Results 1 to 3 of 3

Thread: Những nhóm thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu

  1. #1
    drchinh's Avatar
    drchinh is offline CK I Thành viên sáng lập
    Giấy phép số
    NT-2
    Cấp phép ngày
    Jun 2012
    Thường ở
    Hanoi, Vietnam
    Bệnh nhân
    1,130
    Cám ơn
    198
    Được cám ơn
    677/365
    Kinh nghiệm khám
    10

    Default Những nhóm thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu

    NHỮNG NHÓM THUỐC SỬ DỤNG TRONG RỐI LOẠN LIPID MÁU

    ThS. BS. Trịnh Ngọc Anh
    Khoa Nội tiết & Đái tháo đường - Bệnh viện Bạch Mai


    A. Giới thiệu: Chất ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, hay còn gọi là statin, đóng một vai trò quan trọng trong phòng và điều trị bệnh xơ vữa động mạch. Lovastatin là thuốc đầu tiên trong nhóm được thông qua sử dụng vào năm 1987. Kể từ đó, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin và rosuvastatin được đưa vào danh sách những statin được lưu hành tại Mỹ. Cerivastatin bị rút khỏi danh sách thuốc lưu hành bởi nhà sản xuất do những báo cáo về tiêu cơ vân gây nguy hiểm tới tính mạng.

    B. Cơ chế hoạt động: Statin ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, ngăn cản sự biến đổi HMG-CoA thành mevalonate, một bước then chốt trong sinh tổng hợp cholesterol ở gan. Bên cạnh việc làm giảm sản xuất cholesterol nội bào ở gan, statin làm tăng hoạt tính của LDL receptor ở gan và tạo thuận cho việc thanh thải LDL-C khỏi vòng tuần hoàn. Cơ chế giả định mà statin làm tăng tính ổn định của các mảng xơ vữa bao gồm làm tăng tổng hợp nitric oxide, làm giảm sự lắng đọng lipid ở ngoại bào và trong đại thực bào, làm giảm hiện tượng viêm tân sinh nội mạc, duy trì sự toàn vẹn của mảng xơ vữa (do làm giảm giải phóng metalloproteinase-9 vào matrix đại thực bào), và phục hồi chức năng chống huyết khối và giãn mạch của nội mạc bị tổn thương.

    C. Tác động lên lipid máu: Statin làm giảm lượng LDL cholesterol từ 18-55%, làm tăng HDL cholesterol 5-15%, và làm giảm lượng triglycerid 7-30% (Bảng 7.1, trang 74).


    D. Các thử nghiệm lâm sàng (Chương 11): Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên với quy mô lớn cho thấy so với nhóm giả dược, statin làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim không nguy kịch hoặc tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành 24-37%, tỷ lệ đột quỵ 20-30%, tỷ lệ can thiệp mạch 20-40%, và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân 22-30%. Tác dụng được thấy rõ nhất đối với nhóm có nguy cơ cao (ví dụ có bệnh mạch vành từ trước với LDL cholesterol nền cao), nhưng các biến cố tim mạch cũng giảm đáng kể và được dẫn chứng ở những bệnh nhân dự phòng tiên phát với mức LDL cholesterol “bình thường” hoặc hơi tăng nhẹ. Các kết quả đáng chú ý từ những thử nghiệm ngẫu nhiên với quy mô lớn gần đây đã thúc đẩy sự cập nhật của các khuyến cáo ATP III và AHA/ACC về việc sử dụng một cách rộng rãi và tích cực hơn liệu pháp statin (Circulation 2004;110:227-239, Circulation 2006;113:2363-72) (Chương 1-4). Statin cũng cho thấy khả năng làm giảm quá trình tổn thương xơ vữa mạch máu trong các thử nghiệm có chụp mạch thậm chí gây thoái triển xơ vữa nếu đạt được lượng LDL cholesterol máu rất thấp kèm theo sự tăng HDL cholesterol.

    E. Sử dụng thuốc: Đỉnh hoạt động của HMG-CoA reductase diễn ra vào lúc nửa đêm, do đó hiệu lực làm giảm lipid tốt hơn một chút khi thuốc được dùng vào buổi tối. (Do thời gian bán thải atorvastatin và rosuvastatin kéo dài, việc làm giảm lipid máu của những thuốc này không phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc). Do tác dụng lên lipid máu đạt tối đa sau 2-4 tuần, xét nghiệm mỡ máu nên được tiến hành sau khi sử dụng liệu pháp statin 4-6 tuần; nếu lượng LDL cholesterol máu vẫn cao, liều nên được điều chỉnh và xét nghiệm mỡ máu cần được lặp lại sau 4-6 tuần.

    F. Tác dụng không mong muốn và việc kiểm soát: Statin rất dễ dung nạp, các tác dụng không mong muốn hiếm gặp và có thể hồi phục được. Trong các nghiên cứu lớn có đối chiếu giả dược, tần xuất của các tác dụng không mong muốn là tương đương với giả dược (2-3%). Mặc dù hiếm nhưng những tác dụng phụ như tiêu cơ vân, suy thận cấp, và tử vong đã được ghi nhận khi sử dụng statin, và sự xuất hiện các tác dụng này thường liên quan với việc sử dụng cùng với fibrate, thuốc chống nấm (các dẫn xuất azole), cyclosporine, hoặc các kháng sinh nhóm macrolid (như erythromycin). Bảng 8.1 liệt kê các yếu tố liên quan tới việc tăng nguy cơ các tổn thương cơ do statin. Bảng 8.2 cung cấp các chỉ dẫn dùng thuốc để hạn chế tối thiểu những nguy cơ tổn thương cơ khi phối hợp statin và fibrate. Các tổ chức ACC, AHA và NHLBI đã ban hành một hướng dẫn lâm sàng chung về việc sử dụng và sự an toàn của statin, trong đó nhấn mạnh vào tỷ lệ lợi ích/tác hại có lợi nhất cho hầu hết bệnh nhân cũng như đưa ra các cảnh báo hợp lý để làm giảm tác dụng không mong muốn (J Am Coll Cardiol 2002;40:567-72). Một phương pháp phân tích tổng hợp của 14 thử nghiệm statin, bao gồm các dữ liệu của tổng số hơn 90,000 bệnh nhân đã chỉ ra rằng việc làm giảm mỗi 40mg/dL LDL-cholesterol với liệu pháp statin sẽ làm giảm được 12% tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân, giảm 19% tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành, 23% tỷ lệ tử vong của nhồi máu cơ tim hoặc bệnh mạch vành, 24% tỷ lệ cần can thiệp tái tưới máu mạch vành, 17% đột quỵ gây tử vong và không gây tử vong, và 21% các biến cố bệnh mạch máu lớn, với tỷ lệ tiêu cơ vân, tỷ lệ tử vong không do các bệnh mạch máu hoặc ung thư không tăng lên đáng kể (Lancet 2005;336:1267-78).

    1. Tăng transaminase gan: Tăng men gan phụ thuộc liều xảy ra 0.5-2% trong số các bệnh nhân sử dụng statin. Không thực sự rõ ràng về việc tăng men gan là biểu hiện của một nhiễm độc gan thực sự hay statin gây nên suy gan. Tuy nhiên, lượng alanine aminotransferase (ALT) và aspartat aminotransferase (AST) cần được định lượng ngay từ đầu, sau 12 tuần dùng liệu pháp và định kỳ hàng năm sau đó. Các bệnh nhân có bệnh gan, sử dụng rượu quá mức và những bệnh nhân sử dụng các liệu pháp gây độc cho gan, nên kiểm soát men gan thường xuyên hơn (3-4 tháng một lần hoặc khi có bất cứ triệu chứng nào bất thường). Tăng transaminase nhẹ (<3 lần giới hạn trên của ngưỡng bình thường) nên được kiểm tra lại trong vòng 2-6 tuần. Việc tăng men gan thường chỉ thoáng qua và không cần thiết phải ngừng sử dụng liệu pháp. Nếu mức transferase >3 lần giới hạn trên, cần thực hiện xét nghiệm lại; nếu mức transferase vẫn >3 lần giới hạn trên, liệu pháp statin nên được ngừng lại và kiểm tra lại men gan sau 14 ngày, đây là thời gian thông thường để men gan trở lại bình thường hoặc gần mức bình thường. Một khi transferase trở lại bình thường, liệu pháp statin có thể được sử dụng lại với liều thấp hơn hoặc với một loại statin khác chưa gặp tai biến.

    2. Tổn thương độc với cơ: Tổn thương cơ thậm chí còn ít phổ biến hơn tổn thương gan ở bệnh nhân sử dụng liệu pháp statin. Tuy nhiên, những trường hợp hiếm gặp như tiêu cơ vân, myoglobin niệu và suy thận cấp hoặc tử vong đã xảy ra. Trong những trường hợp này, tăng creatine kinase (CK), chỉ điểm tốt nhất của các bệnh về cơ do statin, thường điển hình gấp 10-40 lần mức bình thường. Biến chứng nặng này thường liên quan đến việc kết hợp với fibrate, thuốc chống nấm (các dẫn xuất azole), cyclosporine, và kháng sinh nhóm macrolide (erythromycin). Những bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện tổn thương cơ thường đồng thời có một trong các tình trạng: suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng, đái tháo đường nhiều năm, hoặc là suy thận, những bệnh nhân này nên được kiểm soát chặt chẽ khi bắt đầu sử dụng liệu pháp statin. Liều cao statin và phối hợp statin-fibrate tốt nhất là không sử dụng trong khi nhập viện để thực hiện đại phẫu. Tổn thương cơ trầm trọng thường đi kèm với đau cơ, cơ dễ bị tổn thương và yếu cơ, cần hướng dẫn bệnh nhân tường thuật lại các triệu chứng này cũng như triệu chứng của myoglobin niệu: nước tiểu màu nâu tới bác sĩ ngay lập tức. Nếu nghi ngờ tổn thương cơ, cần định lượng CK và nếu >10 lần giới hạn trên, cần dừng ngay liệu pháp statin. Bởi vì tăng CK đã được ghi nhận ở 30% bệnh nhân nhóm sử dụng giả dược, định lượng thường xuyên có thể dẫn tới việc ngừng sử dụng thuốc không hợp lý và không khuyến cáo việc kiểm tra ở những bệnh nhân sử dụng statin mà không có triệu chứng. Việc bệnh nhân được nhận các thông tin về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh cơ là rất quan trọng. Tuy nhiên, việc trấn an bệnh nhân rằng tỷ lệ mắc các tổn thương cơ liên quan statin với 6 loại statin được lưu hành là thấp, tức là ≤1/1000 bệnh nhân (0.1%) cũng quan trọng không kém. Các yếu tố liên quan tới tăng nguy cơ tổn thương cơ do statin được thể hiện ở Bảng 8.1; các chỉ dẫn dùng thuốc để hạn chế tối thiểu những nguy cơ các bệnh về cơ khi phối hợp statin và fibrate được thể hiện ở Bảng 8.2; và cách kiểm soát các bệnh về cơ liên quan statin được mô tả ở Bảng 8.3. Mặc dù đã có những lo ngại về nguy cơ cao hơn gây tổn thương cơ khi sử dụng loại statin có hiệu lực cao hơn, những nghiên cứu kỹ càng được thực hiện bởi FDA đã kết luận rằng nguy cơ khi sử dụng rosuvastatin không cao hơn khi sử dụng các statin hiện có.
    (www.fda.gov/cder/drug/infopage/rosuvastatin/crestor_CP.pdf)

    3.
    Các tác dụng không mong muốn khác: Đau đầu, rối loạn dạ dày ruột (co thắt, tiêu chảy, đầy hơi, táo bón, khó tiêu), đau cơ, đau khớp, phát ban, protein niệu, và ngứa có thể xuất hiện trong khi sử dụng liệu pháp statin.

    Bảng 8.1: Tăng nguy cơ tổn thương cơ liên quan statin
    Tuổi cao (đặc biệt ≥80 tuổi, phụ nữ gặp nhiều hơn nam).

    Vóc dáng nhỏ và suy kiệt.

    Bệnh đa hệ thống (ví dụ: suy thận mạn, đặc biệt là do đái tháo đường)

    Xung quanh giai đoạn phẫu thuật.

    Sử dụng nhiều loại thuốc, dùng cùng các thuốc đặc biệt hay thuốc phối hợp (kiểm tra những cảnh báo trong gói statin cụ thể): fibrate (đặc biệt gemfibrozil, nhưng cũng gặp ở các loại fibrate khác), acid nicotinic (hiếm), cyclosporine, thuốc chống nấm azole: intraconazole và ketoconazole, kháng sinh nhóm macrolid erythromycin và azithromycin, chất ức chế HIV protease, nefazodone (thuốc chống trầm cảm), verapamil, amiodarone, lượng lớn nước nho (thông thường >1.14 lít/ngày), lạm dụng rượu (ảnh hưởng độc lập đến tổn thương cơ).
    Theo Hướng dẫn lâm sàng của ACC/AHA/NHLBI (J Am Coll Cardiol 2002;40:567-72).

    Bảng 8.2: Hướng dẫn sử dụng liệu pháp phối hợp statin và fibrate
    Nên:
    · Nêu ra sự cần thiết của sử dụng liệu pháp phối hợp ví dụ như thất bại trong đơn liệu pháp ở bệnh nhân có nguy cơ cao.
    · Hướng dẫn bệnh nhân ngừng sử dụng cả hai loại thuốc nếu họ xuất hiện nhức mỏi, đau cơ và yếu cơ.
    · Hướng dẫn bệnh nhân ngừng thuốc (ít nhất một loại) nếu họ có bệnh cấp tính, mất nước, cần sử dụng kháng sinh hoặc nhập viện do bất cứ nguyên nhân nào.
    · Kiểm tra chức năng thận, gan và creatinine kinase nền.
    · Ở bệnh nhân dùng liều tối đa fibrate, khởi đầu bằng liều thấp statin.
    · Ở bệnh nhân dùng liều statin trung bình, bắt đầu bằng liều thấp fibrate (fenofibrate 54mg/ngày, gemfibrozil 300 mg 2 lần/ngày).
    Không nên:
    · Không sử dụng ở bệnh nhân suy chức năng gan.
    · Không sử dụng ở bệnh nhân suy chức năng thận (creatinine ≥2.0mg/dL).
    · Không sử dụng ở bệnh nhân sử dụng cyclosporine hoặc tacrolimus.
    · Không sử dụng ở bệnh nhân sử dụng liệu pháp erythromycin hoặc kháng nấm (azole) kéo dài.
    · Không sử dụng ở bệnh nhân >70 tuổi (chống chỉ định tương đối).
    Không sử dụng liều cao statin (80mg/ngày atorvastatin, simvastatin hay lovastatin, 40mg/ngày rosuvastatin) trong phối hợp với fibrate. Với gemfibrozil, giới hạn liều rosuvastatin tới <10mg/ngày và simvastatin tới 10mg/ngày (cho từng gói sử dụng).

    Bảng 8.3 Kiểm soát bệnh cơ liên quan statin
    Triệu chứng Khuyến cáo
    Bình thường Đánh giá triệu chứng về cơ và CK trước khi tiến hành liệu pháp, đánh giá các triệu chứng về cơ ở tuần 6-12 và trong mỗi lần khám lại.
    Không triệu chứng*
    CK 3-10 lần giới hạn trên Có thể tiếp tục liệu pháp đơn trị liệu với statin. Theo dõi các triệu chứng và CK chặt chẽ cho đến khi những lo lắng giảm đi hoặc các triệu chứng xuất hiện.
    CK >10 lần giới hạn trên Ngừng sử dụng statin, sau đó thử lại với liều thấp hơn, hoặc chuyển sang loại statin khác. Nếu trong liệu pháp phối hợp (statin với niacin hoặc với 1 loại fibrate), ngừng sử dụng cả 2 thuốc và chờ cho tới khi CK trở về mức bình thường trước khi bắt đầu sử dụng lại với chỉ một loại thuốc ở liều thấp hơn. Kiểm soát CK và các triệu chứng chặt chẽ. Nếu CK vẫn ở mức bình thường trong 3 tháng và không có triệu chứng nào xuất hiện, xem xét bổ sung fenofibrate vào liều thấp statin, tiếp tục theo dõi CK định kỳ.
    Đau nhức, mỏi cơ
    Đánh giá mức CK, so sánh với xét nghiệm trước đó. Loại trừ suy giáp (đánh giá TSH) và các nguyên nhân thông thường (tập luyện, công việc nặng nhọc). Ngừng sử dụng statin nếu triệu chứng vẫn còn; theo dõi xem triệu chứng có đỡ khi ngừng statin không.
    CK bình thường Thử lại với statin. Nếu triệu chứng tiếp tục tồn tại, thử thay đổi loại statin hoặc giảm liều.
    CK 3-10 lần giới hạn trên Nếu không có triệu chứng yếu cơ, thử lại với statin và đánh giá lại CK sau 1 tuần. Nếu CK vẫn ở mức cao đáng kể (3-10 lần ULN với các triệu chứng), giảm liều statin hoặc ngừng sử dụng tạm thời cho đến khi triệu chứng giảm bớt và CK trở lại bình thường.
    CK >10 lần ULN Không tiếp tục sử dụng statin (hoặc statin kèm niacin hoặc fibrate nếu bệnh nhân sử dụng liệu pháp phối hợp). Đánh giá lại CK trong vòng 3-7 ngày để ghi lại sự cải thiện; tăng cường bù dịch theo đường uống. Nếu triệu chứng và mức CK trở lại bình thường, thử lại statin với liều thấp hơn. Nếu các triệu chứng và mức CK duy trì ngưỡng bình thường sau 3 tháng, xem xét thận trọng việc bổ sung fenofibrate (nếu cần).
    CK>10,000 IU Ngừng statin, kiểm tra điện giải, BUN, creatinine; tăng bù dịch theo đường uống và hỏi các thông tin về màu sắc nước tiểu và lượng nước tiểu. Đánh giá lại CK, điện giải, BUN, và creatinine trong 24 giờ để phát hiện sự tiêu cơ vân trầm trọng. Nếu có suy thận cùng với tăng Kali, cho bệnh nhân nhập viện và truyền dịch.
    BUN=nồng độ ure máu, CK=creatine kinase, TSH=hormone kích thích tuyến giáp, ULN=giới hạn trên của ngưỡng bình thường. *Kiểm tra CK định kỳ nếu bệnh nhân đang sử dụng thuốc khác có thể làm tăng nguy cơ tổn thương cơ (Bảng 8.1, trang 81). Mô phỏng từ: Hướng dẫn lâm sàng của ACC/AHA/NHLBI (J Am Coll Cardiol 2002;40:567-72).

    Thuốc ức chế hấp thu cholesterol

    A. Giới thiệu: Ezetimibe nằm trong một nhóm thuốc mới làm hạ lipid máu, ức chế chọn lọc sự hấp thu cholesterol ở ruột, và chủ yếu sử dụng hỗ trợ liệu pháp statin cho những bệnh nhân cần giảm thêm nồng độ LDL cholesterol máu.

    B. Cơ chế hoạt động: Ezetimibe làm giảm cholesterol máu bằng cách ức chế sự hấp thu cholesterol và phytosterol ví dụ như sitosterol ở ruột non. Cholesterol ở ruột non chủ yếu có nguồn gốc từ cholesterol bài tiết trong mật và cholesterol từ thức ăn. Bằng việc ức chế sự hấp thu cholesterol, ezetimibe làm giảm sự vận chuyển cholesterol ruột tới gan, dẫn đến làm giảm dự trữ cholesterol tại gan và tăng cường thanh thải cholesterol khỏi máu. Cơ chế này bổ sung cho tác dụng của statin.

    C. Tác dụng lên lipid máu: Ezetimibe làm giảm LDL cholesterol 18-20%, triglycerid 5-14%, làm tăng HDL cholesterol 1-5%. Tác dụng hạ thấp cholesterol được theo dõi khi ezetimibe được sử dụng như một đơn liệu pháp cũng như khi sử dụng bổ sung cho statin. Dùng bổ sung khi đang sử dụng liệu pháp statin, ezetimibe giúp giảm thêm 17% lượng lipid nói chung, 25% lượng LDL cholesterol và 14% lượng triglyceride và làm tăng thêm 3% lượng HDL cholesterol so với việc điều trị statin nền (những thay đổi thêm khi sử dụng statin + giả dược lần lượt là: -2%,-4%,-3% và +1%) (Am J Cardiol 2002;90:1084-91). Tác dụng đạt gần tối đa xuất hiện trong vòng 2 tuần và duy trì tác dụng khi sử dụng liệu pháp kéo dài. Khi sử dụng bổ sung với statin, ezetimibe cũng làm giảm mức CRP thêm khoảng 10% (Circulation 2003;107:2409-15).

    D. Liều và việc dùng thuốc: Ezetimibe được dùng với liều 10mg/ngày cùng hoặc không cùng với thức ăn và có thể sử dụng với statin để gia tăng hiệu quả. Không cần thiết phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan nhẹ. Ezetimibe không nên sử dụng cùng lúc với chất ổn định acid mật do nó làm giảm tác dụng của ezetimibe.

    Tác dụng không mong muốn: Ezetimibe dễ dung nạp với ít tác dụng không mong muốn. Khi được sử dụng như một đơn liệu pháp, tỷ lệ gặp tăng transaminase gan, tổn thương cơ, hay tiêu cơ vân không khác với nhóm giả dược. Khi bắt đầu đồng thời với statin, sự tăng transaminase (3 lần ULN) xuất hiện ở 1.3% bệnh nhân sử dụng ezetimibe kèm statin, và 0.4% ở những bệnh nhân sử dụng statin đơn thuần. Sự tăng này nói chung là không triệu chứng, không dẫn đến tắc mật, và trở về mức nền sau khi ngừng liệu pháp.
    Niacin

    Giới thiệu. Acid Nicotinic (niacin) đã được sử dụng trong điều trị rối loạn mỡ máu trong hơn 40 năm qua. Niacin là thuốc không cần kê đơn, và các niacin hàng generic hầu hết đều khá rẻ. Vì niacin gần như luôn liên quan đến các tác dụng phụ chủ quan khi bắt đầu sử dụng, nên chỉ có khoảng 50-65% bệnh nhân có thể dùng được liệu pháp sử dụng liều cao niacin dạng giải phóng nhanh trong thời gian dài. Tuy nhiên niacin vẫn là chất rất có hiệu quả trong điều trị rối loạn mỡ máu, đặc biệt ở các bệnh nhân có rối loạn đa lipid ví dụ như suy giảm HDL cholesterol kết hợp tăng cao triglycerid. Khả năng dung nạp của bệnh nhân cũng được cải thiện khi sử dụng dạng giải phóng có kiểm soát và dạng giải phóng chậm (ví dụ như Niaspan) với liều thấp (1000-2000 mg).

    B. Cơ chế tác dụng. Niacin làm giảm quá trình sản xuất và giải phóng lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL). Niacin cũng làm giảm giải phóng các acid béo tự do từ mô mỡ vào vòng tuần hoàn.

    C. Tác dụng trên lipid máu. Khi được sử dụng ở liều 1,5-4,5 gm/ngày, niacin giảm LDL cholesterol từ 5-25%, tăng HDL cholesterol từ 15-35% và giảm triglycerid từ 20-50%. Niacin cũng là một trong số ít các chất điều hòa lipid làm giảm lipoprotein(a).

    D. Các thử nghiệm lâm sàng (Chương 11). Kết quả của Dự án Thuốc Mạch Vành thực hiện năm 1970 cho thấy tỉ lệ nhồi máu cơ tim giảm 27% trong 5 năm và giảm 11% tỉ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân trong 15 năm ở người bệnh điều trị nhồi máu cơ tim với niacin từ trước đó. Nghiên cứu Stockholm về bệnh tim thiếu máu cục bộ, nghiên cứu điều trị bệnh xơ vữa động mạch có tính gia đình (FATS), Nghiên cứu giảm cholesterol trong xơ vữa động mạch (CLAS) và nghiên cứu HDL trong xơ vữa động mạch (HATS) và Nghiên cứu ssinh lý động mạch về tác dụng điều trị giảm Cholesterol máu (ARBITER) đều có sử dụng niacin trong liệu pháp kết hợp và đều cho kết quả giảm tỉ lệ các biến cố tim mạch và giảm tiến triển của xơ vữa động mạch. Nghiên cứu Can thiệp xơ vữa động mạch trong Hội chứng chuyển hóa có HDL-C thấp và triglycerid cao cùng những tác động lên sức khỏe toàn cầu (AIM-HIGH) vẫn còn đang diễn ra cũng sẽ kiểm tra hiệu quả của liệu pháp kết hợp niacin dạng giải phóng chậm và simvastatin trên biến cố tim mạch ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch và rối loạn mỡ máu gây xơ vữa động mạch (HDL cholesterol < 40 mg/dL ở nam giới hoặc < 50 mg/dL ở nữ giới và triglycerid > 150 nhưng < 400 mg/dL).

    E. Liều lượng và việc dùng thuốc: Liều bắt đầu thông thường của niacin giải phóng nhanh (crystalline) là 250 mg một hoặc hai lần một ngày, sau đó điều chỉnh dần dần trong 1-3 tuần lên 2-3 gm một ngày, thường chia thành 2-3 lần, mỗi lần 1 gm (dùng khi ăn để giảm các tác dụng phụ). Dạng giải phóng chậm dùng ngày một lần (Niaspan) ít gây nóng đỏ da và có tác dụng trên lipid y như dạng giải phóng nhanh. Liều khởi đầu của Niaspan là 500 mg trước khi đi ngủ và được điều chỉnh lên 1000-2000 mg mỗi tối trước khi đi ngủ trong 4-6 tuần. Nên báo trước với bệnh nhân rằng niacin có thể gây nóng đỏ da dữ dội trước khi bắt đầu liệu pháp. Hiện tượng nóng đỏ da được xúc tác thông qua chất trung gian hóa học là prostaglandin, nó sẽ trở nên đỡ khó chịu hơn theo thời gian. Tuy nhiên, nóng đỏ da sẽ trở lại nếu tăng liều hoặc bệnh nhân dừng dùng niacin trong hơn 24 giờ. Dùng aspirin (81-325 mg) trước khi dùng niacin từ 30 phút đến 6 tiếng sẽ phần nào ngăn được tình trạng nóng đỏ da, tuy nhiên nguy cơ gây chảy máu đường tiêu hóa do dùng aspirin nhiều lần một ngày lớn hơn lợi ích thu được từ phương pháp này. Với những bệnh nhân rối loạn mỡ máu nặng thể hỗn hợp đặc trưng bởi LDL cholesterol, triglycerid cao và HDL cholesterol giảm thì liệu pháp kết hợp niacin và statin là cách hiệu quả nhất để đưa tất các các chỉ số lipid về mức bình thường, bao gồm cả việc tăng tỉ lệ các hạt LDL nhỏ đậm đặc. Sử dụng kết hợp với niacin liều thấp (1-2 gm/ngày) cùng với statin làm người bệnh dễ dung nạp hơn so với dùng niacin liều cao và có thể tăng HDL cholesterol lên 30%, giảm LDL cholesterol và tryglycerid từ 30 đến 40%. Việc kết hợp niacin và statin có thể làm tăng nguy cơ bị các bệnh về cơ nên cần được sử dụng cẩn trọng, cân nhắc giảm liều lượng và tránh sử dụng với những bệnh nhân có bệnh gan hoặc thận nặng từ trước hoặc ở bệnh nhân đang đồng thời sử dụng các thuốc làm tăng độc tính như cyclosporine, erythromycin hay itraconazole. Nên chỉ cho bệnh nhân cách nhận ra các triệu chứng của bệnh về cơ và ngừng sử dụng thuốc nếu có bệnh lý cấp tính hay phải nhập viện.

    F. Tác dụng phụ. Dù niacin được cho là thuốc có hiệu quả nhất trong việc cải thiện lipid máu trong cơ thể nhưng người bệnh khó có thể dung nạp do tình trạng nóng đỏ ngoài da, rối loạn tiêu hóa, và với dạng giải phóng nhanh thì phải dùng nhiều liều theo đúng quy định mới cho kết quả tối ưu. Vì Niaspan ít gây nóng đỏ da và có thể dùng 1 lần một ngày nên nó tỏ ra an toàn và là lựa chọn hiệu quả cho bệnh nhân không dùng được niacin thông thường do nóng đỏ da.

    1. Chuyển hóa. Niacin có thể làm tăng nhẹ rối loạn dung nạp glucose, dù các nghiên cứu gần đây cho thấy ở bệnh nhân không bị đái tháo đường sử dụng dưới 2gm mỗi ngày thì mức glucose lúc đói chỉ tăng từ 3-5mg/dL và glycohemoglobin không thay đổi. Mức glucose huyết thanh có thể tăng đến 25% ở các bệnh nhân đái tháo đường typ 2, có thể thay đổi liều thuốc điều trị đái tháo đường để kiểm soát mức tăng này. Tuy nhiên trong nghiên cứu Đánh giá kiểm soát Đái tháo đường và đánh giá hiệu quả thử nghiệm của Niaspan (ADVENT) thực hiện trên các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 ổn định thì mức thay đổi hemoglobin A1C trong 16 tuần ở bệnh nhân dùng giả dược (-0,02%) không khác biệt không đáng kể với bệnh nhân dùng niacin dạng giải phóng chậm 1000mg/ngày (+0,07%) và chỉ có sự khác biệt vừa đủ mức có ý nghĩa thống kê (p = 0,048) ở bệnh nhân dùng niacin dạng giải phóng chậm 1500mg/ngày (+0,29%) (Ann Intern Med 2002;162:1568-76). Mức đáp ứng của mỗi người thường khác nhau và một số bệnh nhân có sự gia tăng đáng kể glucose, đặc biệt ở những người kháng insulin tiềm tàng hay sử dụng liều cao niacin ( 3000mg). Niacin cũng làm tăng nồng độ acid uric và gây thúc đẩy tiến triển gout.

    2. Tiêu hóa. Khoảng 1-2% bệnh nhân có tăng men gan, tình trạng này ít khi tiến triển thành bệnh gan mãn tính không thể đảo ngược và rất hiếm khi tiến triển thành suy gan kịch phát. Rối loạn chức năng gan thì xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân sử dụng niacin dạng giải phóng có kiểm soát liều cao. Niacin cũng có thể gây buồn nôn, tiêu chảy, khó tiêu, co cứng bụng, gây loét dạ dày và vàng da.

    3. Tim mạch. Niacin có thể gây rung nhĩ và các rối loạn nhịp tim khác, tụt huyết áp ở tư thế đứng và tụt huyết áp.

    4. Da. Niacin có thể gây thay đổi nhỏ sắc tố ngoài da liên quan tới thẩm mỹ (chứng gai đen), thể hiện bằng gia tăng sắc tố ở nách, bẹn và lưng. Các sắc tố này biến mất khi dừng điều trị.

    5. Tác dụng phụ khác. Những tác dụng phụ khác bao gồm giảm thị lực do nhiễm độc, phù điểm vàng dạng nang và đau nửa đầu.
    Các dẫn xuất của acid fibric

    A. Giới thiệu: Fibrate là thuốc có hiệu quả trong hạ triglyceride máu. Fibrate cũng hiệu quả trong tăng lượng HDL cholesterol, và trong một thử nghiệm dự phòng cấp 2 (VA-HIT), gemfibrozil làm giảm nguy cơ mắc nhồi máu cơ tim không nguy kịch hoặc tử vong do bệnh mạch vành ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành có lượng HDL cholesterol thấp. Fibrate nói chung là dễ dung nạp và các tác dụng phụ khá nhẹ, mặc dù nguy cơ bị tổn thương cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi fibrate được sử dụng phối hợp với statin. Các fibrate được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng là gemfibrozil và fenofibrate.

    B. Cơ chế hoạt động: Fibrate làm giảm triglyceride máu bằng cách làm tăng hoạt tính của lipoprotein lipase trong tác dụng thủy phân triglyceride từ VLDL. Các tác dụng khác bao gồm làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và làm tăng bài tiết cholesterol ở mật. Nồng độ HDL cholesterol tăng được ghi nhận khi sử dụng fibrat nhờ tác dụng qua receptor hoạt hóa tăng sinh peroxisome (PPAR) α, qua đó gây cảm ứng phiên mã tăng tổng hợp apo A-I, apo A-II và lipoprotein lipase, và làm giảm phiên mã apo C-III ở gan.

    C. Tác dụng lên lipid máu: Khi sử dụng thuốc theo khuyến cáo về liều, fibrate thường làm giảm triglyceride huyết tương 20-50% và tăng lượng HDL cholesterol 10-35%. LDL cholesterol thông thường giảm 5-20%, nhưng LDL cholesterol có thể tăng ở bệnh nhân tăng triglyceride máu nặng. Fenofibrate có thể làm giảm mức LDL cholesterol hiệu quả hơn gemfibrozil. Fibrate đã được ghi nhận là làm tăng kích thước mảnh LDL, và việc tăng lượng LDL cholesterol có thể phản ánh sự thay đổi từ LDL nhỏ, đậm dặc thành những mảnh lớn hơn kém lắng đọng ở thành mạch.

    D. Các thử nghiệm lâm sàng (Chương 11): Trong Dự án Thuốc mạch vành, 1103 nam giới với tiền sử nhồi máu cơ tim (trong tổng số 8341 bệnh nhân) được chỉ định dùng clofibrate. Sau 5 năm, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa nhớm sử dụng fibrate và nhóm giả dược, nhưng nguy cơ tiến triển triển bệnh sỏi mật và viêm túi mật cần được phẫu thuật tăng gấp đôi ở nhóm dùng clofibrate (JAMA 1975;231:36-81). Trong thử nghiệm Liên kết Tổ chức Y tế thế giới, 15,745 nam giới không có bệnh mạch vành được chọn ngẫu nhiên sử dụng clofibrate hoặc giả dược. Sau 5 năm, tỷ lệ tử vong tăng 25 % được ghi nhận ở nhóm dùng clofibrate, phần lớn là do tăng tỷ lệ tử vong gây ra bởi các bệnh ác tính, bệnh của gan, túi mật và ruột (Lancet 1984;2;600-4). Trong nghiên cứu Helsinki Heart, 4081 đối tượng nam trung niên cholesterol máu cao nhưng không có bệnh mạch vành được chọn ngẫu nhiên sử dụng gemfibrozil hoặc giả dược. Gemfibrozil làm giảm 34% các biến cố tim mạch nhưng không làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong. Phẫu thuật túi mật phải thực hiện ở 0.9% bệnh nhân sử dụng gemfibrozil so với tỷ lệ 0.5% ở nhóm giả dược (không có ý nghĩa thống kê) (N Engl J Med 1987;317:1237-45). Trong nghiên cứu VA-HIT, 2531 đối tượng nam có bệnh mạch vành, HDL cholesterol ≤ 40md/dL và LDL cholesterol ≤ 140 md/dL được chọn ngẫu nhiên sử dụng gemfibrozil (1200 mg/ngày) hoặc giả dược. Sau 5 năm, gemfibrozil làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim không nguy kịch hoặc tỷ lệ tỷ vong do bệnh mạch vành 22% (p=0.006 mà không làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong nói chung. Vào năm 1 của nghiên cứu, gemfibrozil làm tăng nồng độ trung bình HDL cholesterol khoảng 6% và giảm lượng triglyceride 31% so với nhóm giả dược; LDL cholesterol không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (N Engl J Med 1999;341:410-8). Fenofibrate được nghiên cứu ở các bệnh nhân đái tháo đường trong nghiên cứu Can thiệp Xơ vữa mạch do Đái tháo đường có chụp mạch (DAIS) và nghiên cứu FIELD. Trong nghiên cứu DAIS, 418 đối tượng nam và nữ bị đái tháo đường type 2 và có bằng chứng chụp mạch bị bệnh mạch vành được chọn ngẫu nhiên sử dụng fenofibrate 200mg/ngày hoặc giả dược. Sau 3 năm theo dõi đánh giá mục tiêu sơ cấp, đường kính trung bình mảng xơ vữa không thay đổi đáng kể giữa hai nhóm điều trị, tuy nhiên sự thay đổi về phần trăm hẹp đường kính và kích thước khẩu kính nhỏ nhất của 2 nhóm thể hiện rằng quá trình tiến triển tổn thương giảm đáng kể khi sử dụng fenofibrate. Fenofibrate cũng làm cải thiện đáng kể tình trạng LDL cholesterol, HDL cholesterol và triglyceride so với nhóm giả dược (Lancet 2001;357:905-10). Trong nghiên cứu FIELD, 9795 đối tượng nam và nữ bị đái tháo đường type 2 (2131 trong số đó có tiền sử bệnh tim mạch) được chọn ngẫu nhiên sử dụng fenofibrate dạng vi hạt 200mg/ngày hoặc giả dược. Sau 5 năm theo dõi mục tiêu tiên phát về bệnh mạch vành, không có sự khác biệt đáng kể về các biến cố tim mạch (tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành hoặc nhồi máu cơ tim không nguy kịch) giữa các nhóm điều trị, mặc dù tỷ lệ nhồi máu cơ tim không nguy kịch giảm 24% (p=0.01) và tổng số các biến cố tim mạch giảm 11% (p=0.035). Không có sự giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành (1.19[95% CI 0.90-15]) hoặc tỷ lệ tử vong nói chung (1.11[0.95-1.29]) với fenofibrate. So với nhóm giả dược, LDL cholesterol giảm 12%, HDL cholesterol tăng 4.5% và triglyceride giảm 3% với fenofibrate sau 1 năm điều trị (Lancet 2005;366:1849-61)

    E. Liều và việc dùng thuốc. Gemfibrozil thường được kê 1200 mg một ngày chia 2 lần dùng trước bữa sáng và bữa tối 30 phút. Liều thông thường cho fenofribrate là 145 mg một lần một ngày, bệnh nhân giảm chức năng thận nên bắt đầu với liều thấp (viên thường hay viên bọc nang 48 mg). Các bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp kết hợp với statin cũng nên được kê liều thấp.

    F. Thận trọng và Tác dụng phụ: Các fibrate được chuyển hóa ở gan và thải trừ qua nước tiểu nên cần được sử dụng hết sức thận trọng ở những bệnh nhân giảm chức năng gan thận nặng, bao gồm cả xơ gan mật nguyên phát. Các bệnh túi mật từ trước cũng được cân nhắc như là một chống chỉ định của liệu pháp fibrate do làm tăng nguy cơ sỏi túi mật và viêm túi mật. Các tác dụng phụ thường nhẹ và dễ dung nạp. Các rối loạn tiêu hóa (khó tiêu, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy) và phát ban là những tác dụng phụ phổ biến nhất. Cũng đã có một số báo cáo về một hội chứng giống như cúm, tuy nhiên không thường gặp. Tăng tỷ lệ bị sỏi mật đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị bằng clofibrate tuy nhiên không được chứng minh cụ thể đối với các thuốc fibrate khác.

    1. Tăng men gan: Fibrate đôi khi gây tăng men gan, tuy nhiên men gan sẽ quay trở lại giá trị bình thường sau khi ngừng thuốc. Phải định kỳ kiểm tra chức năng gan, và ngưng dùng thuốc nếu chỉ số men gan luôn tăng cao.

    2. Rối loạn về máu: Thấy có tình trạng tăng nhẹ hemoglobin, hematocrit và bạch cầu, tuy nhiên các chỉ số này sẽ ở mức ổn định nếu sử dụng fibrate lâu dài. Phải định kỳ kiểm tra công thức máu trong 12 tháng đầu điều trị.

    3. Các bệnh về cơ: Viêm cơ, yếu cơ và tiêu cơ vân có thể xảy ra nếu điều trị bằng fibrate, đặc biệt là khi phối hợp với statin (Fenofibrat ít có tương tác với statin hơn so với gemfibrozil nên ít khả năng gây các bệnh về cơ hơn [Arch Intern Med 2003;163:2394-5]). Hoại tử cơ gây suy thận cấp thường gặp hơn ở những bệnh nhân có giảm chức năng thận từ trước. Hướng dẫn dùng thuốc để giảm thiểu các tác dụng phụ này được mô tả trong Bảng 8.2 (trang 82). Bệnh nhân cần được hướng dẫn để thông báo ngay cho bác sĩ khi cảm thấy đau cơ, yếu cơ, hay tiểu đỏ, đặc biệt nếu có kèm theo sốt hoặc khó chịu. Ngưng dùng Fenofibrate nếu bệnh nhân được chuẩn đoán bị bệnh cơ hoặc nồng độ CK tăng đáng kể (≥ 10 lần mức bình thường)

    G. Tương tác thuốc:

    1. Các thuốc chống đông đường uống: Fibrate đẩy warfarin ra khỏi albumin huyết tương, làm tăng hiệu lực chống đông và gia tăng nguy cơ xuất huyết. Có thể cần phải giảm liều warfarin 30% và nên theo dõi thời gian prothrombin để điều chỉnh liều warfarin, ngăn ngừa các biến chứng chảy máu.

    2. Statin. Sử dụng kết hợp fibrate và statin làm tăng nguy cơ viêm cơ, các bệnh về cơ và tiêu cơ vân (Bảng 8.2, trang 82). Fenofibrate tỏ ra có ít tương tác thuốc với statins hơn gemfibrozil và do đó có thể nguy cơ gây bệnh về cơ sẽ thấp hơn (Arch Intern Med 2003;163:2394-5). Nên sử dụng Liệu pháp kết hợp thuốc fibrate và thuốc statin một cách cẩn trọng và chỉ sử dụng trên bệnh nhân mà lợi ích về lipid lớn hơn nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ.

    3. Thuốc gắn acid mật. Cholestyramine và colestipol có thể gắn vào và làm giảm hấp thu fibrate. Để giảm nguy cơ này, nên dùng fibrate trước thuốc gắn acid mật 1 giờ hoặc dùng sau đó 4-6 giờ.

    Các thuốc gắn kết acid mật

    Giới thiệu. Các thuốc gắn kết acid mật là loại nhựa trao đổi ion chủ yếu được dùng để hỗ trợ statin trong quá trình điều trị cho các bệnh nhân cần giảm LDL cholesterol nhiều hơn. Trước đây, việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân vẫn còn là một vấn đề khó khăn vì các chất gắn kết acid mật thế hệ đầu tiên như cholestyramine hay colestipol thường gây ra tình trạng táo bón. Hiện nay, colesevelam là dược chất mới, dễ dung nạp hơn, có thể được sử dụng như một liệu pháp đơn trị liệu cho các trường hợp tăng LDL cholesterol đơn thuần thể vừa và nhẹ, hoặc phối hợp với statin hoặc niacin trong các trường hợp rối loạn lipid máu thể hỗn hợp hợp nghiêm trọng hơn. Colesevelam được chỉ định dùng hỗ trợ thêm cho chế độ ăn và luyện tập nhằm cải thiện kiểm soát glucose máu ở các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 người trưởng thành.

    B. Cơ chế tác dụng. Trong quá trình tiêu hóa bình thường, các tế bào gan tổng hợp nên acid mật từ cholesterol, sau đó bài tiết vào ruột non. Tại đây chúng đóng vai trò quan trọng trong việc nhũ tương hóa mỡ cũng như làm tăng cường quá trình hấp thu mỡ có trong thức ăn. Bình thường, khoảng 97% acid mật được tái hấp thu qua niêm mạc ruột non rồi theo tĩnh mạch cửa về gan (chu trình ruột-gan), chỉ có một lượng nhỏ acid mật (3%) được đào thải qua phân. Các loại nhựa trao đổi ion gắn với acid mật, tạo phức hợp không hấp thu qua đường tiêu hóa làm tăng đào thải theo phân, giảm lượng acid mật được vận chuyển về gan, khiến các tế bào gan phải tăng cường tổng hợp acid mật từ cholesterol. Do lượng cholesterol trong gan giảm nên làm tăng số lượng và hoạt tính của LDL-receptor ở màng tế bào, đẩy nhanh tốc độ loại trừ cholesterol ra khỏi huyết tương. Sử dụng statin cùng với chất gắn kết acid mật làm tăng hiệu quả giảm LDL.

    C. Tác dụng trên lipid. Khi được dùng đúng liều lượng, chất gắn kết acid mật thường làm giảm LDL cholesterol khoảng 15-30%, làm tăng nhẹ HDL cholesterol khoảng 3-5%, thường không làm tăng triglicerid nhưng cũng có thể tăng trong một số trường hợp. Thuốc có tác dụng hạ LDL trong máu sau 4-7 ngày, và tác dụng tối đa trong vòng 1 tháng.

    D. Các thử nghiệm lâm sàng (Chương 11): Thử nghiệm Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention đã đưa ra bằng chứng lâm sàng đầu tiên về liệu pháp điều trị hạ lipid máu có thể làm giảm các biến cố tim mạch. Nghiên cứu trên 3806 bệnh nhân có cholesterol máu cao nhưng chưa biểu hiện triệu chứng (tương ứng nồng độ LDL cholesterol ở mức 216 mg/dL), việc sử dụng cholestyramine 24gm/ngày (tương đương liều thực sự 14gm/ngày) làm giảm nồng độ LDL cholesterol 12 % so với nhóm dùng placebo (giả dược), đồng thời làm giảm 19 % tỉ lệ mắc nhồi máu cơ tim không nguy kịch và tử vong do bệnh mạch vành (JAMA 1984;251;351-64). Các nghiên cứu sử dụng phương pháp chụp mạch như NHLBI Type II Coronary Intervention (cholestyramine), CLAS và FATS (colestipol phối hợp với niacin hoặc lovastatin) đã cho thấy lợi ích của việc sử dụng chất gắn kết acid mật lên quá trình tiến triển của các tổn thương xơ vữa động mạch.

    E. Liều lượng và cách dùng:

    1. Choletyramine: bắt đầu với liều 4-8 gm/ngày (1-2 gói) và tăng dần liều lên tới 12-24 gm/ngày, chia thành nhiều lần, uống trước hoặc trong bữa ăn.

    2. Colestipol: bắt đầu với liều 5-10 gm/ngày (1-2 gói) và tăng dần liều lên tới 15-30 gm/ngày, chia thành nhiều lần, uống trước hoặc trong bữa ăn. Việc tuân thủ điều trị dài hạn đối với liều cao cholestyramine (>12gm/ngày) hay colestipol (>15gm/ngày) tương đối hạn chế do các tác dụng phụ lên đường tiêu hóa.

    3. Colesevelam: bắt đầu với liều 3750 mg/ngày, ngày 1 hoặc 2 lần, uống trong bữa ăn; có thể tăng liều lên tới 4375 mg/ngày.

    4. Cách dùng. Do cholestyramine và colestipol gắn vào nhiều loại thuốc dẫn tới giảm hấp thu, các thuốc khác nên được sử dụng 1 giờ trước khi uống hoặc 4 giờ sau khi uống các chất gắn kết acid mật. Các chế phẩm nên được uống cùng với nước hoa quả để làm giảm kích ứng hay tắc nghẽn đường tiêu hóa. Colesevelam không làm giảm hấp thu các thuốc khác nên có thể uống đồng thời với những loại thuốc này.

    F. Tác dụng phụ:

    1. Trên đường tiêu hóa: Táo bón, có thể trầm trọng, là tác dụng phụ thường gặp nhất, xảy ra ở 30% bệnh nhân điều trị bằng colestipol hay cholestyramine, nhưng ít xảy ra hơn với những người sử dụng colesevelam. Để giảm thiểu tình trạng táo bón, cần khởi đầu điều trị bằng liều thấp (ví dụ colestipol 1gm, 1-2 lần 1 ngày); sau đấy chỉnh liều tăng dần lên; bổ sung thêm hoa quả, chất xơ vào chế độ ăn (ví dụ một cốc nước hoa quả hoặc 3tbs. chất xơ hòa tan psyllium) và có thể sử dụng các thuốc làm mềm phân (không hiệu quả như các phương pháp trên). Các tác dụng phụ lên đường tiêu hóa khác bao gồm ậm ạch, đầy hơi, trĩ, tắc ruột do phân, và kích ứng hay nứt kẽ hậu môn. Sự tuân thủ điều trị thường khá hạn chế bởi các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Các chất gắn kết acid mật được dung nạp tốt hơn ở liều thấp, như khi sử dụng cùng với các thuốc hạ lipid máu khác. Colesevelam là thuốc được dung nạp tốt hơn các thuốc khác trong nhóm, đồng thời gây ít tác dụng phụ hơn trên đường tiêu hóa.

    2. Tăng men gan: Men gan có thể tăng nhẹ. Tình trạng này có thể trầm trọng hơn nếu sử dụng chất gắn kết acid mật phối hợp với statin.

    3. Rối loạn chuyển hóa: Các thuốc này có thể làm tăng 5-10% triglyceride huyết tương (có thể nhiều hơn nữa ở các bệnh nhân mắc bệnh tăng triglyceride máu) và gây toan chuyển hóa kèm tăng clo huyết tương ở trẻ em và các bệnh nhân suy thận (cholestyramine)

    4. Tương tác thuốc: Cholestyramine và colestipol gắn vào các thuốc như warfarin, digoxin, lợi niệu thiazide, beta-blocker, penicillin G, tetracycline, phenobarbital và thyroxyne… , ức chế sự hấp thu qua đường tiêu hóa của chúng; bởi vậy các thuốc vừa nêu nên được dùng 1 giờ trước khi uống hoặc 4 giờ sau khi uống các chất gắn kết acid mật. Các chất gắn kết acid mật cũng gắn vào các vitamin tan trong dầu (thường không gây ra các vấn đề trầm trọng), có thể làm giảm nồng độ folate máu, bởi vậy cần cân nhắc bổ sung các vitamin, bao gồm acid folic. Colesevelam không ảnh hưởng tới sinh khả dụng của các thuốc được dùng phối hợp nên có thể uống cùng lúc với những thuốc khác.

    Các acid béo omega 3

    Giới thiệu: Các acid béo omega-3 – DHA và EPA – liều cao là phương pháp điều trị hiệu quả cho các trường hợp tăng triglyceride máu.

    B. Cơ chế tác dụng: Liều cao các acid béo omega-3 làm giảm tổng hợp VLDL, có lẽ là do DHA và EPA không được chuyển hóa một cách hiệu quả bởi các enzyme tham gia vào quá trình tổng hợp triclyceride. DHA và EPA còn ức chế sự este hóa của các acid béo khác và tăng cường quá trình beta oxy hóa các acid béo ở trong gan.

    C. Tác dụng trên lipid máu. Nồng độ triglyceride giảm từ 20-45%. Mức độ đáp ứng của HDL cholesterol khá thay đổi, tuy nhiên trung bình ở mức khá khiêm tốn (5-10%), ít hơn khi so sánh với các fibrate hay niacin. LDL cholesterol giảm ở các trường hợp có lipid máu bình thường nhưng thường tăng ở các bệnh nhân tăng triglyceride máu; tuy nhiên, sự gia tăng này được cho rằng chỉ phản ánh sự thay đổi kích cỡ của hạt LDL sang một dạng mới lớn hơn, ít có khả năng gây xơ vữa mạch hơn.

    D. Các thử nghiệm lâm sàng (Chương 11). Trong Nghiên cứu dự phòng GISSI, liều thấp dầu cá (khoảng 1gm/ngày) làm giảm 45% nguy cơ đột quỵ và 20% tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (Lancet 1999;354:447-55). Trong nghiên cứu JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study), bệnh nhân được chia thành 2 nhóm ngẫu nhiên hoặc điều trị đơn lẻ bằng statin (cùng với placebo) hoặc dùng statin phối hợp với EPA tinh khiết .Trong suốt 4,5 năm nghiên cứu, EPA đã làm giảm các biến cố tim mạch lớn (đột quỵ, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, và tái thông mạch) một cách đáng kể (19%), so với nhóm điều trị đơn lẻ bằng statin (American Heat Association Scientific Sessions 2005, Dallas, Texas).

    E. Liều lượng và cách dùng: Dạng bào chế dầu cá muốn được đưa vào đơn thuốc cần chứa ít nhất 900 mg ethyl ester omega-3 acid (tương đương 375 mg DHA và 465 EPA) trong một viên nang. Liều sử dụng là 4gm/ngày (4 viên nang), có thể chia thành 2 liều nhỏ. Các thực phẩm chức năng chứa một lượng khác nhau DHA và EPA, liều hằng ngày là từ 6-12 viên nang. Sự tuân thủ điều trị khi sử dụng các thực phẩm chức năng này có thể được cải thiện bằng cách sử dụng liều khởi đầu 2 viên/lần, 2-3 lần/ngày trong bữa ăn và sau đó tăng liều lên. Bệnh nhân nên được cung cấp thông tin về cách nhận biết các chế phẩm dầu cá có hiệu quả vì hàm lượng DHA/EPA trong dầu cá cần tối thiểu 3 gm hỗn hợp DHA/EPA để có tác dụng giảm triglyceride đáng kể. Các acid béo omega-3 có thể được sử dụng đơn độc, hoặc phối hợp với fibrate hay niacin trong điều trị các trường hợp tăng triglyceride máu nghiêm trọng (≥ 500 mg/dL). Các acid béo omega-3 cũng đã được sử dụng thành công khi phối hợp với statin trong điều trị các bệnh nhân có rối loạn lipid máu thể hỗn hợp hợp có Triglycerid 200-500mg/dl giúp làm giảm thêm Triglycerid, Cholesterol không phải HDL và apo B cũng như làm tăng HDL-Cholesterol (J Intern Med 1998;243:163-70; Eur J Clint Invest 2002;32:429-36), tuy nhiên không có chỉ định cụ thể cho tác dụng này.

    F. Tác dụng phụ: Do có tác dụng chống đông, các acid béo omega-3 bị nghi ngờ có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, tuy nhiên tác dụng phụ này không xuất hiện trên lâm sàng. Trong nghiên cứu GISSI, tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn và rối loạn tiêu hóa, còn mức độ phàn nàn về mùi vị thuốc thì tùy thuộc vào các dạng bào chế. Các acid béo omega-3 nên được sử dụng một cách thận trọng trên các bệnh nhân mẫn cảm hay dị ứng với cá.

    Liệu pháp phối hợp

    Giới thiệu: Dựa trên các bằng chứng thử nghiệm lâm sàng, hướng dẫn của ATP III và các bản cập nhật khuyến cáo mục tiêu hạ LDL cholesterol tích cực cho nhiều bệnh nhân hơn. ATP III cũng cho rằng liệu pháp điều trị bằng thuốc phải đủ hiệu lực để giảm nồng đồ LDL cholesterol ít nhất 30-40%, và ở những bệnh nhân có nguy cơ rất cao, LDL cholesterol cần giảm tối thiểu 50% để đạt được mục tiêu tối ưu < 70mg/dL. Cùng với sự có mặt của các statin hiệu lực cao hơn, đơn trị liệu statin liều cao có thể làm giảm một lượng lớn LDL cholesterol, tuy nhiên ở nhiều bệnh nhân, có thể phải phối hợp giữa statin với các thuốc làm giảm LDL khác (có cơ chế bổ trợ) để đạt được nồng độ LDL cholesterol mong muốn. Ngoài ra, các hiện tại của ATP III về hội chứng chuyển hóa và , ở những bệnh nhân có Triglycerid máu, cholesterol không-HDL cao, trở thành mục tiêu cần điều trị thứ phát, những trường hợp này đòi hỏi có sự phối hợp giữa các thuốc hạ lipid máu khác nhau, mỗi thuốc chủ yếu chỉ tác dụng lên một loại lipid. Sự kết hợp của 2 thuốc trong một viên nang cũng góp phần hữu hiệu làm tăng tuân thủ điều trị. (….)

    B. Tăng cường hiệu quả hạ LDL cholesterol: Statin là lựa chọn đầu tiên cho phần lớn bệnh nhân và có thể làm giảm nồng độ LDL cholesterol lên tới 55%. Đối với những bệnh nhân đòi hỏi mức giảm nhiều hơn hay những bệnh nhân không thể chịu đựng được đơn trị liệu statin liều cao, việc phối hợp với ezetimibe, niacin hay chất gắn kết acid mật có thể làm tăng tác dụng hạ LDL. Ezetimibe và simvastatin phối hợp trong cùng một dạng bào chế(ezetimibe 10 mg và simvastatin 10,20,40,80mg), làm giảm nồng độ LDL cholesterol 45-60%. Ở những bệnh nhân không chịu đựng được hoặc không có đáp ứng với statin và những bệnh nhân không thể đạt được mức giảm LDL cholesterol cần thiết khi điều trị đơn độc niacin hay chất gắn kết acid mật, liệu pháp phối hợp giữa các thuốc này có thể đem lại hiệu quả tốt hơn.

    C. Tăng cường hiệu quả hạ triglyceride: ATP III cũng hạ mục tiêu điều trị của triglyceride, nhằm tập trung hơn vào tình trạng tăng triglyceride máu mức độ vừa. Đối với những bệnh nhân đã sử dụng đơn trị liệu mà nồng độ triglyceride vẫn còn cao, có thể phối hợp thêm các acid béo omega-3 cùng với fibrate hay niacin để làm giảm nhiều hơn nồng độ triglyceride máu, hoặc kết hợp fibrate với niacin cũng làm tăng hiệu quả điều trị.

    D. Rối loạn lipid máu thể phối hợp: Mặc dù tất cả các thuốc điều chỉnh lipid máu đều ảnh hướng tới nhiều loại lipid, tuy nhiên những trường hợp bệnh nhân có tăng đồng thời LDL cholesterol và triglyceride có thể cần phải sử dụng liệu pháp phối hợp mà mỗi thuốc chỉ có tác dụng đặc hiệu trên một loai lipid. Sự kết hợp giữa statin với niacin rất hữu hiệu đối với rối loạn mỡ máu thể phối hợp, giữa statin và fibrate thì được sử dụng cho các bệnh nhân mà lợi ích thu được lớn hơn nguy cơ tiềm tàng của các tác dụng phụ. Ngoài ra, sự kết hợp giữa statin và dầu cá cũng đã được báo cáo là có khả năng làm giảm đồng thời cả triglyceride và LDL cholesterol ở các bệnh nhân có rối loạn mỡ máu thể hỗn hợp hợp, tuy nhiên chưa có chỉ định sử dụng dầu cá cho mục đích này.

    E. Tác dụng phụ: Việc phối hợp các thuốc điều chỉnh lipid có thể làm tăng hiệu quả điều trị tuy nhiên cũng làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ có hại. Như đã lưu ý trước đây, kết hợp statin với fibrate hay statin với niacin có thể làm tăng nguy cơ đau cơ, tiêu cơ vân, còn kết hợp fibrate với các chất gắn kết acid mật thế hệ đầu tiên (cholestyramine hoặc colestipol) có thể làm giảm sinh khả dụng của fibrate.
    Everywhere, we learn only from those whom we love
    Johann W. V. Goethe
    and drchinh

  2. The Following 3 Users Say Thank You to drchinh For This Useful Post:

    boxit_cc (09-12-13),giapxac (10-12-13),thanhvu1964blu (26-02-14)

  3. #2
    hhpt209's Avatar
    hhpt209 is offline Sinh viên Y1
    Giấy phép số
    NT-10917
    Cấp phép ngày
    Jan 2015
    Bệnh nhân
    10
    Cám ơn
    0
    Được cám ơn
    0/0
    Kinh nghiệm khám
    3

    Default

    hiện tại, khi khoa học công nghệ hiện đại phát triển. Các nhà khoa học trên toàn cầu đã nghiên cứu và chiết xuất hoàn hảo hoạt chất flavonoid trong lá sen cho ra sản phẩm Tinh lá sen tươi ob. Tinh lá sen tươi ob được chiết bằng máy quay phun li tâm và làm lạnh lập tức giúp giữ 90% hoạt chất flavonoid chứ không như trong lá sen khô chỉ còn lại 10% hoạt chất. Bằng cách tách chiết song những kim loại nặng hoặc tạp chất, nấm mốc… bị loại đi hoàn toàn. Tinh lá sen OB lại không có tác dụng phụ không mong muốn như một số người sử dụng lá sen khô vẫn nói.
    Tinh lá sen tươi OB đã đánh dấu một bước chuyển biến lớn cho ngành y khoa. Bệnh nhân mỡ máu cao đã có được 1 sản phẩm chữa bệnh ưu việt và hiệu quả

  4. #3
    Weescape's Avatar
    Weescape is offline Sinh viên Y1
    Giấy phép số
    NT-12558
    Cấp phép ngày
    Jun 2015
    Bệnh nhân
    20
    Cám ơn
    0
    Được cám ơn
    1/1
    Kinh nghiệm khám
    3

    Default

    Giờ chủ yếu dùng Statin


LinkBacks (?)

  1. [B
    Refback This thread
    10-12-13, 14:57

Thread Information

Users Browsing this Thread

Hiện có 1 bác đang thực tập trong bệnh phòng này. (0 học viên và 1 dự thính)

Similar Threads

  1. Bệnh nhân: 2
    Last Post: 31-05-14, 06:15
  2. [Kinh nghiệm] Dùng thuốc hóa chất trong điều trị ung thư như thế nào?
    By www.giamdau.com in forum UNG THƯ
    Bệnh nhân: 0
    Last Post: 14-05-14, 10:18

Bookmarks

Quyền viết bài

  • Bác không được phép tạo bài mới
  • Bác không được phép trả lời bài
  • Bác không được đính kèm file vào bài viết
  • Bác không được sửa lại bài mình viết
  •