BS. Hoàng Văn Minh
BS. Võ Quang Đỉnh
Bộ môn Da liễu - Đại học Y dược TP.HCM

I. Đại cương


Vẩy nến là một bệnh da mạn tính do viêm và chưa thể chữa khỏi hoàn toàn. Bệnh rất thường gặp, chiếm 2-3% dân số thế giới. Hiện nay, có rất nhiều phương pháp điều trị nhưng bệnh thường kháng trị hoặc dễ tái phát sau khi ngưng sử dụng thuôc. Các thuốc điều trị vẩy nến hệ thống trước đây như methotrexate, cyclosporin và retinoids có nhiều độc tính và tác dụng phụ nên người thầy thuốc cần phải theo dõi sát những bệnh nhân sử dụng các thuốc này. Nguyên nhân của vẩy nến hiện nay được chứng minh có liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và dấu ấn của cytokine. Vì vậy, các thuốc điều chỉnh miễn dịch chọn lọc với độc tính ít hơn được xem như một thế hệ trị liệu mới trong việc kiểm soát và chữa lành vẩy nến.

II. Nhắc lại các yếu tố liên quan đến vẩy nến


Yếu tố di truyền:


Có hai kiểu bệnh rõ ràng trong vẩy nến: kiểu khởi phát sớm và kiểu khởi phát muộn. Vẩy nến khởi phát sớm thường gặp ở độ tuổi 16-22. Loại này có diễn tiến bất ổn và khuynh hướng lan rộng toàn thân. Loại này có liên quan mạnh đến tính di truyền. Trái lại, vẩy nến khởi phát muộn thường gặp ở độ tuổi 57-60. Loại này thường nhẹ và khu trú. Loại này thường ít có liên quan mạnh với tính di truyền như loại khởi phát sớm.

Yếu tố
ngoại sinh:

Nhiều yếu tố môi trường cũng góp phần trong sinh bệnh học của vẩy nến. Các yếu tố ngoại sinh như chấn thương, stress, bỏng nắng, phẫu thuật, thuốc và nhiễm trùng làm khởi phát bệnh ở những người có sẵn yếu tố di truyền tiềm tàng. Các yếu tố này còn làm bệnh nặng thêm hoặc tái phát nặng nề.

III. Sinh bệnh học miễn dịch của vẩy nến


Vẩy nến được xem như một tình trạng tăng sinh quá mức của các keratinocyte ở thượng bì dưới sự kích thích của các lymphocyte ở bì. Cơ chế chính xác và dây chuyền tương tác giữa các keratinocyte và các tế bào miễn dịch vẫn chưa được hiểu một cách đầy đủ. Tuy nhiên, nhiều bằng chứng cho thấy các tế bào T hoạt hóa là những chất điều chỉnh miễn dịch chủ yếu trong sinh bệnh học của vẩy nến.
Thoạt đầu, các tế bào T hoạt hóa xâm nhập vào lớp bì ở vùng da tổn thương nhờ các phân tử kết dính tế bào và cytokine tiền viêm interleukin-8 (IL-8). Đa số tế bào T ở thượng bì là loại CD4+helper. Các tế bào T bị kích hoạt bởi các tế bào nhận diện kháng nguyên. Quá trình này sản xuất ra nhiều loại cytokine. Các tế bào T sản xuất IL-2 và interferon-y (INE-y) được gọi là tế bào Th1 và miễn dịch trung gian tế bào. Ngược lại, các tế bào T sản xuất IL-4, IL-5 và IL-10 được gọi là các thế bào Th2 và góp phần trong miễn dịch cơ thể. Các cytokime Th1 là những chất tiền viêm, còn các cytokine Th2 là những chất chống viêm. Trong vẩy nến, loại Th1 chiếm ưu thế còn Th2 ít hơn.

H1: Sự kết dính và xâm nhập của tế bào T vào bì và thượng bì. Sự xâm nhập của các tế bào T ở da vào vùng viêm là một yếu tố quan trọng của đáp ứng miễn dịch. Khi tế bào T "lăn" dọc theo tế bào nội mô mạch máu, quá trình diễn ra chậm chạp theo dòng máu do sự tương tác giữa LFA-1 trên bề mặt tế bào T và ICAM-1 trên bề mặt tế bào nội mô. Quá trình này làm gia tăng sự tiếp xúc của tế bào T và các cytokine được tiết ra bởi tế bào nội mô do các kích thích viêm. Kết quả là LFA-1 tăng ái tính với ICAM-1, có lẽ do sự thay đổi cấu trúc LFA-1, tế bào gắn kết dạp ra và đi xuyên qua biểu mô vào mô xung quanh. Khi tế bào T ra khỏi tiểu tĩnh mạch, chúng phản ứng với các cytokine bằng cách lôi kéo các cytokine về vùng viêm ở bì và từ đó vào thượng bì. Nguồn Pariser, D.M - 2003

IV. Mục tiêu điều trị hiện nay

Mục tiêu điều trị bệnh vẩy nến hiện nay chủ yếu dựa vào những điểm chính sau:
- Ngăn cản sự xâm nhập của các tế bào T hoạt hóa từ tế bào nội mô vào thượng bì và bì;
- Ngăn cản quá trình sản xuất cytokine Th1;
- Trực tiếp kháng lại các đáp ứng của cytokine Th1;

Vẩy nến hiện nay vẫn chưa thể chữa khỏi hoàn toàn mà chỉ làm giảm, sạch thương tổn và kéo dài thời gian tái phát. Có nhiều phương pháp điều trị và dựa vào tuổi, phái, dạng lâm sàng, vị trí sang thương cũng như sự lan tỏa của bệnh.

Điều trị tại chỗ thường được sử dụng trong vẩy nến mức độ nhẹ và trung bình. Vẩy nến mức độ trung bình và nặng có thể phải sử dụng quang trị liệu hoặc thuốc hệ thống.

V. Điều trị tại chỗ


Có rất nhiều thuốc được sử dụng tại chỗ trong điều trị vẩy nến. Gần đây, một số loại thuốc mới như tazaroten và tacrolimus cũng có hiệu quả trong điều trị vẩy nến.

Bảng 1: Thuốc điều trị tại chỗ
Thuốc Ưu điểm Tác dụng phụ
Corticoisteroid Dễ sử dụng, tác dụng nhanh Teo da, giãn mạch, ức chế thượng thận, dễ tái phát.
Calcipotriene Dung nạp tốt Có thể gây kích ứng da, tăng canxi máu.
Anthralin Chỉ thoa 1 lần trong ngày Nhuộm màu da, kích ứng da
Tar Có thể dùng phối hợp với quang trị liệu Nhuộm màu da, chàm tiếp xúc, có mùi.
Acid salicylic Rẻ tiền, dễ sử dụng Hiệu quả thấp, thoa nhiều lần, kích ứng da.
Tazarotene Có thể thoa ở mặt và da non Có thể sinh quái thai, kích ứng da

H2: Quá trình kích hoạt tết bào T ở hạch. Hình này trình bày các synapse miễn dịch giữa tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và tế bào T, minh họa sự kết dính và ổn định, nhận diện kháng nguyên và đồng kích thích. Nguồn Pariser, D.M - 2003 H3: Cơ chế tác dụng của Alefacept. Nguồn: Hodak, E - 2004

VI. Quang trị liệu


Bảng 2: Quang trị liệu
Ưu điểm Tác dụng phụ
UVB (Goeckerman) Khỏi bệnh kéo dài, tỉ lệ sạch thương tổn cao. Tổn thương da do ánh sáng, phát ban ánh sáng đa dạng, tăng nguy cơ lão hóa và ung thư da.
PUVA Khỏi bệnh nhanh Tổn thương da do ánh sáng, lão hóa da sớm, tăng nguy cơ

H4: Cơ chế hoạt động của các thuốc điều chỉnh miễn dịch. Nguồn: Meily, K - 2004

VII. Điều trị hệ thống cổ điển

Bảng 3: Thuốc điều trị hệ thống cổ điển
Thuốc Ưu điểm Tác dụng phụ
Ciclosporin Hiệu quả cao Đắt tiền, độc thận, tăng huyết áp, ức chế miễn dịch (tăng nguy cơ nhiễm trùng và ác tính nếu điều trị PUVA trước đó)
Methotrexate Hiệu quả Gây quái thai, độc gan, xơ hóa phổi, ức chế tủy xương.
Acitretin Hiệu quả tương đối Gây quái thai, độc gan, bất thường lipid máu, rụng tóc.
Fumaric acid ester Hiệu quả Giảm tế bào lympho, tăng bạch cầu ái toan thoáng qua, tăng men gan, rối loạn tiêu hóa, chứng đỏ bừng
Hydroxyurea Hiệu quả tương đối Gây quái thai, ức chế tủy xương, rối loạn tiêu hóa, tăng sắc tố da, rối loạn chức năng thận, loét chân và miệng.
Dapson Rẻ tiền, hiệu quả tương đối Dị ứng, thiếu máu tán huyết, methemoglobin huyết.


VIII. Một số tuốc mới trong điều trị vẩy nến

Bảng 4: Các thuốc sinh học mới

Cơ chế tác động Thuốc
Tế bào T hoặc tế bào trình diện kháng nguyên Alefacept
Efalizumab (anti-CD11a)
OKTcdrα (anti-CD4)
CTLA4-Ig
Denileukin diftitox
(DAB389-IL2)
Cytokine Infliximab (anti TNF-α)
Etanercept (anti TNF-α)
Adalimumab (anti TNF-α)
IL-10
Onercept (anti TNF-α)
Anti-IL-12
IL-4
IL-11

Alefaceft:


Alefaceft là một protein tái kết hợp, bao gồm đoạn tận cùng IFA-3 (kháng nguyên liên quan chức năng bạch cầu) và đoạn Fc của IgGI của người. Thuốc này được Cơ Quan Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) công nhận trong điều trị vẩy nến mảng trung bình và nặng vào tháng 1/2003.

Alefaceft ngăn chặn sự tương tác giữa LFA-3 (kháng nguyên liên quan chức năng bạch cầu) nằm trên tế bào nhận diện kháng nguyên và CD2 nằm trên tế bào T bằng cách ức chế cạnh tranh. Điều này giúp ngăn cản sự dẫn truyền các tín hiệu đồng kích thích giữa tế bào nhận diện kháng nguyên và tế bào T.Alefaceft còn có tác dụng ức chế miễn dịch. Alefaceft ức chế sự tăng sinh hoạt hóa của tế bào T nhớ bằng cách ức chế sự tương tác giữa LFA-3 và CD2, đồng thời gây sụt giảm lượng tế bào T qua mối liên kết giữa tế bào T và tế bào killer tự nhiên.

Alefaceft có hiệu quả trong điều trị vẩy nến trung bình đến nặng (> 10% diện tích bề mặt cơ thể). Liều trung bình là 15 mg/tuần (tiêm bắp) trong 12 tuần. Có thể điều trị đợt 2 nhưng thời gian giữa 2 đợt tối thiểu là 12 tuần.

Bệnh nhân cần được đếm lượng CD4 trước khi điều trị và mỗi tuần trong lúc điều trị. Nếu CD4 < 250 tế bào/mL, thuốc phải được ngưng cho đến khi CD4>250 tế bào/mL. Nếu CD4 < 250 tế bào/mL liên tục trong 4 tuần, alefaceft phải được ngưng lâu dài.

Không có tác dụng phụ nghiêm trọng cũng như nhiễm trùng cơ hội hay nhiễm độc cơ quan được báo cáo trong các nghiên cứu.

Efalizumab:

Efalizumab là một kháng thể đơn clon IgG1 được nhân hóa trực tiếp chống lại bán đơn vị CD11a trong LFA-1. Efalizumab được điều chế từ tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc và được nhân hóa nhằm làm giảm tính sinh miễn dịch. Thuốc này được FDA công nhận trong điều trị vẩy nến vào tháng 10/2003.

LFA-1 nằm trên tế bào T và có chức năng như một phân tử kết dính. LFA-1 gồm có hai bán đơn vị: CD18 và CD11a, LFA-1 đóng vai trò quan trọng trong việc bắt giữ tế bào T và keratinocyte và tế bào nội mô.

Efalizumab ngăn chặn sự kết hợp giữa LFA-1 với ICAM-1 (phân tử kết dính gian bào) do tác động trực tiếp lên LFA-1 từ đó ngăn cản dòng thác dẫn truyền tín hiệu đến LFA-1 và mất đi chức năng bạch cầu.
Efalizumab được tiêm dưới da, 1 lần/tuần. Liều khởi đầu là 0,7 mg/kg và sau đó liều liên tục mỗi tuần là 1 mg/kg.

Thời gian bắt đầu có tác dụng và cải thiện lâm sàng đối với Efalizumab thường sớm khoảng 14 ngày. Nhiều nghiên cứu cho thấy điều trị Efalizumab liên tục rất có lợi trong việc duy trì và cải thiện đáp ứng của bệnh. Tình trạng tái phát thường xuất hiện khoảng 2 tháng sau khi ngưng điều trị và có khoảng 5% bệnh nhân có hiện tượng “rebound”.

Thuốc thường được dung nạp tốt, tác dụng phụ thường gặp nhất là hội chứng giống cúm, nhức đầu, lạnh run, sốt, buồn nôn.

Etanerceft:

Etanerceft là một phân tử tái kết hợp bao gồm thụ thể TNF-ap75 của người (yếu tố hoại tử khối u) và đoạn Fc của IgG1 của người. Etanerceft là một protein hợp chất nhị trùng được điều chế từ tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc và được công nhận trong điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vẩy nến và viêm cứng cột sống.

Etanerceft hoạt động như một chất ức chế TNF-α bằng cách kết hợp và bất hoại TNF-1, qua đó ngăn cản sự tương tác với các thụ thể bề mặt tế bào.

Liều Etanerceft đối với người lớn là 50 mg/kg/tuần. Đối với bệnh nhi bị viêm khớp dạng thấp vị thành niên (4-17 tuổi), liều Etanerceft là 8,8 mg/kg/tuần (tối đa 50 mg/kg/tuần). Thuốc được sử dụng qua tiêm dưới da nên bệnh nhân có thể tự tiêm. Liều dùng có thể 1 lần/tuần hoặc 2 lần/tuần. Vị trí thường nhất trong tiêm dưới da gồm bụng, đùi và cánh tay. Để giảm thiểu phản ứng ở vị trí tiêm thuốc, bệnh nhân nên tiêm mỗi vị trí cách nhau 1 inch và cách bên.

Tác dụng phụ thường gặp nhất gồm phản ứng nơi tiêm tạm thời và nhẹ, nhiễm trùng hô hấp trên, nhức đầu và viêm mũi.

Các thuốc kháng TNF-a có thể gây ảnh hưởng đến thần kinh và làm nặng thêm hoặc gây khởi phát suy tim sung huyết. Vì vậy, khi các dấu hiệu và triệu chứng mới của thần kinh cũng như suy tim sung huyết xuất hiện, bệnh nhân phải ngưng ngay các thuốc kháng TNF-a.

Infliximab:

Infliximab là một kháng thể đơn nhân chuột-người gắn kết và ức chế hoạt động của TNF-a. Thuốc này được công nhận trong điều trị viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn. Giống như các thuốc kháng TNF-a khác. Infliximab cũng có hiệu quả trong điều trị vẩy nến và viêm khớp vẩy nến. Liều thường sử dụng từ 5-10 mg/kg/tuần (tiêm tĩnh mạch). Các tác dụng phụ không mong muốn gồm nhiễm trùng, nhức đầu, chóng mặt, đỏ bừng, ảnh hưởng tiêu hóa, chức năng gan bất thường và mệt. Infliximab gây ly giải tế bào qua trung gian bổ thể nên xét nghiệm IDR cần được thực hiện ở tất cả bệnh nhân điều trị bằng thuốc này.

Adalimunab:

Adalimunab là một kháng thể đơn clon IgG1 người trực tiếp kháng lại TNF-1 ngăn chặn sự tương tác của các thụ thể bề mặt tế bào P55 và P75. Adalimunab còn gây ly giải tế bào với sự hiện diện của bổ thể. Thuốc này được FDA công nhận trong điều trị viêm khớp dạng thấp vào tháng 12/2002.

Liều của Adalimunab trong điều trị viêm khớp dạng thấp ở người lớn là 40 mg, tiêm dưới da, cách tuần. Giống như infliximab, những bệnh nhân điều trị với adalimunab nên được xét nghiệm IDR. Adalimunab có thể sử dụng một mình hoặc kết hợp với methotrexate trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Hiện nay, hiệu quả của thuốc này trong điều trị vẩy nến và viêm khớp vẩy nến còn đang được nghiên cứu.

Pimecrolimus (SDZ-AZM-981):

Pimecrolimus là một dẫn xuất ascomycin của macrolactam đang được nghiên cứu trong điều trị các bệnh da do viêm.

Các dẫn xuất ascomycin đại diện cho một nhóm macrolactam kháng viêm mới. Pimecrolimus phá vỡ dòng dẫn truyền tính hiệu của nội bào của thụ thể tế bào T bằng cách ức chế sự hoạt hóa và sự tăng sinh tế bào T.

Pimecrolimus với dạng kem 1% có hiệu quả và dung nạp tốt trong điều trị chàm thể tạng ở trẻ con và người lớn. Dạng thuốc bôi và uống của pimecrolimus đang được nghiên cứu nhiều trong điều trị vẩy nến và bước đầu có hiệu quả tốt.

Rosiglitazone:

Rosiglitazone maleate là một thiazolidinedione uống được Hoa Kỳ công nhận trong điều trị đái tháo đường loại 2 và hiện đang được nghiên cứu trong điều trị vẩy nến. Thuốc này là một đồng vận mạnh và chọn lọc của PPAR-g (thụ thể hoạt hóa yếu tố tăng sinh peroxisome). Chất này có tác dụng ức chế sản xuất cytokine và thúc đẩy sự biệt hóa tế bào.

Tazarotene:

Tazarotene là một retinoid, gần đây được công nhận trong điều trị vẩy nến mảng với dạng uống. Tazarotene chuyển hóa thành chất hoạt động, acid tazarotenic và có thời gian bán hủy từ 7 – 12 giờ. Vì vậy, tazarotene có thể là thuốc thay thế an toàn trong điều trị vẩy nến bằng retinoid hệ thống đối với những phụ nữ ở tuổi sinh đẻ.

IX. Kết luận

Vẩy nến là một bệnh do phản ứng miễn dịch gây viêm. Các thuốc ức chế miễn dịch hiện nay có hiệu quả trong việc kiểm soát vẩy nến đến một mức độ nhất định nhưng cũng còn nhiều bất lợi như độc tính cao và dễ tái phát khi ngưng điều trị. Thế hệ điều trị mới tập trung chủ yếu vào các mục tiêu chuyên biệt trong phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Chúng ta có thể hy vọng trị liệu như thế sẽ giúp bệnh nhân dung nạp tốt hơn và không còn những tác dụng phụ nghiêm trọng như độc gan, độc thận và ức chế tủy.

Tài liệu tham khảo
1. Alice B.Gottlieb. Etanercept for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Dermatologic Therapy, Vol.17, 2004, 401 – 408.
2. Craig L. Leonardi. Efalizumab in the treatment of psoroasis. Dermatologic Therapy, Vol. 17,2004, 393 – 400.
3. Emmilia Hodak, Michadl David. Alefacept: areview of the litarature and practical guidelines for management. Dermatologic Therapy. Vol. 17, 2004. 383 – 392.
4. Laura S. Winterfield, Alan Menter. Infliximab. Dermatologic Therapy, Vol.17, 2004, 409 – 426.
5. Toral Patel, Kenneth B.Gordon. Adalimumab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatologic Therapy, Vol. 17, 2004, 427 – 431.
W.Sterry, J.Barker, W.H.Boehncke, J.D.Bos, S.Chimenti. Biological therapies in the Systemic management of psoriasis: International. Consensus Conference. British Journal of Dermatology 2004; 151 (Suppl. 69): 3-17