Thread: Cryoglobulinemia

CRYOGLOBULINEMIA

Thuật ngữ “globulin lạnh trong máu” (cryoglobulinemia) chỉ sự hiện diện trong huyết thanh một hoặc hơn một loại immunoglobulin (gọi tương ứng là đơn dòng và đa dòng) có đặc điểm là kết tủa khi nhiệt độ giảm dưới 37°C và tan trở lại khi được làm ấm.
- Cryoglobulin loại I chiếm 25%, thường gặp nhất là IgM, hiếm khi là IgA và cực hiếm là chỉ có chuỗi nhẹ.
- Cryoglobulin loại II chiếm 25%, thường nhất là loại IgM-IgG, thành phần đơn dòng thường là IgM kappa. Hiếm gặp hơn là thành phần đơn dòng là IgG hoặc IgA.
- Cryoglobulin loại III chiếm 50%, thường nhất là loại IgM-IgG.

Loại II và III gọi là cryoglobulin hỗn hợp (mixed cryoglobulinemia).


Hình 1. Xác định lượng kết tủa (gọi là cryocrit, có thể hiểu tương tự như hematocrit) ở một bệnh nhân bị cryoglobulinemia hỗn hợp. Ngày 0: ngay sau khi tách huyết thanh ra khỏi mẫu máu (ít nhất 20 ml của máu toàn phần). Ngày 7: bảy ngày sau khi để ở +4°C; và hình cuối là đo cryocrit sau khi quay ly tâm huyết thanh.




Hình 2. Sự hình thành phức hợp miễn dịch của cryoglobulin

NGUYÊN NHÂN
Cryoglobulinemia có thể nguyên phát hoặc gặp trong nhiều bệnh khác nhau. Trong số nguyên nhân nhiễm trùng, cryoglobulinemia gặp trong viêm gan siêu vi đến 40-90% trường hợp.
- Loại I: thường do rối loạn tăng sinh lymphocyte như đau u tủy, bệnh Wasdenstrom, bạch cầu mạn dòng lympho, lympho non Hodgekin loại tế bào B. Còn lại là do nhiễm trùng (chủ yếu viêm gan C), bệnh tự miễn. Hiếm khi “nguyên phát”.
- Loại II: nhiễm trùng (chủ yếu viêm gan C), bệnh tự miễn, rối loạn tăng sinh lymphocyte. Hiếm khi “nguyên phát”.
- Loại III: thường gặp trong bệnh tự miễn, nhiễm trùng (chủ yếu viêm gan C). Hiếm khi “nguyên phát”.

Bảng 2. Các bệnh có liên quan đến cryoglobulinemia

Nhiễm trùng · Siêu vi: Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Hepatitis A virus, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, HIV · Vi trùng: bệnh Lyme, giang mai, bệnh phong, sốt Q, viêm thận hậu streptococcus, viêm nội tâm mạc bán cấp · Nấm: Coccidioidomycosis · Ký sinh trùng: Kala-azar Toxoplasmosis, Echinococcosis, Malaria, Schistosomiasis, trypanosomiasis

Bệnh huyết học · Non-Hodgkin’s lymphoma · Hodgkin’s lymphoma · Bạch cầu mạn dòng lympho · Đa u tủy · Bạch cầu mạn dòng tủy · Waldenstrom’s macroglobulinemia · Bệnh Castelman · Loạn sinh tủy · Huyết khối giảm tiều cầu · Cold agglutinin disease

Bệnh tự miễn · Hội chứng Sjogren · Lupus đỏ hệ thống · Viêm nút quanh động mạch · Xơ hóa toàn thân · Viêm khớp dạng thấp · Viêm giáp tự miễn · Viêm động mạch thái dương · Viêm da – cơ, viêm đa cơ · Bệnh Henoch-Schonlein · Sarcoidosis · Xơ hóa phổi · Xơ gan ứ mật · Hội chứng antiphospholipid nguyên phát · Viêm đại tràng · Xơ hóa cơ tim · Pemphigus vulgaris

XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN
Máu phải được lấy sau khi bệnh nhân nhịn đói 12 giờ. Lấy ít nhất 10 ml máu, chứa trong ống khô đã ủ nóng lên 37 độ từ trước. Bệnh phẩm được đựng trong hộp cách nhiệt và được chuyển về phòng thí nghiệm trung tâm. Bệnh phẩm được giữ ở 37 độ C trong vòng ít nhất hai giờ cho tới khi máu đông toàn bộ, sau đó quay ly tâm ở 37 độ, tốc độ 3000 vòng/phút trong 15 phút. Sau khi quay ly tâm, huyết thanh được chế tách ra, cho vào các ống khác và để ở 4 độ C trong bảy ngày. Nên xem ống nghiệm kể từ giờ thứ 24, sau đó mỗi ngày trong vòng bảy ngày, để ghi nhận sự kết tủa. Tìm cryglobulin được xem như âm tính nếu không có kết tủa ở đáy ống, nhìn bằng mắt thường, sau thời hạn bảy ngày ở 4 độ C.

Một khi phát hiện có cryoglobulin, nên hoàn tất xét nghiệm bằng 2 bước cần thiết: 1) định lượng (còn gọi là cryocrit), hầu hết các phòng thí nghiệm dùng ngưỡng dương tính là 50 mg/dL; 2) định loại miễn dịch hóa học bằng cố định miễn dịch hoặc đánh dấu miễn dịch (western blot), cho phép phân loại cryoglobulin và định hướng tìm nguyên nhân.

Một số bất thường xét nghiệm khác có thể ghi nhận: giảm C4 và CH50, C3 bình thường, yếu tố thấp (+). Lý do là thành phần IgM đơn dòng của cryogobulin có đặc tính giống yếu tố thấp, đó là kháng với đoạn Fc của IgG đa dòng (xem hình 2).

TRIỆU CHỨNG
Cryoglobulin lạnh gây ra viêm mạch máu, qua đó biểu hiện triệu chứng ở nhiều cơ quan khác nhau. Ty nhiên, cần phải phân biệt giữa bất thường sinh học và triệu chứng lâm sàng viêm mạch máu của cryoglobulin lạnh. Hầu hết bệnh nhân viêm gan C có cryoglobulin lạnh hỗn hợp đều không có triệu chứng, nhưng khoảng 13-30% bệnh nhân viêm gan C có thể có những triệu chứng liên quan đến viêm mạch máu nhỏ (tiểu động mạch, mao mạch, tiểu tĩnh mạch).

Hội chứng cryoglobulinemia hỗn hợp về mặt lịch sử có đặc trưng là tam chứng lâm sàng ban xuất huyết (purpura) – đau khớp – suy nhược. Tuy nhiên, những tổn thương khác ở tạng có thể xảy ra, nhất là hệ thần kinh ngoại biên (bệnh lý đa dây thần kinh vận động cảm giác, và hiếm hơn là bệnh lý một dây thần kinh đa cảm giác hoặc vận động cảm giác), thậm chí hệ thần kinh trung ương (viêm mạch máu não), và thận (viêm cầu thận màng - tăng sinh).

Triệu chứng ở da

Hình 3. Ban xuất huyết (purpura) ở bệnh nhân viêm gan C có cryoglobulinemia loại II


Hình 4. (a) purpura theo tư thế mới xảy ra; vào giai đoạn này, sinh thiết cho thấy b ) viêm mạch máu quá mẫn hoại tử ở da (necrotizing leukocytoclastic vasculitis) có đặc trưng là hoại tử dạng fibrin lan tỏa và thâm nhiễm mảnh vỡ neutrophil (disintegrated neutrophil permeation) ở thành mạch ; (c) tăng sắc tố da đối xứng ở hai chân sau nhiều đợt purpura lặp đi lặp lại; cả purpura theo tư thế và tổn thương sắc tố đều là biểu hiện da đặc trưng của cryoglobulinemia hỗn hợp; (d) viêm mạch máu nặng; (e) loét da rộng, thường kháng trị.

Triệu chứng cơ xương khớp
Chủ yếu là đau khớp ở bàn tay, cổ tay và đầu gối, hiếm khi là gót chân hoặc khuỷu tay, hai bên và đối xứng, không làm biến dạng khớp và không di chuyển. Xảy ra thỉnh thoảng và không có gì báo trước, đau khớp xảy ra ở 50-83% số bệnh nhân. Viêm khớp thật sự hoặc tổn thương cột sống hiếm hơn nhiều. Bệnh cảnh này đặt ra sự khó khăn trong chẩn đoán phân biệt với một viêm đa khớp dạng thấp mới khởi phát, nhất là khi yếu tố thấp dương tính. Định lượng kháng thể anti-CCP cho phép chẩn đoán phân biệt do kháng thể này hiện diện ở 75-85% những bệnh nhân viêm đa khớp dạng thấp trong khi chỉ có dưới 5% ở bệnh nhân nhiễm viêm gan C.

Đau cơ cũng được báo cáo ở 15% bệnh nhân, thỉnh thoảng nằm trong bệnh cảnh giống như hội chứng mệt mỏi mãn tính hoặc đau xơ cơ (fibromyalgia).

Triệu chứng thần kinh
Triệu chứng thần kinh hiện diện ở 9-45% bệnh nhân. Bệnh cảnh lâm sàng thường gặp nhất (80%) là bệnh lý đa dây thần kinh cảm giác hoặc cảm giác - vận động ở phần xa của chi, chủ yếu ở chi dưới.
Trong 20% trường hợp, lại là bệnh lý một dây thần kinh đa ổ giống như viêm mạch máu hoại tử loại viêm quanh động mạch dạng nút.


Hình 5. Bệnh nhân viêm gan C có cryoglobulinemia biến chứng viêm đa dây thần kinh cảm giác vận động cấp tính không đối xưng. Sinh thiết dây thần kinh (A) Tế bào đơn nhân thâm nhiễm tiểu động mạch xung quanh dây thần kinh, làm mất sự toàn vẹn của thành mạch. (B) Một bó thần kinh bên cạnh tiểu động mạch bất thường cho thấy mất khá nặng sợi myelin, mảnh vụn myelin (mũi tên), và phù trong dây thần kinh.

Triệu chứng thận
Bệnh cầu thận tăng sinh màng (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN) được báo cáo ở 2-50% số bệnh nhân, và liên quan trong hơn 80% trường hợp đến cryoglobulinemia hỗn hợp loại II với IgM kappa có hoạt tính thấp. Cryoglobulinemia hỗn hợp loại III liên quan đến loại bệnh thận khác. C4 và C1q thường giảm.

Triệu chứng lâm sàng chính của MPGN là tiểu đạm không thận hư, kèm theo tiểu máu và suy thận ở một mức độ nhất định. Một hội chứng thận hư cấp tính kèm hay không kèm theo suy thận cấp (20%) hoặc hội chứng viêm thận cấp (14-25%) kèm hay không kèm suy thận, thậm chí suy thận mạn không kèm theo bất thường nước tiểu (10%) có thể giúp phát hiện tổn thương thận. Suy thận mạn nặng gặp trong 10% trường hợp. Tăng huyết áp gặp trong 50-80%.

Đặc trưng hình thái của MPGN do cryoglobulinemia là thâm nhiễm nặng monocyte và lymphocyte, hình ảnh màng đáy đôi (70%), có huyết khối vô dạng và ái toan trong lòng ống thận. Huỳnh quang miễn dịch gián tiếp cho thấy lắng đọng dưới nội mạc trong cầu thận của IgG và/hoặc IgM (giống như trong phần kết tủa). Kính hiển vi điện tử, các lắng đọng dưới nội mạc và trong lòng ống biểu hiện dưới dạng tinh thể, đặc hiệu cho bệnh. Trong 3-60% trường hợp có kèm theo tổn thương viêm mạch máu thận ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏ, thậm chí trung bình, tại đây có thể có hoại tử dạng fibrin. Tổn thương liềm gặp trong 10-15%. Trong dưới 20% trường hợp, chỉ là viêm cầu thận tăng sinh màng khu trú và từng phần.


Hình 6. Sơ đồ chỉ vị trí lắng đọng dưới tế bào nội mô của phức hợp miễn dịch trong MPGN


Hình 7. Giải phẫu bệnh của MPGN type 1 liên quan đến cryoglobulin (A) Cầu thận tăng sinh tế bào trung mô và chất trung mô tăng, đậm nét, gây theo hình ảnh giống như cầu thận có chia thùy, làm bít tắc lòng mao mạch và thâm nhiễm bạch cầu (nhuộm hematoxylin và eosin, ×200). (B) Nhuộm Periodic acid-Schiff và bạc methenamine cho thấy hình ảnh màng đáy đôi hoặc còn gọi là đường ray xe lửa (mũi tên) (×400). (C) Huỳnh quang miễn dịch cho thấy lắng đọng IgG dạng hạt ở trung mô và các quai mao mạch ngoại biên (×100). (D) Kính hiển vi điện tử cho thấy tăng rõ số tế bào ở cầu thận và lắng đọng dưới nội mạc. Màng đáy dày cũng hòa quyện các chân giả (đầu mũi tên), phản ánh tình trạng trung mô tăng sinh vào giữa hai màng đáy (×10,500).

Triệu chứng khác
- Sốt không rõ nguyên nhân, có thể kèm theo giảm tổng trạng.
- Gan to, lách to, tăng áp cửa, sao mạch, nhất là khi tổn thương gan tiến triển
- Tổn thương van hai lá, viêm mạch vành gây nhồi máu cơ tim, viêm màng ngoài tim, suy tim sung huyết
- Tổn thương phổi thường không triệu chứng, hoặc có thể là khó thở trung bình, ho khan, tràn dịch màng phổi hoặc ho ra máu. Phim x quang phổi cho thấy hội chứng mô kẽ, khảo sát chức năng cho thấy tổn thương phế quản tận, đôi khi kèm theo rối loạn khuếch tán mao mạch – phế nang.

Tài liệu tham khảo
1 . Ferri C. Mixed cryoglobulinemia. Orphanet J Rare Dis. 2008 Sep 16;3:25. doi: 10.1186/1750-1172-3-25.
2. Cacoub P. Les cryoglobulinémies. La Revue de médecine interne 2008;29:200–208.
3. Oliver M. Les cryoglobulinémies.Ann Biol Clin 2004, 62 : 521-8