân tay sau điều trị bằng mephenesin, và test thách thức đường uống với mephenesin dương tính [17].

Cho đến nay, chỉ có 1 báo cáo duy nhất về 1 trường hợp sốc phản vệ do mephenesin của Lakhoua-Ennaifer G (2014) ở 1 bn nam 25 tuổi. Mười phút sau uống 500mg mephenesin, xuất hiện phù mặt, ngứa và khó thở. Bn nhập viện và với phù toàn thân và không có phát ban, nhịp nhanh và tụt huyết áp (80/40). Bn được điều trị với corticoid toàn thân, adrenaline, và thở oxy với tiến triển tốt trong vòng vài giờ [17].

Cơ chế sốc phản vệ do mephenesin trong trường hợp này được cho là qua trung gian IgE. Test da là 1 phương pháp thiết thực, đáng tin cậy và dung nạp tốt để chứng minh là dị ứng qua trung gian IgE [17]. Tuy nhiên, bn này từ chối test kiểm tra với mephenesin.

Ở ca lâm sàng này, chúng ta cũng không thể xác nhận hay loại trừ chẩn đoán do bn từ chối làm test.

  • Thuốc thay thế: không có, do không thực hiện được các test xác nhận hoặc loại trừ nên không dùng.

3.6. Sốc phản vệ do esomeprazole

Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là loại thuốc mạnh sử dụng để điều trị loét dạ dày và bệnh dạ dày thực quản. Nó tác động chọn lọc trên khâu cuối của quá trình tiết acid dạ dày, cụ thể là trên H+/ K+-ATPase hay bơm proton. Enzyme này đóng vai trò thiết yếu trong quá trình tiết H+ và PPI có tác dụng rất đặc hiệu trên tế bào thành và cần môi trường có nồng độ pH rất thấp chỉ tồn tại trong loại tế bào này. Omeprazole là thuốc đầu tiên được phát triển trong nhóm PPI, được giới thiệu năm 1979 và kể từ đó các PPI khác cũng xuất hiện bao gồm lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole và esomeprazole.

PPI được chứng minh là rất hiệu quả và an toàn, với 20mg omeprazole làm giảm sản xuất axit từ 90-95% trong 24 giờ, nghĩa là nó mạnh hơn kháng H2 từ 10-100 lần. Do đó, ở 1 số bn dị ứng với PPI, giải mẫn cảm đôi khi được xem xét trong trường hợp thuốc thực sự cần thiết [30].

Tác dụng phụ lâm sàng thường ít gặp và thường là phản ứng ADR hệ thống chủ yếu trên đường tiêu hóa và thần kinh trung ương. Tuy nhiên, PPI đã được báo cáo là nguyên nhân gây quá mẫn qua trung gian IgE [9,19], phản ứng miễn dịch không qua trung gian IgE chẳng hạn như viêm da tiếp xúc [14,15], hoại tử biểu mô nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis) [16,17], viêm mạch máu quá mẫn (cutaneous leukocytoclastic vasculitis) [18] và hội chứng phát ban do dị ứng thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và những triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome [19]).

Cũng giống như mephenesin, các báo cáo sốc phản vệ do esomeprazole chỉ tìm thấy báo cáo trường hợp lẻ tẻ trong y văn.

Park IY báo cáo 1 trường hợp sốc phản vệ với lansoprazole nhưng dung nạp với các PPIs khác. Lansoprazole dương tính với cả 2 test SPT (3 mg/mL) và IDT (0,003 mg/mL). Esomeprazole và pantoprazole âm tính với test lẩy da và trong da, rabeprazole (3 mg/mL) chỉ dương tính với IDT. Nhưng test uống với esomeprazole, pantoprazole và rabeprazole đều âm tính. Tác giả cho rằng, các PPIs khác có thể thay thế an toàn nếu bn dị ứng với 1 PPI và test da là hữu ích để xác nhận phản ứng chéo giữa các PPIs [19].

Nhiều nghiên cứu khác đã xác nhận có phản ứng chéo giữa các PPIs [9,19,30].

Elfau S. báo cáo 5 trường hợp dị ứng với omeprazole (4 ca sốc phản vệ) và có phản ứng chéo với các PPI còn lại. Ranitidine dung nạp tốt ở tất cả bn này và được sử dụng như thuốc thay thế [9]. Tác giả phân tích tỉ mỉ các báo cáo trường hợp lâm sàng và quan sát kiểu hình phản ứng chéo giữa các PPIs đã đề xuất có 3 kiểu hình như sau:

  • Kiểu hình 1

Bn quá mẫn với 1 PPI duy nhất (thường là omeprazole) có phản ứng chéo với tất cả các PPIs khác [2,3,5,10,13]. Bn kiểu này phản ứng tức thì với 1 PPI và có phản ứng chéo với tất cả các PPIs khác.

  • Kiểu hình 2

a) Bn quá mẫn với lansoprazole và phản ứng chéo với rabeprazole [7,8], nhưng dung nạp omeprazole, pantoprazole và esomeprazole.

b) Bn quá mẫn với omeprazole và phản ứng chéo với pantoprazole, nhưng dung nạp lansoprazole [12] (và có lẽ rabeprazole).

Những bn này quá mẫn với omeprazole-pantoprazole (và có lẽ esomeprazole do cấu trúc hóa học của nó tương tự như omeprazole) nhưng dung nạp lansoprazole-rabeprazole hoặc ngược lại.

Mô hình giả thuyết giải thích trường hợp này dựa trên cấu trúc hóa học của PPIs do Perez Pimiento đề xuất [8] và sau đó Lobera cũng ủng hộ [12], các loại thuốc này khác nhau nhờ thay đổi trên hai vòng benzimidazole và pyridine. Omeprazole, esomeprazole, và pantoprazole có những thay đổi trên vòng benzimidazole (R1), trong khi lansoprazole và rabeprazole thay đổi trên vòng pyridin (R3) (hình 1).


Hình 1: Cấu trúc các loại thuốc PPIs và chuỗi bên của chúng

  • Kiểu hình 3

Chỉ 1 báo cáo về 1 bn quá mẫn tức thì với omeprazole và dung nạp pantoprazole và lansoprazole [11] (rabeprazole và esomeprazole không nghiên cứu). Bn trong mô hình này quá mẫn với 1 PPI và dung nạp PPIs khác.

  • Thuốc thay thế

Rõ ràng, nếu chỉ dựa trên phân tích các báo cáo ca lâm sàng từ y văn thì câu trả lời chính xác về phản ứng chéo giữa các PPI còn phải chờ trong tương lai. Tuy nhiên, những nghiên cứu bước đầu này cho thấy nếu bn quá mẫn với 1 loại PPI thì có thể phản ứng chéo với các PPIs khác. Việc cho 1 PPI khác thay thế là khả thi nhưng cần test cẩn thận trước đó (bao gồm test da và test thách thức đường uống).

Trong số các báo cáo ca lâm sàng về esomeprazole trên Sringer link, nơi có thể tìm phần lớn các tài liệu y học với hơn 8,5 triệu bài viết (yêu cầu trả phí), chúng tôi tìm thấy 1 báo cáo sốc phản vệ/12 báo cáo ADR khác. Trong tất cả các báo cáo này, ranitidine đã được dùng làm thuốc thay thế mà không gặp tác dụng phụ gì. Như vậy, thuốc kháng H2 cũng có thể là 1 lựa chọn an toàn để thay thế, nhưng vẫn cần thử phản ứng dung nạp trước khi sử dụng. Mặc dù, bn của chúng ta đã sử dụng kháng H2 (ranitidine) trong quá trình nằm viện, tuy nhiên bn này dùng kháng H2 trong bối cảnh đang dùng adrenalin, corticoid và kháng H1. Do đó, vẫn không khẳng định được tính khả thi của ranitidine ở bn này.

3.7. Sốc phản vệ với NSAIDs

3.7.1. Sốc phản vệ với etoricoxib


  • Sơ lược về NSAIDs

Tác dụng giảm đau của NSAID là ức chế men cyclooxygenase làm giảm tổng hợp PG E2α nên làm giảm cảm thụ đầu dây thần kinh cảm giác với chất gây đau từ phản ứng viêm như bradykinin, histamine, serotonin (hình 2).


Hình 2: Cơ chế giảm đau của NSAIDs

Có 2 cách phân loại NSAIDs dựa vào gốc hóa học (hình 5) và đặc tính ức chế men COX. Dựa vào đặc tính ức chế men COX người ta phân loại thuốc NSAIDs thành 4 nhóm (hình 3).


Hình 3: Phân loại NSAIDs dựa trên tác dụng ức chế COX

COX-1 có mặt phần lớn trong các mô bình thường, là một men “quản gia” về cấu trúc, điều hòa các hoạt động sinh lí của hệ thống tiêu hóa, thận và nội mô mạch máu. Nếu ức chế COX-1 sẽ gây tác dụng bất lợi lên các tổ chức bình thường như hệ tiêu hóa, thận và tiểu cầu. Ngược lại, COX-2 hầu như không có mặt trong các mô bình thường, mà được tạo ra do cảm ứng chủ yếu tại các tổ chức viêm. Nếu ức chế COX-2 sẽ kiểm soát được quá trình viêm mà không ảnh hưởng đến các cơ quan chức năng khác (hình 4)


Hình 4: khác nhau giữa COX-1 và COX-2

Một số thuật ngữ đã được sử dụng để mô tả phản ứng phụ không mong muốn và không thể dự đoán từ dược lí học của NSAIDs: nhạy cảm, phản ứng giả dị ứng (pseudoallergy), hiện tượng đặc ứng (idiosyncrasy: là độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh với thuốc chính là sự thiếu hụt di truyền 1 enzym nào đó) hoặc không dung nạp nhưng thuật ngữ quá mẫn có vẻ thích hợp nhất và được thống nhất bởi các khuyến cáo quốc tế hiện nay về danh pháp [24].

Tùy thuộc vào thời gian, triệu chứng và cơ chế giả định của các phản ứng, một vài phân type của quá mẫn NSAIDs đã được phân loại trong bảng 4 [24,25]. Ngoài ra, một số bn biểu hiện kiểu phản ứng hỗn hợp mà không nằm rõ ràng trong phân loại nào.


Bảng 4: Phân loại type quá mẫn NSAIDs
Thời gian phản ứng Biểu hiện lâm sàng Loại phản ứng Bệnh nền Cơ chế giả định
Cấp (tức thì hoặc vài giờ sau tiếp xúc) Viêm mũi/hen Phản ứng chéo Hen/viêm mũi xoang/ polyp mũi ức chế COX 1

Mề đay/phù mạch Phản ứng chéo mề đay mãn tính ức chế COX 1

Mề đay/phù mạch Do nhiều NSAIDs Không bệnh mãn tính (ở 1 số bn, phản ứng với NSAIDs có thể có trước mề đay mãn tính) Không biết
Có lẽ liên quan đến ức chế COX 1

Mề đay/phù mạch/ sốc phản vệ Do một NSAIDs Viêm da dị ứng
Dị ứng thức ăn
Dị ứng thuốc
Qua trung gian IgE
Muộn (hơn 24 giờ sau tiếp xúc) Hồng ban nhiễm sắc cố định (Fixed drug eruptions). Ban đỏ mụn mủ nặng (bullous skin reaction). Ban dạng dát sẩn (Exanthematous drug eruptions hoặc Maculopapular drug eruptions)
Viêm phổi
Viêm màng não vô trùng
Viêm thận
Viêm da dị ứng và viêm da dị ứng ánh sáng
Do một hoặc nhiều thuốc Thường không có Qua trung gian T-cell (type IV)
Độc tế bào T-cell
NK cell
Khác

  • Cơ chế sinh bệnh


  • Quá mẫn với 1 NSAID:

Bn thuộc type sốc phản vệ với 1 NSAID hay 1 nhóm thuốc có cấu trúc hóa học tương tự, được cho là qua trung gian miễn dịch và không liên quan đến ức chế COX-1. Bn thuộc type mẫn cảm này có thể dung nạp với NSAIDs có công thức hóa học khác với hoạt tính kháng viêm mạnh. Hầu hết các nghiên cứu này là báo cáo ca lâm sàng. Các nghiên cứu này thực hiện test thách thức uống với các thuốc ức chế COX-1 mạnh và thấy khoảng 30% bn có tiền sử quá mẫn NSAID chỉ bị phản ứng với 1 thuốc (13). Từ thực tế này, việc phân biệt quá mẫn đơn thuốc với quá mẫn chéo NSAIDs là rất quan trọng, bởi vì trong trường hợp này có thể thay thế an toàn 1 NSAID quá mẫn bằng 1 NSAID có cấu trúc hóa học khác nhưng có hiệu lực kháng viêm tương tự.

  • Quá mẫn với nhiều NSAIDs:

Quá mẫn với nhiều NSAID khác nhau có cơ chế bệnh sinh không rõ. Cơ chế qua trung gian IgE có vẻ không giống vì bn mẫn cảm với các NSAIDs có cấu trúc hóa học hoàn toàn khác nhau. Cơ chế đề xuất là liên quan đến ức chế COX-1 như trong trường hợp type quá mẫn chéo giữa các NSAIDs [25].

  • Quá mẫn chéo giữa các NSAIDs:

Cơ chế quá mẫn chéo giữa các NSAIDs được cho là do tính chất dược lý của thuốc, cụ thể là do ức chế COX, enzyme chuyển hóa acid arachidonic thành prostaglandin, thromboxane và prostacyclin [19]. Theo giả thuyết “cyclooxygenase”, sự ức chế COX-1 (nhưng không COX-2) của ASA hoặc các NSAID khác kích hoạt các cơ chế dẫn tới phản ứng quá mẫn [20].

Thuốc NSAIDs được báo cáo là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây ra phản ứng quá mẫn do thuốc [4]. NSAIDs cũng được báo cáo là nguyên nhân chính [11] hoặc nhóm thuốc đứng thứ hai [12] chịu trách nhiệm cho các phản ứng phản vệ.

Phản ứng quá mẫn đã thấy xảy ra với hầu hết các NSAIDs bất kể cấu trúc hóa học và/hoặc hiệu lực kháng viêm. Nhóm NSAIDs gốc heteroaryl (naproxen, diclofenac, ibuprofen) dường như có nguy cơ cao bị phản ứng phản vệ hơn các nhóm khác (OR 19,7) [3]. Pyrazolones là NSAIDs có nhiều khả năng gây sốc phản vệ nhất [14].

Có 3 nghiên cứu gần đây cho rằng thuốc ức chế COX-2 có thể sử dụng an toàn cho bn hen không dung nạp với thuốc ức chế COX-1 như aspirin và các thuốc NSAIDs. Etoricoxib được báo cáo là ức chế chọn lọc COX-2 gấp 100 lần so với COX-1 trong nhiều tế bào khác nhau và hoạt động chống COX-1 ít hơn so với các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 khác [17]. Tỉ lệ xảy ra các phản ứng quá mẫn da và toàn thân liên quan etoricoxib cũng thấp hơn các thuốc ức chế COX-2 khác như celecoxib, rofecoxib và valdecoxib. Quercia O. báo cáo 65 bn không dung nạp NSAID, được test uống etoricoxib và chỉ 2 bn (3%) có phản ứng (+) ở liều 90mg. 63 bn còn lại (97%) không bị ADR nào. Đặc biệt, trong đó có 4 bn quá mẫn paracetamol cũng không bị tác dụng phụ nào. Kết quả này cũng tương tự như báo cáo của Szczeklik, Stevenson D. và Dahlen B [32]. Các nghiên cứu này xác nhận việc sử dụng các thuốc ức chế COX-2 là an toàn cho người có nguy cơ (quá mẫn với paracetamol và nimesulide hoặc NSAID khác).

Tuy nhiên, thuốc ức chế chọn lọc COX-2 mới phát triển cũng có thể gây ra phản ứng quá mẫn mặc dù với tỉ lệ rất thấp, ước tính khoảng 0,008% [15]. Phản ứng phản vệ với celecoxib [29,30] và rofecoxib [31] đã được báo cáo và gần đây nhất là etoricoxib trong 3 ca lâm sàng sốc phản vệ.

Tại Việt Nam, etoricoxib là một thuốc mới cấp sổ lưu hành. Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của trung tâm DI&ADR quốc gia trong 3 năm (2010-2012) chỉ ghi nhận có 3 báo cáo ADR về etoricoxib liên quan tới phản ứng đau bụng, phản ứng phản vệ và sốc phản vệ.

Schellenberg R. báo cáo 1 bn bị sốc phản vệ rofecoxib tại bệnh viện, bn này đã được xác nhận bị sốc phản vệ 2 lần trước đây do COX-1 (diclofenac). Castro D. báo cáo 1 bn sốc phản vệ 30 phút sau uống etoricoxib. Bn này dung nạp được paracetamol. Dung nạp với ức chế COX-1 mạnh diclofenac. Các trường hợp này nhấn mạnh rằng ức chế COX-2 không phải an toàn cho tất cả bn quá mẫn với ức chế COX-1. Nó cũng cho thấy rằng có thể có nhiều cơ chế khác nhau tham gia vào [4,22].


  • Chẩn đoán

Dựa vào bệnh sử lâm sàng để xác định mối liên hệ thời gian giữa dùng thuốc và bệnh cảnh lâm sàng. Một tiền sử lặp đi lặp lại các đợt mề đay, phù mạch hoặc hen sau dùng thuốc NSAIDs (1 hoặc các NSAIDs có phản ứng chéo) là đáng tin cậy.

Xác nhận chẩn đoán bằng test thách thức đường uống.

Các test da cũng hữu dụng nhưng chưa được chuẩn hóa. Ở Châu Âu, người ta sử dụng test hít hoặc xịt mũi với lysine-aspirin thường quy trong chẩn đoán.

Các test in vitro như BAT (basophil activation test), test chuyển dạng lympho (lymphocyte transformation test), IgE đặc hiệu huyết thanh, LTC4, ASPI không có sẳn, đắt tiền và còn đang nghiên cứu.

Test dán (patch and photopatch tests) dùng để chẩn đoán quá mẫn NSAIDs muộn.

Chẩn đoán quá mẫn NSAIDs có thể thực hiện theo 1 giao thức từng bước (hình 5)


Hình 5: Giao thức chẩn đoán quá mẫn NSAIDs

  • Thuốc thay thế

Bn sốc phản vệ với nhiều NSAIDs cần tránh COX-1. Acetaminophen và ức chế COX-2 là thuốc thay thế thích hợp để điều trị đau và viêm.

Nếu bn quá mẫn với 1 NSAID, tránh dùng các thuốc có cùng công thức hóa học. Bn có thể điều trị với 1 NSAID khác không có phản ứng chéo (hình 6).



Hình 6: Phân loại NSAIDs theo nhóm

Trường hợp bn này, do không biết thuốc nào là an toàn nên bn cần phải test dung nạp với acetaminophen và các NSAID khác trước khi sử dụng (nếu có thể). Thuốc kháng viêm thay thế an toàn trong trường hợp này là corticoid, có thể dùng các thuốc giảm đau gây nghiện hoặc cơ chế khác (ví dụ đau thần kinh pregapalin) nhưng đều cần test dung nạp trước đó tại bệnh viện.

3.7.2. Sốc phản vệ do paracetamol

Paracetamol (acetaminophen, N-acetyl-para-amino-phenol) được đánh giá là thuốc giảm đau không gây nghiện xếp hạng 1 trong số những thuốc an toàn nhất ở liều điều trị [2]. Vì vậy, thuốc được được kê toa rộng rãi trên toàn thế giới và không cần toa bác sĩ ở hầu hết các nước.

Quá liều paracetamol gây độc gan thường biết đến nhiều nhất, nhưng ADR xảy ra trong khoảng liều điều trị hiếm khi được báo cáo. Phản ứng quá mẫn thuốc bao gồm mày đay, phù mạch và phản ứng phản vệ được coi là 1 sự kiện rất hiếm gặp [2-14]. Sách vở không đề cập đến mối liên quan giữa thuốc và quá mẫn hoặc sốc phản vệ. Vì sự hiếm hoi này mà các phản ứng quá mẫn có thể bị chẩn đoán nhầm. Theo các báo cáo gần đây, phản ứng quá mẫn với paracetamol dường như tăng lên nhưng có rất ít dữ liệu về tỉ lệ lưu hành và cơ chế sinh bệnh vẫn chưa được hiểu rõ.

Cho đến nay, có khoảng 33 trường hợp sốc phản vệ/phản ứng phản vệ với acetaminophen được báo cáo [1-14]. Sốc phản vệ với thuốc này ở trẻ em còn hiếm hơn, chỉ có 7 trường hợp được báo cáo [4,10,18,21,24] (bảng 5).

Bảng 5: Báo cáo sốc phản vệ do paracetamol
Tác giả Năm n Lâm sàng Test da Nồng độ IgE Test uống
Stricker B 1985 5 1 Sốc phản vệ - - Không làm
Leung R 1992 5 2 Sốc phản vệ Không làm - Không làm
DoanT 1993 1 Sốc phản vệ Không làm - (+)
Brown G 1996 2 Sốc phản vệ Không làm - Không làm
Vidal 1997 1 Sốc phản vệ - (-) -
Galindo 1998 1 Sốc phản vệ IDR (+) RIA (-) Không làm
Kumar RK 1999 1 Sốc phản vệ Không làm - (+)
Spitz E 1999 1 Sốc phản vệ - - (+)
Paramo 2000 4 2 sốc phản vệ SPT (+) 2/4 RIA(+) 2/4 (+) 4/4 ca
Ayonrinde 2000 1 Sốc phản vệ Không làm - Không làm
Bachmeyer 2002 1 Sốc phản vệ SPT(-) Nồng độ histamine cao (+)
Liao CM 2002 1 Sốc phản vệ (-) - (+)
Gowrinath 2004 1 Sốc phản vệ Không làm - Không làm
HoMH 2008 1 Sốc phản vệ Không làm - (+)
Couto M 2012 1 Sốc phản vệ (-) - (+)
Rutkowski 2012 12 1 Sốc phản vệ SPT(+) 2/12
IDR(+) 1/12
- Không làm

  • Cơ chế gây bệnh

Ở liều điều trị, 70-90% thuốc liên hợp với glucuronide và sulfate và 5-10% oxy hóa bởi enzyme P-450 để tạo thành 1 chất chuyển hóa độc hại được liên hợp với glutathione và bài tiết. Trong quá liều, đường liên hợp trở nên bão hòa và dự trữ glutathione bị cạn kiệt dẫn đến tích tụ các chất chuyển hóa N-acetyl-p-ben-zoquinone imine gây độc cho gan. Ngược lại, sinh bệnh học của quá mẫn và phản ứng phản vệ vẫn còn chưa chắc chắn.

Trước đây người ta cho rằng, vì paracetamol là chất ức chế cyclooxygenase (COX) yếu và do đó ức chế tổng hợp prostaglandin, đây có thể là 1 cơ chế để giải thích quá mẫn do paracetamol, tương tự như cơ chế quá mẫn của axit acetylsalicylic (ASA) và NSAIDs [27]. Vì vậy, 1 số tác giả cho rằng phản ứng phản vệ với aspirin là 1 yếu tố nguy cơ có liên quan đến không dung nạp acetaminophen vì aspirin cũng ức chế hoạt động của COX [16,17].

Paracetamol có tác dụng ức chế COX tối thiểu, do đó nó thường được xem là an toàn ở các bn không dung nạp ASA và các NSAID khác (khoảng 94% bn) [27,29]. Tuy nhiên, có 1 số bn sốc phản vệ với paracetamol nhưng dung nạp được các thuốc kháng viêm này [4,6,8,12,16,21,25], những báo cáo ca lâm sàng cho thấy các bn được báo cáo sốc phản vệ với paracetamol nhưng đều dung nạp được aspirin và một vài bn còn dung nạp được NSAIDs khác (ibuprofen, meloxicam, indomethacin). Vì vậy, có lẽ còn có 1 cơ chế gây bệnh khác không liên quan đến ức chế COX [4,7,14,21,26-28]. Trong trường hợp này, sốc phản vệ acetaminophen được cho là quá mẫn qua trung gian IgE làm phóng histamin (phản ứng Gell và Coombs type I).

Mặc dù, phần lớn các báo cáo cho thấy tất cả bn đều sốc phản vệ với paracetamol ở lần tiếp xúc đầu tiên. Nhưng đáng chú ý là Couto M. báo cáo 1 ca sốc phản vệ 4 lần do paracetamol ở 1 bn nam 15 tuổi mà bn này đã từng uống paracetamol trước kia mà không bị phản ứng. Bn này dung nạp với ibuprofen (từ nhỏ) và meloxicam (test thách thức uống (-)/tổng liều 15mg).

Gần đây, có 3 báo cáo trường hợp trẻ em quá mẫn với paracetamol và 1/3 đã xác định bằng test dán paracetamol và sinh thiết sau đó cho thấy là do phản ứng quá mẫn chậm [5].

Một số nghiên cứu gợi ý rằng độ nặng của ADR do paracetamol có thể liên quan đến liều dùng (5,31), theo báo cáo của Couto M. nó cũng có vẻ phụ thuộc vào đường dùng, phản ứng nặng nhất xảy ra sau truyền tĩnh mạch, trong khi với liều tương tự bằng đường uống đã không tạo ra được 1 phản ứng nặng như vậy.

Một số nghiên cứu cũng cho thấy, quá mẫn paracetamol thường liên quan đến không dung nạp NSAIDs hoặc thậm chí không dung nạp chéo với các NSAID khác phụ thuộc liều, đòi hỏi liều cao paracetamol mới tái gây ra các triệu chứng. Các nghiên cứu này cũng chứng minh bn không dung nạp aspirin càng nặng, thì liều paracetamol cần để gây ra các triệu chứng càng thấp.


  • Chẩn đoán

- Dựa trên bệnh sử chi tiết

- Test da: bao gồm test lẩy da (skin prick tests - SPT) và test trong da (intradermal tests - IDT)

Test da là cách cơ bản để chẩn đoán đối với loại phản ứng dị ứng qua trung gian Ig-E (sốc phản vệ). Nhưng trong nhiều trường hợp test này không hiệu quả. Dữ liệu từ các nghiên cứu cho thấy có nhiều nồng độ khác nhau được sử dụng trong test da (thay đổi từ 1-100 mg/ml). Stephenson [21] báo cáo các test da không được chuẩn hóa và rất khó để tạo ra kết quả dương tính với các thuốc có trọng lượng phân tử thấp. Mặc dù, 1 số kết quả test da (+) đã được báo cáo như Galindo [6] ghi nhận 1 trường hợp IDT (+) ở nồng độ 100 mg/ml trên 1 bn sốc phản vệ. Paramo D. [7] thực hiện SPT trên 4 bn (không làm IDT) và (+) trong 2 trường hợp. Rutkowski [9] mô tả 2 ca có SPT (+) và 1 ca có IDT (+). Tuy nhiên, một số tác giả lại có kết quả test da (-) như Bachmeyer [8] báo cáo 1 ca sốc phản vệ có test lẩy da và nồng độ histamine (-) nhưng OCT (+). Patricia RP báo cáo 7 trường hợp sốc phản vệ với paracetamol từ 1999-2012. Các kết quả test da đều âm tính nhưng OCT (+)/1 bn đồng ý test.

Rõ ràng, để thiết lập chẩn đoán chúng ta có thể thực hiện test lẩy da hoặc trong da, nhưng các test da không hữu ích với các chất có phân tử lượng thấp như acetaminophen vì chúng chỉ hữu ích với các protein có trọng lượng phân tử cao. Điều đó cho thấy rằng mặc dù các test da cung cấp bằng chứng về sự nhạy cảm với 1 loại thuốc cụ thể, nhưng luôn phải xem xét trong bối cảnh lâm sàng phù hợp và không được sử dụng để tầm soát quá mẫn thuốc.

- Test thách thức đường uống mù đơn (single-blind oral challenge test - OCT):

Test uống paracetamol (hiện cũng chưa có thống nhất về liều khởi đầu, một số tác giả khởi đầu 100-200, 250-500mg với liều tăng lên 1-2 giờ, không dùng liều cao từ ban đầu, tối đa 500mg). Bn cũng cần kiểm tra có dung nạp aspirin hay không để xác nhận hoặc loại trừ không dung nạp với NSAIDs. Trong trường hợp sốc phản vệ, OCT là chống chỉ định do nguy hiểm cho người bệnh. Test này chỉ nên thực hiện nếu nghi ngờ chẩn đoán và phải bảo đảm an toàn và theo dõi chuyên sâu. Các test da có vẻ an toàn hơn 1 chút, có lẽ vì chúng ta đánh giá thấp khả năng paracetamol có thể gây ra sốc phản vệ thực sự.

- Xét nghiệm huyết thanh IgE đặc hiệu:

Không có xét nghiệm huyết thanh IgE đặc hiệu để sử dụng thường quy trên lâm sàng gây khó khăn cho việc chẩn đoán và xác định bn bị quá mẫn paracetamol qua trung gian IgE. Hơn nữa, các test in vitro hiện nay có độ nhạy rất thấp, bằng chứng là một số báo cáo ở những bn được cho là có cơ chế qua trung gian IgE nhưng kết quả IgE huyết thanh đặc hiệu âm tính [26].

Nói tóm lại, chẩn đoán quá mẫn paracetamol dựa trên test da chưa được chuẩn hóa trên, test in vitro có độ nhạy và độ đặc hiệu không rõ và trong hầu hết trường hợp chỉ có thể khẳng định bằng test thách thức đường uống nhiều rủi ro cho bn (có thể thấy trong bảng 4).

Trường hợp bn này gợi ý một khởi phát cấp tính và các biểu hiện lâm sàng (sốc phản vệ) gợi ý nhiều đến cơ chế qua trung gian IgE. Test da là lựa chọn an toàn nhất và OCT chắc chắn chống chỉ định ở bn này.


  • Thuốc thay thế

Đối với bn bị quá mẫn paracetamol, lựa chọn 1 thuốc giảm đau khác để thay thế là rất khó khăn, vì cơ chế cơ bản của phản ứng bất dung nạp với thuốc này dường là tương tự như ASA. Tuy nhiên, một số tác giả đã chứng minh bằng test uống ASA có kết quả dung nạp tốt ở những bn này. Hơn nữa, ASA có thể sử dụng bằng một giao thức giải mẫn cảm.

3.8. Bệnh nhân dị ứng với 1 hay nhiều thuốc?

Mặc dù, không đủ cơ sở để khẳng định nhưng dựa trên tiền sử dùng thuốc với những đợt mề đay/phù mạch lặp lại với các bệnh khác nhau sau uống thuốc, cho thấy MDAS cũng có thể nghi ngờ ở bn này.

MDAS được mô tả lần đầu tiên vào năm 1989 bởi Sullivan [7] ở dạng dị ứng với ≥2 loại thuốc có công thức hóa học khác nhau (chủ yếu là các kháng sinh). Nghiên cứu quan sát bn bị quá mẫn nhiều kháng sinh không hiếm, các nghiên cứu trước đây cho thấy khoảng 1-5% bn dị ứng thuốc bị MDAS. Sullivan và Moseley (1991) báo cáo những bn có tiền sử dị ứng với kháng sinh ß-lactam có nguy cơ bị dị ứng kháng sinh non ß-lactam cao hơn 10 lần so với dân số chung. Hội chứng này ở phụ nữ cao gần gấp đôi nam giới (35% vs 19%). Hơn nữa, tỉ lệ không dung nạp NSAIDs tăng theo tuyến tính ở bn không dung nạp với 1 nhóm kháng sinh (18%), 2 nhóm (35%) và >2 (47%). Bn có tiền sử không dung nạp NSAIDs có RR=3,2 bị phát triển MDAS. Nữ giới và tiền sử không dung nạp NSAIDs là yếu tố nguy cơ độc lập của bất dung nạp nhiều kháng sinh. Không biết được các bn này dung nạp hay không dung nạp với nhóm kháng sinh nào, do khác nhau đáng kể giữa các bn về dung nạp hay không dung nạp đối với các nhóm kháng sinh.

Gần đây nhất (2014), Stafie C. báo cáo 1 bn 50 tuổi cường giáp, quá mẫn nhiều loại thuốc gồm kháng sinh beta lactam và non-beta lactam, thuốc ức chế men chuyển, ức chế COX-2 (rofecoxib) và thiopental. Đáng chú ý là bn này có test da (+) với 15 loại thuốc trong đó có omeprazole [26].

Hội chứng quá mẫn nhiều thuốc là một thực thể lâm sàng đặc biệt, khác với phản ứng chéo (do cấu trúc tương tự, con đường chuyển hóa hay cơ chế dược lý chung) và các phản ứng flare-up [8]. Pichler [18] đề xuất 2 phân nhóm MDAS: (1) quá mẫn với các loại thuốc khác nhau cùng một lúc, và (2) quá mẫn phát triển dần dần, có khi nhiều năm. Tỉ lệ MDAS có thể bị đánh giá thấp hơn thực tế vì không phải tất cả ca nghi ngờ MDAS có thể chứng minh được. Điều này là do thiếu giới thiệu bn nghi ngờ đến trung tâm chuyên ngành, cũng như chỉ định/chống chỉ định và hạn chế của xét nghiệm dị ứng hiện nay [22,27].

Rõ ràng, các nghiên cứu trên cho thấy: (1) MDAS là một thực thể lâm sàng (2) có vài yếu tố nguy cơ đặc trưng cho bất dung nạp nhiều kháng sinh (3) MDAS liên quan tới bất dung nạp những thuốc khác như NSAIDs

IV. KẾT LUẬN

Mặc dù sau hai lần tái phát, chúng ta vẫn chưa xác nhận được thuốc gây sốc phản vệ ở bn này nhưng việc công bố báo cáo ca lâm sàng này là cần thiết để tăng sự cảnh giác với các bn kiểu này trong tương lai.


  • Sốc phản vệ do thuốc có thể xảy ra với bất kỳ loại thuốc nào, ngay cả với những loại thuốc có vẻ vô hại.


  • Toàn bộ lịch sử dùng thuốc cần nắm rõ và tránh kê toa nhiều loại thuốc trên các bn có tiền sử dị ứng.

V. TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Trần Thúy Ngần, Nguyễn Hoàng Anh, (2013), “Ban đỏ mụn mủ liên quan đến etoricoxib và collagen typ II không biến tính”, http:// magazine. canhgiacduoc. org.vn/ Magazine/details/121.
  2. Asero R., (2001), “multiple drug allergy syndrome: A distinct clinical entity”, Current allergy reports, pp. 18-22
  3. Bachmeyer C. et al. (2002), “Acetaminophen (Paracetamol)-Induced Anaphylactic Shock”, South Med J., 95, pp. 7
  4. Castro D. et al. (2014), “Anaphylaxis to selective COX-2 inhibitors: an unexpected culprit”, Food Allergy and Anaphylaxis Meeting (FAAM)
  5. Couto M. et al. (2012), “Selective anaphylaxis to paracetamol in a child”, Eur Ann Allergy Clin Immunol, VOL 44, No4, pp. 163-166.
  6. Choo K. et al., (2014), “Multiple drug hypersensitivity associated with severe cutaneous adverse reaction”, Clinical and Translational Allergy, 4(Suppl 3), pp. 135.
  7. Dahlén B, Szczeklik A, Murray JJ. Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance. N Engl J Med 2001;344:142.
  8. Dugowson CE and Gnanashanmugam P., (2006), “Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs”, Phys Med Rehabil Clin N Am, 17, pp. 347–354
  9. Elfau S. et al. (2010), “Study of Cross-Reactivity Between Proton Pump Inhibitors”, J Investig Allergol Clin Immunol, Vol. 20 (2), pp. 157-161
  10. Fatteh S. et al., (2014), “Skin prick/puncture testing in North America: a call for standards and consistency”, Allergy, asthma & clinical immunology, 10, pp. 44-53
  11. Gex-Collet C., (2005), “Multiple Drug Hypersensitivity -proof of multiple drug hypersensitivity by patch and lymphocyte transformation tests”, J Invest Allergol Clin Immunol, Vol. 15(4), pp. 293-296
  12. Halevy S., (2008), “Multiple Drug Allergy in Patients with Cutaneous Adverse Drug Reactions Diagnosed by In Vitro Drug-Induced Interferon-Gamma Release”, IMAJ, 10, pp. 865–868
  13. Infante S. et al. (2003), “Anaphylaxis due to caffeine”, ALLERGY, 58, pp. 680-690
  14. Koschel D. et al. (2008), “Asthmatic reaction induced by Etoricoxib in a patient with aspirin-sensitive asthma”, Allergy Journal compilation, 63, pp. 1087–1094
  15. Kowalski ML et al. (2011), “Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA”, Allergy, 66, pp. 818–829
  16. Khan S., (2014), “Multiple Drug Induced Hypersensitivity Syndrome Reactions in a Patient with Drugs that Have Known HLA Associations for Reactions”, General Medicine: Open Access, ISSN: 2327-5146.
  17. Lakhoua-Ennaifer G. et al. (2014), “Anaphylactic shock induced by mephenesin”, Presse Med, Elsevier: Article Locator.
  18. Mendizaba SL et al. (1998), “Paracetamol sensitivity without aspirin intolerance”, ALLERGY, 53, pp. 457-458
  19. Park IY et al. (2014), “Anaphylaxis to lansoprazole with tolerance to other proton pump Inhibitors”, Allergy Asthma Respir Dis, 2 (5), pp. 383-386.
  20. Perez-Ezquerra P. et al. (2012), “Seven Cases of Anaphylaxis to Paracetamol”, Open Access Case Report, DOI: 10.7759/cureus.101
  21. Quercia Q. et al., (2008), “Safety of Etoricoxib in Patients With Reactions to NSAIDs”, J Investig Allergol Clin Immunol, Vol. 18 (3), pp. 163-167
  22. Robert schellenberg R. et al. (2001), “Anaphylactoid Reaction to a Cyclooxygenase-2 Inhibitor in a Patient Who Had a Reaction to a Cyclooxygenase-1 Inhibitor”, N Engl J Med, Vol. 345, No. 25, pp. 1856.
  23. Rutkowski K. (2012), “Paracetamol Hypersensitivity: Clinical Features, Mechanism and Role of Specific IgE”, Int Arch Allergy Immunol, 159, pp. 60–64
  24. Sanchez-Borges M. et al. (2010), “Hypersensitivity Reactions to Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Update”, Pharmaceuticals, 3, pp. 10-18.
  25. Sanchez-Borges M., (2008),”Clinical Management of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Hypersensitivity”, WAO Journal, Volume 1, Number 2.
  26. Stafie C., (2014), “Multiple drug hypersensitivity to beta lactam and non-beta lactam antibiotics, inhibitors of conversion enzyme, thiopental and COX2 inhibitors on a hyperthyroid male patient - case report”, Clinical and Translational Allergy, 4(Suppl 3), pp. 137
  27. Stevenson DD, Simon RA., (2001), “Lack of cross-reactivity between rofecoxib and aspirin in aspirin-sensitive patients with asthma”, J Allergy Clin Immunol, 108, pp. 47-51.
  28. Szczeklik A., Nizankowska E., Bochenek G., Nagraba K., Mejza F., Swierczynska M., “Safety of a specific COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma”. Clin Exp Allergy, 31, pp. 219-25.
  29. Tognetti L. et al. (2014), “Caffeine as a cause of urticaria‑angioedema”, Indian Dermatology Online Journal, Volume 5 - Supplement Issue 2
  30. Vovolis V., (2008), “IgE-mediated anaphylaxis to proton pump inhibitors-cross-reacting study”, Journal Allergy, 63, pp. 1250–1253