Thread: Tổn thương thận trong đa u tủy

TỔN THƯƠNG THẬN TRONG ĐA U TỦY
Dịch từ Tomasz Stompór; Marek Zabłocki; Katarzyna Pankrac. Renal involvement in multiple myeloma. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2012;122(9):443-8.

Giới thiệu

Đa u tủy (multiple myeloma, MM) là một rối loạn huyết học, do những triệu chứng trên nhiều mặt của bệnh nên thu hút sự chú ý của nhiều chuyên khoa khác nhau, bao gồm thần kinh, thận học, tim mạch, chỉnh hình, và chuyên khoa khác. Trong bài tổng quan này, chúng tôi muốn tập trung chuyên biệt hơn về triệu chứng ở thận trong diễn tiến bệnh. Dấu chứng lâm sàng và xét nghiệm hiện diện lên đến 75% số bệnh nhân ở các giai đoạn khác nhau của MM. Không có sự tương quan chặt chẽ nào giữa triệu chứng lâm sàng và giải phẫu bệnh học thận nền tảng, khiến cho việc tiên lượng bệnh thận trở nên lỏng lẻo nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng. Trong bài này, chúng tôi bàn luận các con đường sinh lý bệnh quan trọng nhất của tổn thương thận trong diễn tiến của MM, các hậu quả về hình thái và tình huống lâm sàng. Danh sách các triệu chứng ở thận của MM (hẳn là chưa toàn diện) được trình bày ở bảng 1.

Bảng 1. Các dạng tổn thương thận trong MM

Thường gặp (ít nhất chiếm 10% tổng số trường hợp tổn thương thận)

Bệnh thận do trụ MM (myeloma cast nephropathy, myeloma kidney)

Thoái biến dạng bột (amyloidosis)

Bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ (light chain deposition disease, LDDD)

Viêm thận mô kẽ cấp và mạn; hoại tử ống thận cấp (acute tubular necrosis, ATN)

Dạng hỗn hợp (bệnh thận do trụ MM + ATN, bệnh thận do trụ MM + LCDD)

Hiếm gặp

Rối loạn ống thận gần giống hội chứng Fanconi

Bệnh thận do tăng canxi máu

Bệnh thận cấp do acid uric/hội chứng ly giải u

Bệnh thận tắc nghẽn

Dạng cầu thận hiếm gặp: bệnh thận immunotactoid, bệnh thận dạng vi sợi (fibrillar nephropathy), bệnh thận do cryoglobulin lạnh, bệnh thận màng, bệnh vi mạch huyết khối

Tổn thương do điều trị: thuốc cản quang, bisphosphonates, lenalidomide, furosemide

Triệu chứng lâm sàng của MM

Suy thận xảy ra ở 25-75% bệnh nhân MM. Sự khác biệt về tần suất được báo cáo của tổn thương thận là do nhiều yếu tố gây ra, bao gồm sử dụng các định nghĩa khác nhau về bệnh thận mạn (chronic kidney disease, CKD), dùng các phương pháp khác nhau để đo chức năng thận (độ thanh thải creatinine, creatinine máu, công thức nhân trắc học), khó khăn trong phân biệt CKD với suy thận diễn tiến nhanh, tổn thương thận cấp (acute kidney injury, AKI), suy thận cấp trên nền mạn, v.v. Các dạng khác nhau của tổn thương thận được đề cập chung một cách đơn giản là “ suy thận” trong y văn chuyên ngành huyết học.

Người ta biết rõ rằng bất kỳ tổn hại chức năng thận nào đều ảnh hưởng quan trọng và bất lợi đến tiên lượng của MM. Theo kinh điển, tức là trước giai đoạn có chạy thận nhân tạo, CKD được xem là nguyên nhân quan trọng nhất của tử vong trong căn bệnh này, đứng sau nhiễm trùng. Theo báo cáo sổ bộ của Mỹ và Châu Âu gần đây, khoảng 0,9-1,5% số bệnh nhân bước vào chạy thận định kỳ là do MM; một cách nghịch lý, điều này phản ánh điều trị thành công – những bệnh nhân có chức năng thận không phục hồi lại sống sót đủ lâu đến thời điểm chạy thận. MM được điều trị thành công có thể mang lại sự phục hồi hoàn toàn chức năng thận. Trong những trường hợp này, ảnh hưởng bất lợi của CKD trên tiên lượng có thể bị đảo ngược hoàn toàn. Người ta ước tính rằng có lên đến 60% bệnh nhân MM có CKD hoặc AKI, điều trị về mặt huyết học có thể đảo ngược được tổn thương thận, hoặc ít nhất cải thiện đáng kể chức năng thận; những số liệu gần đây cho thấy sự giảm nồng độ chuỗi nhẹ (light chain, LC) trong huyết tương là điều hết sức quan trọng đối với tiên lượng thành công về thận.

Đạm niệu là một triệu chứng thường gặp khác của tổn thương thận trong MM; được ghi nhận lên đến 80% trường hợp có tổn triệu chứng thận, và 15-20% trường hợp tiểu đạm ngưỡng thận hư, tức là trên 3,5 g/24 giờ. Rối loạn chức năng ống thận gần gây tiểu glucose, acid amin, phopho, và toan hóa ống thận thứ phát sau mất bicarbonat qua đường tiểu (hội chứng Fanconi mắc phải) hẳn là triệu chứng tinh tế nhất của tổn thương thận ở MM đặc biệt khó chẩn đoán. Bảng 2 tóm tắt các mối liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và loại tổn thương thận trong MM.



Sinh lý bệnh của tổn thương thận trong MM

Loại tổn thương thận trong MM lệ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm giai đoạn và hoạt tính của bệnh, loại LC được tổng hợp quá mức, tải LC đến thận (lượng LC được lọc), tế bào đích tương tác với LC, pH nước tiểu, canxi niệu, lượng protein Tamm-Horsfall (TH) ở ống thận xa, và nhiều yếu tố khác. Đặc điểm lý hóa từng loại LC dường như là quan trọng nhất, do đó có thể dự đoán, trong một trường hợp MM cụ thể, sự hiện diện của LC nào là chủ yếu gây tổn thương cầu thận (đưa đến bệnh LCDD), thoái biến dạng bột, ống thận hay tạo trụ.

Bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ (light chain deposition disease, LDDD)

Có lên tới 70% trường hợp bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ hình thành trong diễn tiến của MM; 30% còn lại có thể do nguyên nhân khác gây ra. Loại triệu chứng thận này hiếm khi được chẩn đoán trên tử thiết , trong khi bệnh hiện diện trong 20 – 25% trường hợp sinh thiết thận ở bệnh nhân MM (lý do là tiểu đạm và hội chứng thận hư mới là chỉ định sinh thiết thận được công nhận nhất). Bệnh nhân LCDD trẻ hơn bệnh nhân có loại tổn thương thận khác (tuổi trung vị 58), hầu như luôn biểu hiện bằng tiểu đạm nặng, và hầu như trong mọi trường hợp, đều có creatinin tăng. Trong khoảng 35% trường hợp, LC có thể lắng đọng ở các cơ quan khác, thường nhất là ở tim và gan. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng trong giai đoạn rất sớm của LCDD, LC kappa lọc tự do qua màng lọc và tích tụ dưới tế bào nội mạc của màng lọc cầu thận (GBM). Điều này gây tổn thương GBM không thấy được bằng kính hiển vi quang học và tiểu đạm chọn lọc (chủ yếu tiểu albumin) giống như bệnh thận tối thiểu. Đáng chú ý là, LC có thể lắng đọng tại cầu thận hoặc có thể được tái hấp thu hoàn toàn bởi ống thận gần (cho đến khi khả năng tái hấp thu bị bão hòa). Điều này giải thích tại sao trong MM, thậm chí với tổn thương thận tiến triển, LC có thể không phát hiện được trong nước tiểu. Đến giai đoạn này, bệnh biểu hiện như là viêm cầu thận tăng sinh màng (kiểu tổn thương tăng sinh trung mô hoặc tăng sinh màng). Lắng đọng dạng hạt chứa LC kappa có thể được nhận diện tại trung mô. Theo thời gian, tế bào trung mô tổng hợp protein chất nền ngoại bào (extracellular matrix, ECM) một cách dư thừa, bao gồm collagen type IV, fibronectin, và tenascin C. Đồng thời, hoạt tính của enzyme xúc tác cho ECM (bao gồm metalloproteinase 7) giảm đi, qua đó làm tăng sự tích tụ ECM. Đến giai đoạn này, cầu thận cho thấy xơ chai dạng nốt (nodular sclerosis) , tương tự như trong đái tháo đường tiến triển. Đạm niệu có thể hiện diện ở mọi giai đoạn đề cập ở trên, kèm theo là độ lọc cầu thận (glomerular filtration rate, GFR) giảm từ từ.

Thoái hóa dạng bột (amyloidosis amyloid, loại AL)

Được ghi nhận ở ít hơn 5% trường hợp bệnh nhân MM trên tử thiết và ở 15-35% bệnh nhân MM có triệu chứng thận được sinh thiết. Do chỉ có 15-35% bệnh nhân bị thoái biến dạng bột loại AL là mắc MM, hầu hết thoái biến dạng bột loại AL dường như là nguyên phát.

Cũng như trong trường hợp của LCDD, đạm niệu hiện diện trong lên đến 80% trường hợp, và hơn 50% vượt ngưỡng thận hư. Hơn 50% bệnh nhân cũng có suy thận ở các giai đoạn khác nhau. Bệnh được chẩn đoán bằng sinh thiết thận với nhận diện thoái biến dạng bột bằng nhuộm đỏ Congo và kháng thể kháng LC đặc hiệu nhận diện được loại thoái biến dạng bột. Cũng như trong các dạng thoái biến dạng bột toàn thân khác, việc sinh thiết các mô khác (trực tràng, nướu răng, mỡ dưới da) trong thoái biến dạng bột liên quan MM cũng có thể có ích. Ngược với LCDD, thoái biến dạng bột loại AL được hình thành chủ yếu bởi LC lamda. Điều thú vị là, trong một số trường hợp thoái biến dạng bột loại AL (lên đến 35%), LC lamda không thể nhận diện được vì các đoạn có tính miễn dịch của chúng bị hư hỏng hoặc ẩn (điều này cũng đúng với LC loại kappa trong LCDD). Việc đánh giá LC tự do, cùng với việc nhận diện số lượng tuyệt đối cao của dòng LC cũng như tỉ số kappa/lamda là một phương pháp nhạy cảm để đánh giá thoái biến dạng bột loại AL; thay đổi nồng độ LC tự do huyết tương dự đoán được kết cục và đáp ứng với điều trị trong bệnh này.

Sống còn của bệnh nhân thoái biến dạng bột loại AL kém đáng kể so với sống còn của bệnh nhân LCDD, và tiên lượng nặng hơn chủ yếu do lắng đọng ngoài thận.

Bệnh lý ống thận gần và xơ hóa mô kẽ không đặc hiệu

LC đi đến ống thận gần được tái hấp thu ở lượng lớn bởi tế bào biểu mô ống thận gần (proximal tubular epithelial cells, PTC). Nếu chúng thuộc phân nhóm Vκ1 LC, chúng có thể đưa đến một loại tổn thương thận khác, gọi là bệnh thận LC thể vùi – tinh thể (crystalline‑inclusion LC nephropathy ), là một rối loạn ống thận gần tương tự hội chứng Fanconi. Bệnh này đặc biệt hiếm (1%), nhưng có thể bị bỏ qua do triệu chứng lâm sàng rất tinh tế (tiểu glucose, tiểu acid amin, tăng phospho niệu, tăng canxi niệu, toan chuyển hóa nhẹ do mất bicarbonate). Hầu hết những thông số trên (ngoại trừ glucose và pH nước tiểu) không được đánh giá thường quy; do đó, điều quan trọng là phải nghĩ đến MM ở bệnh nhân lớn tuổi có tiểu glucose mà không tăng đường huyết và/hoặc với toan chuyển hóa kèm pH nước tiểu tăng.

Xơ hóa mô kẽ thận là một trong những cơ chế quan trọng nhất của tổn thương thận mạn, hầu như xảy ra ở mọi bệnh thận, đặc biệt ở bệnh nhân tiểu đạm. Gần đây, vai trò của tổn thương tế bào ống thận đã được nhấn mạnh trong quá trình này. Nghĩa là, PTC có thể trải qua sự chuyển đổi biểu – mô – thành – trung – mô (epithelial‑to‑mesenchymal transition, EMT) khi tiếp xúc với lượng đạm niệu dư thừa. tế bào mất kiểu hình biểu mô, gián đoạn (tiêu hóa) màng đáy ống thận nền tảng, và di chuyển vào mô kẽ là nơi chúng thu nhận kiểu hình xơ cơ (myofibroblastic pheonotype) và bắt đầu tổng hợp protein ECM – PTC không biệt hóa góp phần vào xơ hóa mô kẽ. Những cơ chế này cũng được mô tả trong MM: LC được tái hấp thu bởi PTC hoạt hóa yếu tố nhân κB, đến lượt yếu tố này kích thích sự dịch mã của vài gen mã hóa protein có vai trò EMT (đặc biệt là interleukin 6, interleukin 8, protein hóa hướng động đại thực bào/bạch cầu đơn nhân). LC cũng kích hoạt sự tổng hợp của yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (TGF‑β), một trong những yếu tố tăng trưởng kích thích tạo xơ mạnh nhất. LC dường như là chất kích hoạt EMT mạnh hơn albumin trong hội chứng thận, và là chất khởi kích (inductor) của tổng hợp TGF‑β mạnh hơn một trong những chất kích thích mạnh nhất của chất này là cyclosporine. Đáng chú ý là, LC đi vào PTC qua chu trình nội bào hóa qua trung gian megalin và cubilin (megalin và cubilin và những thụ thể không đặc hiệu chịu trách nhiệm cho việc tái hấp thu nhiều protein lọc tại cầu thận, bao gồm albumin và protein gắn kết vitD). Người ta đã chứng minh rằng ức chế cubilin và megalin có thể ngăn PTC không bị những tổn thương do LC – với việc ức chế cubilin và megalin này thì LC không đi vào PTC.

Bệnh thận do trụ MM

Bệnh thận do trụ MM hẳn là biểu hiện thận quan trọng nhất và thường gặp nhất của MM. Bệnh được ghi nhận ở hơn 50% bệnh nhân tử vong do MM và tổn thương thận, và ở 40-60% sinh thiết thận ở bệnh nhân MM. Yếu tố quan trọng nhất thúc đẩy sự hình thành trụ ở nước tiểu đã bão hòa LC là protein TH. Tốc độ hình thành trụ lệ thuộc chủ yếu vào loại và đặc điểm của LC (chủ yếu là LC kappa) cũng như các đặc điểm chuyên biệt của protein TH, chẳng hạn như mức độ glycate hóa. Sự tương tác giữa LC kappa và protein TH đưa đến sự lắng đọng trụ được tăng cường đặc biệt khi có mặt canxi niệu và natri niệu cao; do đó, tăng canxi và natri niệu thúc đẩy sự hình thành trụ. Do đó, một số thuốc, như lợi tiểu quai, được dùng vừa để tăng đi tiểu vừa tăng tiểu canxi, có thể làm nặng diễn tiến của bệnh thận do trụ MM. Bệnh này hầu như luôn biểu hiện cùng với suy thận (chiếm lên đến 50% trường hợp xuất hiện cấp hoặc tiến triển nhanh); đạm niệu, dù hiện diện trong 2/3 trường hợp, thường không đạt đến mức như trong LCDD hoặc thoái biến dạng bột. Bệnh thận do trụ liên quan đến tiên lượng cực xấu cho cả thận và sự sống còn chung. Bệnh được ghi nhận ở những giai đoạn tiến triển của MM và liên quan đến nồng độ LC cực cao (thường cao hơn 1000 mg/l, tức là cao gấp 50-100 bình thường). Bệnh thận do trụ MM gây suy thận giai đoạn cuối (ESRD) cũng liên quan đến tiên lượng sống còn xấu hơn khi bước vào chạy thận so với ESRD do các dạng tổn thương thận khác của MM. Sự nhận diện các vùng (domain) đặc hiệu trên LC cho phép triển khai những peptide cạnh tranh gắn vào LC và ngăn cản sự lắng đọng trụ và mất chức năng thận trong mô hình động vật gặm nhấm của MM. Điều này có thể đưa đến những hướng mới phòng ngừa biến chứng thận trong MM.

Xem xét điều trị

Cần phải nhấn mạnh rằng không có triệu chứng thận nào của MM đưa đến quyết định ngưng điều trị thuốc hoặc ghép tế bào gốc, mặc dù tỉ suất những tác dụng phụ của những điều trị này được chờ đợi là cao hơn những bệnh nhân chức năng thận bình thường. Kết quả của nhiều thử nghiệm công bố gần đây chứng minh rõ ràng rằng những điều trị mới trong MM, như là bortezomib hoặc lenalidomide, hầu như hiệu quả tương đương ở bệnh nhân có hoặc không suy thận về phương diện tiêu chuẩn huyết học – ung thư (thời gian tiến triển bệnh, sống còn không có tiến triển bệnh, sống còn chung, v.v.). Việc sử dụng những điều trị này cũng mang lại tỉ suất phục hồi chức năng thận tăng lên. Đặc tính an toàn của bortezomib ở liều chưa chỉnh dường như tương tự ở bệnh nhân suy thận. Liều của lenalidomide cần phải chỉnh theo GFR để hạn chế độc tính tiềm tàng, do thuốc này được thải qua nước tiểu ở dạng không đổi lên đến 84%. Tuy nhiên cần phải nhớ rằng các thuốc mới này – dù rất hứa hẹn – chưa được đăng ký như là điều trị đầu tay, và có mặt với một số hạn chế nhất định; do đó steroids liều cao vẫn là điều trị đầu tay cho tổn thương thận trong thực hành lâm sàng hàng ngày.

Việc sử dụng bisphosphonates ở bệnh nhân có tổn thương xương tiến triển, tăng canxi máu, và có suy thận đồng thời vẫn còn được tranh luận. Một mặt, điều trị tăng canxi máu có thể làm giảm tổn thương thận. Tuy nhiên, theo cho phép (label) của FDA và các tài liệu quản lý khác, bisphosphonates không nên được dùng cho bệnh nhân có GFR dưới 30 ml/phút. Mặc dù nhiều báo cáo cho thấy sự an toàn của thuốc này ở bệnh nhân MM và suy thận, việc sử dụng chúng ở bệnh nhân có chức năng thận giảm đáng kể nên được xem như là sử dụng ngoài cho phép (off-label). Dường như việc hạn chế sử dụng bisphosphonates ở bệnh nhân bệnh thận cần được xem lại vì luật quản lý của FDA là dựa trên nghiên cứu độc tính ở trên động vật và những báo cáo về AKI sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh zoledronic acid; những phân tích hồi cứu trên những cơ sở dữ liệu lớn ở phụ nữ mãn kinh được điều trị loãng xương bằng bisphosphonates cho thấy các thuốc này hiệu quả tương tự nhau và cũng an toàn ở bệnh nhân có GFR dưới 30 ml/phút.

Chạy thận nhân tạo với màng lọc tính thấm cao (có lỗ lớn lọc được LC) gần đây xuất hiện như là một chiến lược điều trị hứa hẹn ở bệnh nhân suy thận do bệnh thận do trụ MM.

Tóm tắt và kết luận

Trong tổng quan ngắn của chúng tôi, chúng tôi đã bàn luận những rối loạn thận chính yếu trong MM và một vài khía cạnh mới trong sinh lý bệnh của những rối loạn này. Tuy nhiên, chúng ta cần nhớ rằng trong hầu hết trường hợp, những biểu hiện ở thận thường trùng nhau và thường thì 2-3 biểu hiện có thể được ghi nhận đồng thời (và cũng thường gặp tổn thương do điều trị chồng lên). Ngoài ra, bệnh thận có sẵn trước đó có thể hiện diện ở bệnh nhân (chẳng hạn do đái đường hoặc tăng huyết áp). Chúng tôi tin rằng căn bệnh nguy hiểm nhưng cũng thú vị này đem lại những hiểu biết sâu về sinh lý bệnh học, hình thái bệnh học và hình thái lâm sàng của bệnh thận.

Dường như bác sĩ thận học là những đồng sự và cộng tác viên của bác sĩ huyết học trong chẩn đoán và điều trị MM, do biểu hiện ở thận thường được phát hiện trước. Có thể cho rằng sinh thiết thận nên được thực hiện thường xuyên hơn (có thể là hầu hết, nếu không phải là tất cả những trường hợp MM) để thiết lập một tiên lượng thận và tiên lượng tổng quát chính xác hơn.

Bài báo gốc: http://www.pamw.pl/sites/default/fil..._Stompor_0.pdf