
Hình 1: Đường biểu diễn sự tự điều hòa áp lực trong cầu thận của người bình thường (normal), người tăng huyết áp mạn có chức năng thận bình thường (chronic hypertension with normal renal function) và người tăng huyết áp mạn kèm bệnh thận mạn (chronic hypertension with chronic renal disease) 6.
Khi khởi đầu điều trị một bệnh nhân tăng huyết áp mạn bằng thuốc hạ huyết áp, áp lực trong cầu thận sẽ bắt đầu giảm ở một mức huyết áp cao hơn so với người bình thường (do đường biểu diễn tự điều hòa lệch phải). Hệ quả tức thì của giảm áp lực trong cầu thận là giảm độ lọc cầu thận, biểu hiện là tăng creatinin huyết thanh. Tăng creatinin huyết thanh đặc biệt thường gặp ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm bệnh thận mạn 6. Sự giảm độ lọc cầu thận này mang tính chất huyết động chứ không phản ánh tổn thương thực thể của thận và thường là thoáng qua. Sau một thời gian độ lọc cầu thận sẽ phục hồi và cải thiện vì kiểm soát tốt huyết áp giúp cải thiện cấu trúc và chức năng các tiểu động mạch ở thận và chuyển dịch đường biểu diễn tự điều hòa về vị trí bình thường 7.
ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC THUỐC ỨC CHẾ HỆ RENIN-ANGIOTENSIN TRÊN CHỨC NĂNG THẬN VÀ VẤN ĐỀ KHỞI TRỊ VÀ THEO DÕI THÍCH HỢP Khi khởi trị bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin) cho bệnh nhân tăng huyết áp mạn, độ lọc cầu thận rất thường giảm vì ngoài tác dụng hạ huyết áp thuốc ức chế hệ renin-angiotensin còn gây dãn tiểu động mạch đi, làm áp lực trong cầu thận hạ nhiều hơn. Cũng như với các thuốc hạ huyết áp khác, sự giảm độ lọc cầu thận khi khởi trị bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin mang tính chất thoáng qua, sau một thời gian độ lọc cầu thận thường phục hồi lại và tăng lên, phản ánh lợi ích về dài hạn của việc giảm áp lực trong cầu thận (dẫn đến giảm lọc albumin ở cầu thận) bởi thuốc ức chế hệ renin-angiotensin. Ngoài tác động thuận lợi trên huyết động trong thận, thuốc ức chế hệ renin-angiotensin còn bảo tồn chức năng thận thông qua nhiều cơ chế ở mức mô-tế bào: cải thiện chức năng nội mô mạch máu thận, ngăn ngừa các tổn thương ở cầu thận và mô kẽ ống thận (ngăn hoạt hóa gian mô, tổn thương tế bào podocyte và thấm nhuận các tế bào viêm) 8,9.
Khi khởi trị bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin cho người có bệnh thận mạn nên khởi đầu bằng liều thấp và tăng liều từ từ 8. Mức tăng creatinin huyết thanh khi khởi đầu dùng thuốc thường không quá 20% 8. Nếu creatinin huyết thanh tăng hơn 30% ở lần kiểm tra đầu (1 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc) hoặc tăng tiến triển theo thời gian nên tạm ngưng thuốc và tìm xem bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ của suy thận cấp liên quan với ức chế hệ renin-angiotensin hay không (bảng 1). Trong quá trình điều trị cần theo dõi định kỳ creatinin huyết thanh (từ đó ước tính độ lọc cầu thận) và nồng độ K/máu. Nếu độ lọc cầu thận khởi điểm < 60 ml/phút/1,73 m2hoặc K/máu khởi điểm > 4,5 mmol/l, nên kiểm tra lại creatinin huyết thanh và K/máu sau thời gian không quá 4 tuần mỗi khi tăng liều thuốc 10. Khi huyết áp đã đạt mục tiêu và liều thuốc đã ổn định, cũng nên kiểm tra lại creatinin huyết thanh và K/máu mỗi 1-6 tháng nếu độ lọc cầu thận khởi điểm < 60 ml/phút/1,73 m2 hoặc độ lọc cầu thận giảm ≥ 4 ml/phút/1,73 m2 hoặc bệnh nhân có những tình trạng kèm theo có thể gây suy thận tiến triển nhanh: dùng thuốc độc thận (kháng viêm không steroid kể cả ức chế chọn lọc COX-2, aminoglycoside, amphotericin B, thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch có chứa iode, cyclosporine, tacrolimus), giảm thể tích tuần hoàn, béo phì, ngưng thở khi ngủ, nghiện thuốc lá, uống rượu nhiều và bệnh tim mạch trên lâm sàng (bệnh mạch máu não, bệnh mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi) 10.
Bảng 1: Các yếu tố nguy cơ của suy thận cấp liên quan với ức chế hệ renin-angiotensin 8.- Hẹp động mạch thận 2 bên hoặc hẹp động mạch thận ở người có một thận độc nhất - Bệnh thận đa nang - Giảm thể tích tuần hoàn (quá liều lợi tiểu, tiêu chảy, ói mửa nhiều ...) - Huyết áp quá thấp không đảm bảo tưới máu thận một cách thích ứng (giảm cung lượng tim nặng, giảm sức cản mạch hệ thống) - Dùng thuốc kháng viêm không steroid hoặc ức chế COX-2 - Dùng cyclosporine hay tacrolimus |
CHỨNG CỨ VỀ LỢI ÍCH CỦA CÁC THUỐC ỨC CHẾ HỆ RENIN-ANGIOTENSIN TRONG BỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Hiệu lực bảo vệ thận của các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin ở người bệnh thận đái tháo đường đã được chứng minh trong cả 2 tình huống là albumin niệu vi lượng và đạm niệu lâm sàng.
Trong tình huống albumin niệu vi lượng, các nghiên cứu EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Linsinopril in Insulin dependent Diabetes) trên bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và BRILLIANT (Blood pressure, Renal effects, Insulin control, Lipids, Lisinopril And Nifedipine Trial) trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thấy thuốc ức chế men chuyển có tác dụng giảm mức bài xuất albumin trong nước tiểu 11,12. Cũng trong tình huống này, các nghiên cứu IRMA 2 (Irbesartan in patients with type 2 diabetes and Microalbuminuria study), INNOVATION (Incipient to Overt: Angiotensin II Blocker, Telmisartan, Investigation on Type 2 Diabetic Nephropathy) và MARVAL(MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) chứng tỏ thuốc chẹn thụ thể angiotensin cũng có tác dụng giảm mức bài xuất albumin trong nước tiểu và ngăn tiến triển đến đạm niệu lâm sàng13-15. Riêng đối với losartan, các nghiên cứu của Lozano và Agha cho thấy thuốc này giảm có ý nghĩa mức bài xuất albumin trong nước tiểu cả ở người có tăng huyết áp lẫn ở người có huyết áp bình thường 16,17. Bảng 2 tóm tắt các nghiên cứu này.
Bảng 2: Các nghiên cứu chứng minh hiệu quả bảo vệ thận của thuốc ức chế hệ renin-angiotensin ở bệnh nhân đái tháo đường có albumin niệu vi lượng.
Nghiên cứu | Bệnh nhân | Thuốc | Kết quả |
EUCLID 11 | Bệnh nhân ĐTĐ týp 1, tuổi trung vị 33, HA tâm trương 75-90 mm Hg và tâm thu ≤ 155 mm Hg | Lisinopril vs placebo | Lisinopril giảm bài xuất albumin trong nước tiểu nhiều hơn 38,5 mg/phút (p = 0,001) so với placebo |
BRILLIANT 12 | 335 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, tuổi trung bình 59, HA tâm trương 90-100 mm Hg, creatinin < 200 mmol/l | Lisinopril vs nifedipine | Lisinopril giảm bài xuất albumin trong nước tiểu nhiều hơn 20 mg/phút (p = 0,0006) so với nifedipine |
IRMA 2 13 | 590 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, tuổi trung bình 58, HA > 135/85 mm Hg, creatinin < 1,5 mg/dl (nam) và < 1,1 mg/dl (nữ) | Irbesartan vs placebo | Irbesartan 300 mg giảm 70% nguy cơ mắc đạm niệu lâm sàng; Irbesartan 150 mg giảm 39% nguy cơ mắc đạm niệu lâm sàng |
INNOVATION 14 | 527 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, tuổi trung bình 61, HA < 180/100 mm Hg, creatinin < 1,5 mg/dl (nam) và < 1,3 mg/dl (nữ) | Telmisartan vs placebo | Telmisartan 80 mg giảm 66% nguy cơ mắc đạm niệu lâm sàng; Telmisartan 40 mg giảm 55% nguy cơ mắc đạm niệu lâm sàng |
MARVAL 15 | 332 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, tuổi trung bình 59, HA < 180/105 mm Hg, creatinin bình thường | Valsartan vs amlodipine | Valsartan giảm bài xuất albumin trong nước tiểu nhiều hơn có ý nghĩa (p < 0,001) so với amlodipine |
Lozano 16 | 422 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, HA > 140/90 mm Hg, creatinin < 2 mg/dl | Losartan (± HCTZ) | Bài xuất albumin trong nước tiểu giảm từ 115 mg/24 g xuống 66 mg/24 g (p < 0,0001) |
Agha 17 | 361 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, HA < 140/90 mm Hg, creatinin < 1,5 mg/dl | Losartan vs vitamin B12 | Losartan giảm bài xuất albumin trong nước tiểu nhiều hơn có ý nghĩa (p < 0,0001) so với chứng |
Trong tình huống đạm niệu lâm sàng có 3 nghiên cứu quan trọng chứng minh hiệu lực bảo vệ thận của các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin là nghiên cứu của Lewis và cộng sự, nghiên cứu IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) và nghiên cứu RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan). Trong nghiên cứu của Lewis trên 409 bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có đạm niệu lâm sàng và creatinin huyết thanh ≤ 2,5 mg/dl, thuốc ức chế men chuyển captopril giảm có ý nghĩa nguy cơ creatinin huyết thanh tăng gấp đôi so với ban đầu cũng như nguy cơ chết, phải chạy thận nhân tạo hoặc ghép thận 18. Cùng với IDNT, RENAAL đã chứng minh là thuốc chẹn thụ thể angiotensin có hiệu quả bảo vệ thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tăng huyết áp và đạm niệu lâm sàng 19,20.
RENAAL là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, thực hiện tại 250 trung tâm thuộc 28 quốc gia (có 4 quốc gia-lãnh thổ ở châu Á tham gia là Nhật, Hongkong, Malaysia và Singapore). Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá hiệu quả của thuốc chẹn thụ thể angiotensin losartan trong việc ngăn chặn sự tiến triển của tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có bệnh thận toàn phát. Tiêu chuẩn chọn bệnh là: tuổi 31-70, có bệnh ĐTĐ týp 2, đạm niệu lâm sàng (tỉ số albumin/creatinin nước tiểu > 300 mg/g hoặc đạm niệu 24 giờ > 0,5 g) và creatinin huyết thanh 1,3-3,0 mg/dl. Trong giai đoạn tầm soát kéo dài 6 tuần, bệnh nhân có tăng huyết áp được tiếp tục dùng thuốc hạ huyết áp, tuy nhiên nếu đang dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin thì các thuốc này được thay thế bằng những thuốc nhóm khác (lợi tiểu, chẹn canxi, chẹn alpha, chẹn bêta, thuốc tác dụng trung ương hoặc phối hợp các thuốc này với nhau). Sau đó bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng losartan (liều khởi đầu 50 mg/ngày, sau 4 tuần tăng lên 100 mg/ngày) hoặc placebo. Ở nhóm losartan lẫn nhóm placebo bác sĩ điều trị có thể thêm thuốc hạ huyết áp (trừ ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotensin) để đạt mục tiêu huyết áp < 140/90 mm Hg. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố creatinin huyết thanh tăng gấp 2 so với ban đầu, mắc bệnh thận giai đoạn cuối (phải chạy thận nhân tạo dài hạn hoặc ghép thận) và chết.
Tổng cộng có 1513 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 60, nam giới chiếm tỉ lệ 63%, có 93% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc hạ huyết áp lúc được tuyển vào nghiên cứu. Creatinin huyết thanh trung bình là 1,9 mg/dl và HbA1c trung bình là 8,4%. Huyết áp của 2 nhóm tương đương nhau lúc ban đầu (nhóm losartan: 152/82 mm Hg, nhóm placebo: 153/82 mm Hg) và vào cuối nghiên cứu (nhóm losartan: 140/74 mm Hg, nhóm placebo: 142/74 mm Hg).
Sau thời gian theo dõi trung bình 3,4 năm, các nhà nghiên cứu nhận thấy điều trị bằng losartan giảm rất có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính. Hai thành phần thuộc tiêu chí đánh giá chính là creatinin huyết thanh tăng gấp 2 so với ban đầu và mắc bệnh thận giai đoạn cuối đều giảm rõ rệt ở nhóm losartan. Bảng 3 tóm tắt các kết quả chính của nghiên cứu và hình 2 biểu diễn tần suất dồn mắc bệnh thận giai đoạn cuối của nhóm losartan và nhóm placebo. Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận điều trị bằng losartan giảm 32% (p = 0,005) nguy cơ nhập viện vì suy tim so với placebo. Có thể nói RENAAL là một nghiên cứu bản lề giúp khẳng định vị trí của thuốc chẹn thụ thể angiotensin losartan trong điều trị bệnh thận toàn phát ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.
Nói tóm lại, các chứng cứ hiện có cho thấy ức chế hệ renin-angiotensin (bằng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin) là nền tảng để ngăn sự tiến triển của tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ. Bên cạnh tác dụng hạ huyết áp, các thuốc ức chế men chuyển và chẹn thụ thể angiotensin còn có nhiều tác động đặc hiệu ở mức mô-tế bào giúp bảo vệ thận. Riêng ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có bệnh thận toàn phát, chẹn thụ thể angiotensin là liệu pháp được lựa chọn hàng đầu nhằm ngăn sự tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối.
Bảng 3: Kết quả của nghiên cứu RENAAL 18.
| Nhóm losartan (n = 751) | Nhóm placebo (n = 762) | Trị số p |
Phối hợp biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính | 327 (43,5%) | 359 (47,1%) | 0,02 |
Creatinin huyết thanh tăng gấp 2 | 162 (21,6%) | 198 (26,0%) | 0,006 |
Mắc bệnh thận giai đoạn cuối | 147 (19,6%) | 194 (25,5%) | 0,002 |
Chết | 158 (21,0%) | 155 (20,3%) | 0,88 |
Mắc bệnh thận giai đoạn cuối hoặc chết | 255 (34,0%) | 300 (39,4%) | 0,01 |
Creatinin huyết thanh tăng gấp 2 hoặc mắc bệnh thận giai đoạn cuối | 226 (30,1%) | 263 (34,5%) | 0,01 |
Bookmarks