NGỘ ĐỘC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM DẠNG VÒNG

BS. Vương Xuân Toàn1, TS. BS. Hà Trần Hưng2
2 Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai

Thuật ngữ “thuốc chống trầm cảm vòng” (cyclic antidepressant - CA) đề cập đến nhóm thuốc có tác dụng dược lý được dùng trong điều trị trầm cảm, đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, và tăng động giảm tập trung. Hầu hết các CA có ít nhất 3 vòng trong cấu trúc hóa học. Các CA bao gồm những thuốc chống trầm cảm 3 vòng kinh điển (tricyclic antidepressant - TCA) như imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, doxepin, trimipramin, protriptylin, và clomipramin, và một số các hợp chất dạng vòng khác như maprotilin và amoxapin.

LỊCH SỬ VÀ DỊCH TỄ HỌC

Imipramin là loại thuốc TCA đầu tiên được sử dụng để điều trị trầm cảm cuối những năm 1950. Tuy nhiên, sự tổng hợp iminodibenzyl, cấu trúc nhân 3 vòng của imipramin và các đặc điểm hóa học đã được mô tả từ năm 1889. Ban đầu cấu trúc liên quan đến các phenothiazin, imipramin được phát triển để tạo ra thuốc an thần điều trị các bệnh nhân vật vã kích thích hoặc mắc bệnh tâm thần nhưng tình cờ lại thấy có tác dụng làm giảm trầm cảm. Từ những năm 1960 đến 1980, TCA trở thành thuốc chủ yếu trong việc điều trị trầm cảm ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, từ đầu những năm 1960, tác dụng độc trên tim mạch và thần kinh trung ương đã được ghi nhận và là những biến chứng chủ yếu của quá liều TCA. Những thuốc CA mới được phát triển vào những năm 1980 và 1990 với mục đích làm giảm các tác dụng không mong muốn của các thuốc TCA cũ, cải thiện chỉ số điều trị, giảm tỷ lệ mắc ngộ độc nặng. Các CA khác bao gồm thuốc 4 vòng như naprotilin và thuốc nhân dibenzoxapin là amoxapin.

Dịch tễ học ngộ độc CA đã thay đổi đáng kể 20 năm qua do sự ra đời thuốc chữa trầm cảm mới - nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI). Mặc dù sử dụng các thuốc CA trong điều trị trầm cảm đã giảm trong 15 năm qua, thuốc CA vẫn tiếp tục sử dụng cho các chỉ định khác như điều trị đau mạn tính, rối loạn ám ảnh, đái dầm và tăng động giảm tập trung. Ngộ độc các thuốc chống trầm cảm là nguyên nhân hàng đầu của tự tử bằng thuốc ở các nước phát triển vì là thuốc sẵn có đối ở những bệnh nhân trầm cảm, những người có nguy cơ cao dùng quá liều, tự độc. Mặc dù sử dụng và tỷ lệ quá liều SSRI tăng lên, bệnh nhân quá liều TCA có tỉ lệ nhập viện cao hơn (78,7% so với 64,7%) và tử vong cao hơn (0,75% so với 0,14%) quá liều SSRI.

Trẻ em dưới 6 tuổi luôn chiếm 1 tỉ lệ khoảng 12 – 13% trong các báo cáo về ngộ độc thuốc CA của các trung tâm chống độc ở các nước phát triển trong 15 năm qua. Mặc dù tăng sử dụng SSRI từ những năm đầu 1990, TCA vẫn trong tốp 5 thuốc hướng thần được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng nhi khoa năm 1995 tại Mỹ. Sử dụng TCA không giảm ở thiếu niên nhưng đã hạn chế hơn ở trẻ trước tuổi dậy thì. Do đó, ngộ độc CA có thể sẽ tiếp tục là một trong những nguyên nhân tai nạn dùng nhầm gây chết người nhiều nhất ở trẻ em bởi vì chỉ cần uống 1 hoặc 2 viên cho người lớn có thể tạo ra bệnh cảnh lâm sàng nặng ở trẻ em.

DƯỢC LỰC HỌC

Nhìn chung các TCA có thể được phân thành amin bậc 2 và amin bậc 3 dựa trên sự hiện diện của 1 nhóm methyl trong chuỗi nhánh propylamin. Các amin bậc 3 amitriptylin và imipramin được chuyển hoá tương ứng thành các amin bậc 2 nortriptylin và desipramin, cũng là những thuốc chống trầm cảm. Trong liều điều trị, các CA tạo ra các tác dụng dược lý tương tự trên hệ thần kinh tự động, thần kinh trung ương, và tim mạch. Tuy nhiên các thuốc khác nhau về hiệu lực.

Trong liều điều trị, các CA ức chế tái hấp thu norepinephrin và/hoặc serotonin tiền synap, do đó làm tăng lượng chất dẫn truyền trung gian tại các receptor ở thần kinh trung ương. Các amin bậc 3 đặc biệt là clomipramin, ức chế tái hấp thu serotonin mạnh hơn, trong khi các amin bậc 2 lại ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh hơn. Mặc dù, các tác dụng dược lý này tạo cơ sở cho giả thuyết cơ chế 1 amin trong trầm cảm những năm 1960, các tác dụng chống trầm cảm của các thuốc này cho thấy phức tạp hơn nhiều.


Ảnh: CNSforum.com

Các nghiên cứu sâu hơn sau đó đã dẫn tới giả thiết về “thay đổi sự nhạy cảm của các receptor do tác dụng của thuốc chống trầm cảm”. Giả thiết cho rằng sử dụng CA trong thời gian dài làm thay đổi mức độ nhạy cảm của các thụ thể tạo ra tác dụng chống trầm cảm. Sử dụng TCA lâu dài làm thay đổi số lượng và/hoặc chức năng của các receptor β-adrenergic và serotonin ở thần kinh trung ương. Ngoài ra, TCA còn điều chỉnh biểu hiện gen mã hóa các receptor glucocorticoid và gây ra sự thay đổi ở cấp độ gen của các receptor khác. Tất cả những tác động này đóng vai trò trong việc chống trầm cảm của TCA.

Các cơ chế dược học khác của CA cũng có vai trò gây tác dụng không mong muốn khi dùng liều điều trị và các biểu hiện lâm sàng khi quá liều. Tất cả các CA có tác dụng đối kháng cạnh tranh trên thụ thể muscarinic của acetylcholin, mặc dù ái lực có khác nhau. Các CA cũng đối kháng với các receptor α1 – adrenergic ngoại vi. Ảnh hưởng nổi bật nhất khi quá liều CA là do gắn với các kênh natri tại tim – cũng được gọi là tác dụng ổn định màng tế bào. Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng là chất ức chế mạnh của cả 2 receptor hậu synap ngoại vi và trung ương của histamin. Cuối cùng, các nghiên cứu ở động vật cho thấy CA còn can thiệp vào việc vận chuyển clo bằng cách gắn vào vị trí picrotoxin trên phức hợp GABA-chlorid.

Amoxapin là một CA dibenzorapin được tạo thành từ thuốc an thần kinh loxapin. Mặc dù có cấu trúc 3 vòng, nhưng thuốc này ít tương đồng với các thuốc 3 vòng khác. Đó là 1 chất ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh, nhưng không ảnh hưởng đến tái hấp thu serotonin, dopamin và ức chế receptor dopamin. Maprotilin là thuốc chống trầm cảm bốn vòng chủ yếu ức chế tái hấp thu norepinephrin. Cả 2 thuốc này có tác dụng dụng độc khác một phần so với TCA kinh điển.

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ ĐỘNG HỌC TRONG NGỘ ĐỘC

Các CA hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa (GI), nồng độ đỉnh 2-8h sau dùng 1 liều điều trị. Chúng là những base yếu (pKa cao). Khi quá liều, giảm nhu động đường tiêu hóa do tác dụng kháng cholinergic và ion hóa trong acid dạ dày làm chậm hấp thu CA. Do chuyển hóa bước đầu tại gan nhiều nên sinh khả dụng đường uống của CA thấp và rất khác biệt giữa các CA, mặc dù chuyển hóa thuốc có thể trở nên bão hòa khi quá liều làm tăng sinh khả dụng.

Các CA có khả năng tan trong lipid cao nên có thể tích phân bố lớn và khác biệt (15- 40 L/kg). CA nhanh chóng phân bố vào tim, não, gan, thận với tỉ lệ phân bố mô-huyết tương vượt quá 10:1. Vài giờ sau dùng quá liều, ít hơn 2% liều TCA uống vào còn trong huyết thanh và nồng độ TCA huyết thanh giảm theo hàm bình phương. Các CA gắn mạnh vào các α1 – acid glucoprotein (AAG) trong huyết tương, mặc mức độ gắn khác biệt giữa các CA khác nhau. Thay đổi nồng độ AAG hoặc pH có thể thay đổi sự gắn với AAG và làm thay đổi lượng thuốc tự do hay không gắn protein trong máu. Cụ thể, độ pH máu thấp (thường xảy ra ở bệnh nhân ngộ độc nặng) có thể làm tăng lượng thuốc tự do, làm tăng lượng thuốc sẵn có để gây tác dụng độc. Đây là cơ sở cho phương pháp điều trị kiềm hóa máu.

Các TCA trải qua khử methyl, hydroxyl hóa nhân thơm, và các chất chuyển hóa hydroxy liên hợp với glucuronid. Các amin bậc 3 imipramin và amitriptylin được khử methyl tương ứng trở thành desipramin và nortriptylin. Các chất chuyển hóa hydroxy của cả amin bậc 3 và bậc 2 đều có hoạt tính dược lý và có thể tham gia gây độc. Các chất chuyển hóa glucuronid không có hoạt tính.

Sự khác biệt có nguồn gốc gien về hoạt tính các enzym CYP2D6 - enzym quyết định sự hydroxyl hóa của imipramin và desipramin, tạo ra sự khác biệt giữa các cá thể về chuyển hóa thuốc và nồng độ thuốc huyết thanh khi đạt trạng thái ổn định. “Chuyển hóa kém” có thể làm hồi phục xảy ra chậm hơn trong trường hợp quá liều hoặc thấy tác dụng độc tính ở liều điều trị. Chuyển hóa của CA cũng có thể bị ảnh hưởng nếu ngộ độc đồng thời ethanol và các thuốc khác làm tăng hoặc ức chế isoenzym CYP2D6. Các yếu tố khác của bệnh nhân như tuổi, chủng tộc cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa CA.

Thời gian bán thải ở liều điều trị của các CA thay đổi từ 7 – 58 giờ (protriptylin: 54 – 92 giờ), và thậm chí dài hơn ở người cao tuổi. Thời gian bán thải cũng có thể bị kéo dài trong trường hợp quá liều do sự bão hòa chuyển hóa thuốc. Một phần nhỏ (15 – 30%) CA được thải trừ qua đường mật và bài tiết dịch vị. Các chất chuyển hóa sau đó được tái hấp thu vào tuần hoàn, tạo ra chu trình gan-ruột và dạ dày-ruột và làm giam thải trừ qua phân. Cuối cùng, ít hơn 5% của CA được bài tiết qua thận.

SINH LÝ BỆNH

Các thuốc CA làm chậm sự phục hồi từ trạng thái bất hoạt của kênh natri nhanh, làm chậm pha 0 trong điện thế hoạt động trong phần xa của hệ thống His – Purkinje và tế bào tâm thất. Rối loạn khử cực trong hệ thống dẫn truyền tâm thất làm chậm sự lan truyền của quá trình khử cực tâm thất, mà biểu hiện trên điện tâm đồ là sự kéo dài khoảng QRS. Nhánh phải có thời gian trơ tương đối dài hơn và sẽ bị ảnh hưởng nặng hơn từ các chất gây chậm dẫn truyền trong thất. Sự chậm khử cực này dẫn đến kết quả trục QRS chuyển phải ở mặt phẳng chắn 40ms (T40-ms) và block nhánh phải trên điện tâm đồ của những bệnh nhân tiếp xúc hoặc quá liều CA.

Bởi vì các thuốc CA là các base yếu, chúng tăng ion hóa khi pH môi trường giảm và giảm ion hóa khi pH tăng. Sự thay đổi pH môi trường do đó có thể làm thay đổi sự gắn của thuốc với kênh Na. Bởi vì có tới 90% TCA gắn với kênh natri là ở trạng thái ion, kiềm hóa máu làm cho TCA chuyển dịch khỏi kênh natri ưa nước và đi vào màng lipid.

Nhịp nhanh xoang là do tác dụng kháng muscarinic, giãn mạch (nhịp nhanh phản xạ) và các tác dụng giao cảm của CA. Nhịp nhanh với QRS rộng thường là biểu hiện của nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng hơn là nhịp nhanh thất. Tuy nhiên, do kéo dài thời gian dẫn truyền, dẫn đến dẫn truyền trong thất không đồng đều và có thể gây ra loạn nhịp thất do vòng vào lại.

Nghiên cứu điện tâm đồ trên động vật (chó) chứng minh rằng QRS kéo dài phụ thuộc vào tần số, tác dụng đặc trưng của các thuốc chống loạn nhịp nhóm I. Trong các nghiên cứu này, khi nhịp tim không thể tăng do hủy nút xoang không thể xuất hiện QRS dài. Hơn nữa, thuốc làm chậm nhịp sẽ ngăn ngừa hoặc làm hẹp QRS trong nhịp nhanh QRS giãn rộng do có đủ thời gian để kênh natri hồi phục từ trạng thái không hoạt động. Tuy nhiên, do nhịp chậm ảnh hưởng cung lượng tim, nên không khuyến cáo điều trị giảm nhịp tim.

Kiểu điện tim giống hội chứng Brugada trên điện tâm đồ, đặc biệt týp 1 hoặc týp “sóng vòm”, hiếm khi do quá liều CA. Hội chứng Brugada bắt nguồn từ thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi chức năng kênh natri cơ tim tương tự tác dụng gây ra bởi CA. Có thể một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có hội chứng Brugada chưa có biểu hiện lâm sàng được bộc lộ bởi CA.

Khoảng QT kéo dài có thể xảy ra trong cả 2 trường hợp dùng liều điều trị và khi quá liều các CA. Quá trình tái cực kéo dài chủ yếu do khử cực chậm (ví dụ, QRS kéo dài) hơn là do thay đổi tái cực. Mặc dù QT kéo dài tăng nguy cơ xoắn đỉnh, rối loạn nhịp này không phổ biến ở bệnh nhân ngộ độc CA do thường có nhịp tim nhanh.

Tụt huyết áp trực tiếp do ức chế cơ tim do thay đổi chức năng kênh natri - làm thay đổi trình tự khử cực-co bóp của tế bào cơ tim và làm suy co bóp cơ tim. Giãn mạch ngoại vi do ức chế α – adrenergic có thể gây ra tụt HA tư thế. Hơn nưa, cơ chế điều hòa giảm các thụ thể adrenergic có thể làm giảm đáp ứng sinh lý với các catecholamin.

Kích động, mê sảng và giảm cảm giác chủ yếu gây ra do tác dụng kháng cholinergic và kháng histamin trung ương. Tác dụng trên huyết động chỉ thấy ở những bệnh nhân ngộ độc nặng. Cơ chế chính xác của co giật do CA vẫn chưa được biết chi tiết. Co giật do CA có thể kết hợp do tăng nồng độ các amin đơn (đặc biệt norepinephrin), kháng muscarinic, thay đổi kênh natri tế bào thần kinh và ức chế GABA.

Tổn thương phổi cấp có thể xảy ra trong bệnh cảnh quá liều CA. Trong một nghiên cứu, tiếp xúc với amitriptylin gây ra co mạch và co thắt phế quản liên quan đến liều ở phổi chuột thí nghiệm. Có nhiều chất gây tổn thương phổi cấp, như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và hoạt hóa protein kinase, là các chất trung gian quan trọng trong suy chức năng phổi do amitriptyline trong mô hình thử nghiệm này. Các thử nghiệm trên động vật khác đã chứng minh rằng ngộ độc cấp tính amitriptyline gây tăng áp lực động mạch phổi, phù phổi phụ thuộc liều và tình trạng co thắt mạch có thể giảm với thuốc chẹn kênh canxi hoặc chất cho NO.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA NGỘ ĐỘC

Các đặc tính của ngộ độc giống nhau ở tất cả các TCA thế hệ đầu, nhưng có sự khác biệt nhẹ ở một số CA khác. Tiến triển ngộ độc trên lâm sàng là không thể tiên lượng được và có thể rất nhanh. Bệnh nhân thường đến cấp cứu với biểu hiện lâm sàng mức tối thiểu nhưng có thể tiến triển các biến chứng tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch chỉ trong vòng vài giờ.

Các CA có cửa sổ điều trị hẹp, có nghĩa là chỉ tăng một chút nồng độ huyết thanh trên mức điều trị có thể dẫn đến ngộ độc. Uống 1 liều từ 10 -20mg/kg của hầu hết các CA có thể gây ra các biểu hiện tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch (liều điều trị 2 -3 mg/kg/ngày). Như vậy, ở người lớn, nếu uống hơn 1 gam CA thường gây ra tình trạng nguy kịch. Chỉ cần 2 viên imipramin 50mg cũng có thể gây ngộ độc đáng kể cho một đứa trẻ 10kg (10mg/kg). Trong một nghiên cứu loạt ca bệnh ở trẻ em vô tình uống TCA, tất cả các bệnh nhân uống nhiều hơn 5mg/kg đã có biểu hiện ngộ độc trên lâm sàng.

Ngộ độc cấp tính

Hầu hết các báo cáo về ngộ độc CA là ở trên các bệnh nhân uống cấp tính, đặc biệt trên những bệnh nhân đã uống thuốc điều trị thời gian dài. Biểu hiện lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân này là không khác nhau, và hầu hết các nghiên cứu không phân biệt 2 nhóm này.

Độc tính cấp hệ tim mạch

Độc tính cấp trên tim mạch là nguyên nhân chủ yếu của các biến chứng và tử vong do ngộ độc CA. Tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị do ức chế cơ tim là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do quá liều CA. Giảm oxy máu, toan, kiệt thể tíhc, co giật hoặc uống đồng thời các thuốc khác gây ức chế cơ tim hoặc giãn mạch có thể khởi pát tụt huyết áp.

Rối loạn nhịp thường gặp nhất trong quá liều CA là nhịp nhanh xoang (120 – 160 nhịp/phút ở người lớn) và biểu hiện này có ở hầu hết các bệnh nhân ngộ độc đáng kể TCA. Điện tâm đồ thường biểu hiện chậm dẫn truyền trong thất, mà biểu hiện là trục QRS chuyển phải ở mặt ở mặt phẳng chắn T40 ms, và kéo dài thời gian QRS. Những đặc điểm này có thể dùng để nhận biết và phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân ngộ độc CA. Khoảng PR, QRS và QT kéo dài có thẻ xảy ra ở cả liều điều trị và khi ngộ độc TCA.

Nhịp nhanh với phức bộ QRS rộng là đặc điểm loạn nhịp nhuy kịch ở những bệnh nhân ngộ độc nặng. Nhịp nhanh thất có thể khó phân biệt với nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng – là loạn nhịp thường gặp hơn. Trong các ca lâm sàng trước đây, sóng P có thể không rõ vì kéo dài dẫn truyền nhĩ thất, QRS dãn rộng, hoặc cả hai. Nhịp nhanh thất thường xảy ra ở những bệnh nhân có QRS kéo dài và/hoặc tụt huyết áp. Giảm ôxy máu, nhiễm toan, tăng thân nhiệt, co giật, và dùng thuốc kích thích β – adrenergic cũng có thể tăng nguy cơ nhịp nhanh thất. Loạn nhịp ít khi gây tử vong, như nhịp nhanh thất và rung thất chỉ xảy ra trong khoảng 4% của tất cả các trường hợp. Cả kiểu điện tim giống hội chứng Brugada týp I và xoắn đỉnh đều ít gặp ở ngộ độc cấp.

Độc tính trên hệ thống thần kinh trung ương

Rối loạn ý thức và co giật là những biểu hiện chính của ngộ độc thần kinh trung ương. Sảng, kích động và/hoặc rối loạn hành vi với ảo giác có thể biểu hiện và hầu hết là do tác dụng kháng receptor muscarin và histaminergic. Thường sau đó bệnh nhân sẽ xuất hiện ngủ gà và nhanh chóng tiến triển đến hôn mê. Thời gian hôn mê có thể thay đổi và không nhất thiết liên quan hoặc xảy ra đồng thời với những bất thường trên điện tâm đồ.

Co giật thường toàn thân và ngắn, thường xảy ra trong vòng 1 – 2 giờ sau uống. Tỉ lệ co giật tương đương với tỉ lệ nhịp nhanh thất và xảy ra ở khoảng 4% bệnh nhân quá liều và 13% trường hợp tử vong. Trạng thái động kinh hay co giật liên tục ít gặp. Đọt ngột rối loạn huyết động, cụ thể là tụt huyết áp và loạn nhịp thất có thể xuất hiện trong vài phút sau co giật. Trụy mạch nhanh chóng có thể là kết quả của nhiễm toan do co giật khởi phát độc tính trên tim mạch. Nguy cơ co giật do quá liều CA có thể tăng lên ở những bệnh nhân đã điều trị CA lâu dài hoặc những người có yếu tố nguy cơ như tiền sử co giật, chấn thương sọ não, hoặc có hội chứng cai. Đa động và các triệu chứng ngoại tháp cũng có thể xảy ra ở ngộ độc CA.

Việc ngừng dùng thuốc CA có thể gây ra hội chứng cai ở một số bệnh nhân. Hội chứng này được đặc trưng bởi rối loạn đường tiêu hóa, bệnh tâm thể, , rối loạn ngủ, rối loạn vận động và hoảng loạn.

Các biểu hiện lâm sàng

Tác dụng kháng acetylcholin có thể xảy ra sớm hoặc muộn trong ngộ độc CA. Đồng tử có thể giãn và phản xạ ánh sáng kém. Các tác dụng kháng cholinergic khác bao gồm khô miệng, da đỏ khô, bí tiểu và tắc ruột. Mặc dù thường gặp nhưng những biểu hiện này thường không có hậu quả lâm sàng.

Các biến chứng về hô hấp được báo cáo bao gồm tổn thương phổi cấp, viêm phổi do sặc, và suy đa tạng. Tổn thương phổi cấp có thể do sặc, tụt huyết áp, nhiễm trùng phổi, tăng gánh thể tich cùng với những ảnh hưởng độc tiên phát của CA. Thiếu máu cục bộ ruột, tắc ruột và viêm tụy đã được báo cáo ở những bệnh nhân quá liều CA.

Tử vong do độc tính trực tiếp của CA xảy ra trong vòng vài giờ sau ngộ độc và là do tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị. Những trường hợp tử vong muộn (trên 1 đến 2 ngày sau ngộ độc) thường do các yếu tố khác như viêm phổi do sặc, ARDS do tụt huyết áp trơ với điều trị và/hoặc do nhiễm trùng.

Những độc tính của các thuốc chống trầm cảm vòng "không điển hình"

Mặc dù quá liều amoxapin có tỉ lệ tác dụng độc tim mạch nặng thấp hơn nhưng tỉ lệ co giật lại cao hơn đáng kể so với việc quá liều các thuốc CA kinh điển. Hơn nữa co giật có thể dày hơn và trạng thái động kinh có thể xảy ra. Tương tự như vậy, ngộ độc maprotilin có tỉ lệ gây co giật, loạn nhịp tim, và thời gian hôn mê dài hơn so với các CA khác.

CẬN LÂM SÀNG

Cận lâm sàng ngộ độc CA chủ yếu dựa vào điện tâm đồ (ECG) và các xét nghiệm định tính khác. Định lượng nồng độ CA không giúp nhiều cho xử trí cấp cứu ngộ độc CA cấp, nhưng cung cấp thêm thông tin giúp chẩn đoán.

Điện tâm đồ

ĐTĐ giúp cung cấp thông tin quan trọng cho chẩn đoán và có thể tiên lượng mức độ ngộ độc trên lâm sàng ở bệnh nhân quá liều CA. Những thay đổi trên ĐTĐ của ngộ độc CA là đặc trưng, cho phép chẩn đoán sớm và điều trị có chủ đích khi bệnh sử và khám lâm sàng không đáng tin cậy.

Trục T40-ms từ 1200 và 2700 có liên quan đến độc tính của CA và trong một nghiên cứu cho thấy là một dấu hiệu chỉ điểm sự hiện diện của thuốc với độ nhạy cao. Vector QRS 1300 - 2700 giúp phân biệt 11 bệnh nhân ngộ độc CA với 14 bệnh nhân CA âm tính. Phân tích sâu hơn, nghiên cứu này cho thấy các giá trị dự báo dương tính và âm tính của thông số ĐTĐ này cho ngộ độc CA tương ứng là 66% và 100%, trong quần thể 299 bệnh nhân quá liều. Một nghiên cứu hồi cứu báo cáo bệnh nhân nhiễm độc CA nguy cơ gấp 8,6 lần bệnh nhân không nhiễm độc có trục T40-ms lớn hơn 1200. Đối với bệnh nhân ngộ độc CA, đây là chỉ số tiên lượng nhạy với rối loạn ý thức, nhưng không có ý nghĩa nhiều trong tiên lượng xuất hiện co giật hoặc loạn nhịp tim. Tuy nhiên trục T40 – ms không dễ đo được trong trường hợp không có phần mềm máy tính phân tích, làm hạn chế ý nghĩa thực tiễn. Một trục chuyển phải bất thường có thể thấy được bằng cách quan sát một sóng âm lớn (sóng S) ở chuyển đạo I và aVL và sóng dương lớn (sóng R) ở aVR.

Thời gian dài nhất ở chuyển đạo chi của phức bộ QRS là thông số dễ đo và là chỉ số nhậy cảm cho thấy có ngộ độc. Một nghiên cứu cho thấy có 33% bệnh nhân QRS lớn hơn hoặc bằng 100ms xuất hiện co giật và 14% có nhịp nhanh thất. Không co giật hoặc loạn nhịp xảy ra ở các bệnh nhân có thời gian QRS ít hơn 100ms. Tỉ lệ loạn nhịp thất ở các bệnh nhân có thời gian phức hợp QRS lớn hơn hoặc bằng 160ms là 50%. Không có loạn nhịp thất ở các bệnh nhân có QRS ít hơn 160ms. Một nghiên cứu sau đó xác nhận QRS lớn hơn 100ms có liên quan tới ngộ độc nặng, bao gồm hôn mê, cần đặt NKQ, tụt huyết áp, co giật và loạn nhịp, cho thấy chỉ số ĐTĐ này là yếu tố tiên lượng tốt.

Đánh giá aVR trên điện tâm đồ thường quy cũng có thể tiên lượng ngộ độc. Một nghiên cứu tiến cứu trên 79 bệnh nhân ngộ độc CA quá liều cấp tính chứng minh biên độ của sóng R cuối và tỉ lệ R/ S ở aVR ( RaVR, R/SaVR) cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có co giật và loạn nhịp thất. Biên độ RaVR bằng 3mm và tỉ lệ R/SaVR bằng 0,7 có giá trị tiên lượng co giật và loạn nhịp tương đương với QRS 100ms.

ĐTĐ kiểu Brugada týp 1 tương tự như bloc nhánh phải (rSR’), với ST thấp dần xuống dang “vòm” ở các chuyển đạo trước tim phải (V1- V3). Hình ảnh này không có độ nhạy và độ đặc hiệu cao với ngộ độc CA, cũng có thể thấy ở ngộ độc cocain và phenothiazin cũng như trên bệnh nhân đang điều trị thuốc chống loạn nhịp nhóm IA. Trong một nghiên cứu với hơn 400 bệnh nhân quá liều CA, những dấu hiệu nặng (ví dụ: co giật, QRS giãn rộng và tụt huyết áp) được thấy ở những bệnh nhân có ĐTĐ kiểu hội chứng Brugada nhiều hơn so với những bệnh nhân không kiểu ĐTĐ này. Tuy nhiên không có trường hợp nào tử vong hoặc có loạn nhịp trong 9 bệnh nhân có kiểu ĐTĐ này.

Cần làm điện tim nhiều lần để theo dõi động học. Các thông số thay đổi trên ĐTĐ phải cân nhắc cùng các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân, bệnh sử, và diễn tiến trong vài giờ đầu tiên để quyết định nhập viện và can thiệp điều trị.

Xét nghiệm

Định lượng nồng độ CA huyết thanh không có nhiều ý nghĩa trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân quá liều cấp tính. Trong một nghiên cứu, nồng độ thuốc trong huyết thanh không tiên lượng được co giật hay loạn nhịp thất. Các đặc tính dược lý của các thuốc CA cụ thể là thể tích phân bố lớn, thời gian hấp thu kéo dài, nửa thời gian phân bố dài, gắn protein phụ thuộc vào pH, thời gian bán thải biến thiên rộng, là những nguyên nhân khiến nồng độ CA trong huyết thanh ít ý nghĩa. Khi nồng độ vượt quá ngưỡng điều trị (50 -300mg/ml, bao gồm cả chất chuyển hóa có hoạt tính) cũng có thể gây ra các tác dụng phụ, là một chỉ định giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Mặc dù nồng độ CA lớn hơn 1000ng/ml thường liên quan với các biểu hiện ngộ độc nặng trên lâm sàng như hôn mê, co giật và loạn nhịp, nhưng biểu hiện nguy kịch có thể gặp ở bệnh nhân có nồng độ dưới 1000ng/ml. Ngộ độc nặng ở nồng độ thấp hơn có thể là kết quả của một số yếu tố, bao gồm thời gian lấy bệnh phẩm và hạn chế do định lượng nồng độ trong máu, không phải trong mô bị ảnh hưởng. Việc định lượng nồng độ không có ở nhiều bệnh viện, tuy nhiên định tính bằng sử dụng xét nghiệm miễn dịch ezym thì thường có thể có ở một số bệnh viện. Tuy nhiên, kết quả dương tính giả có thể xảy ra với nhiều loại thuốc như carbamazepin, cyclobezaprin, thioridazin, diphenhydramin, quetiapin và cyproheptadin. Do đó, chẩn đoán xác định ngộ độc CA không được chỉ dựa vào kết quả dương tính với CA trên xét nghiệm định tính trong trường hợp không có bằng chứng sử dụng hoặc dấu hiệu lâm sàng rõ rệt.

Định lượng nồng độ có thể hữu ích trong việc xác định nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân nghi ngờ quá liều. Theo các nghiên cứu thì nồng độ CA gây chết người khoảng từ 1100 – 21.800ng/ml. Nồng độ CA có thể tăng trên 5 lần do tái phân bố sau khi chết. Việc đo nồng độ CA hoặc tỉ lệ thuốc/chất chuyển hóa tại gan có thể có ích cho chẩn đoán sau tử vong.

ĐIỀU TRỊ

Các bệnh nhân ngộ độc hoặc nghi ngờ ngộ độc CA cần được đánh giá và điều trị ngay. Bệnh nhân cần được theo dõi liên tục điện tim và đặt đường truyền tĩnh mạch. Bệnh nhân có ức chế thần kinh trung ương và/hoặc huyết động không ổn định cần đặt nội khí quản sớm vì triệu chứng lâm sàng có thể nặng lên nhanh chóng. Cần làm ĐTĐ 12 chuyển đạo cho tất cả các bệnh nhân. Xét nghiệm bao gồm glucose và điện giải đồ máu cho tất cả các bệnh nhân rối loạn ý thức, khí máu để đánh giá mức độ toan chuyển hóa và định hướng cho việc điều trị kiềm hóa. Các biện pháp can thiệp tích cực để duy trì huyết áp và tưới máu ngoại vi phải được thực hiện sớm để tránh những tổn thương không hồi phục. Ở cả người lớn và trẻ em đều có thể phục hồi sau cấp cứu ngừng tuần hoàn ngay cả khi thời gian vô tâm thu trên 90 phút.

Các biện pháp ngăn ngừa và thải trừ chất độc qua đường tiêu hóa

Gây nôn chống chỉ định vì triệu chứng thần kinh và huyết động có thể xấu đi nhanh chóng. Vì uống số lượng lớn CA có thể gây tử vong, nên xét rửa dạ dày trong trường hợp bệnh nhân quá liều có triệu chứng. Mặc dù lợi ích của rửa dạ dày đối với ngộ độc CA không được chứng minh bằng các thử nghiệm có đối chứng, nhưng lợi ích của việc loại bỏ đáng kể số lượng một loại thuốc có độc tính cao cần phải được cân nhắc so với tai biến có thể của thủ thuật. Do tác dụng kháng cholinergic của một số CA có thể làm giảm tốc độ rỗng dạ dày, rửa dạ dày tới 12 giờ sau uống vẫn có thể thấy thuốc. Do nguy cơ giảm ý nhanh và co giật, nên rửa dạ dày chỉ được thực hiện sau khi đã đặt nội khí quản để bảo vệ đường thở. Việc rửa dạ dày cho trẻ ngộ độc CA do tai nạn có thể có nhiều nguy cơ và có thể không khả thi do 1 số yếu tố như kích thước ống không vừa, và thủ thuật ít lợi ích so với lượng thuốc thường đã uống. Nên sử dụng than hoạt trong hầu hết các trường hợp. Không phân biệt tuổi, một liều than hoạt nhắc lại vài giờ sau là hợp lý ở bệnh nhân ngộ độc CA nặng, vì lượng thuốc chưa được hấp thu có thể vẫn còn nằm trong đường tiêu hóa, hoặc có thể giải phóng lại CA than hoạt đã hấp thu. Quan trọng là cần phải theo dõi dấu hiệu tắc ruột để ngăn ngừa các biến chứng bụng khi dùng thêm than hoạt.

Nhịp nhanh xoang với QRS rộng, chậm dẫn truyền và tụt huyết áp

Phương pháp chủ yếu để điều trị nhịp nhanh có QRS rộng, cải thiện chậm dẫn truyền và tình trạng tụt huyết áp là kết hợp kiềm hóa máu và dùng natri ưu trương. Tăng nồng độ natri ngoại bào, hay dùng natri ưu trương, có thể hồi phục tác dụng chẹn kênh natri do gradient nồng độ. Những nghiên cứu in vitro trên các động vật khác nhau chứng minh rằng natri bicarbonat ưu trương có hiệu quả làm giảm QRS giãn rộng, làm tăng huyết áp, làm giảm hoặc hồi phục loạn nhịp gây ra bởi CA. Phương pháp natri bicarbonat ưu trương có hiệu quả hơn hẳn các phương pháp tăng thông khí, dùng natri ưu trương, hoặc dung dịch đệm không natri. Một bài báo tổng hợp trên cả người và động vật được công bố cho đến năm 2001 tiết lộ rằng điều trị kiềm hóa có lợi nhất ngăn ngừa loạn nhịp và sốc.

Liều dùng và cách dùng tối ưu, các chỉ định bắt đầu và kết thúc điều trị natri bicarbonat ưu trương chưa được chứng minh bởi các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng. Thay vào đó thông tin được ngoại suy từ các nghiên cứu động vật, kinh nghiệm lâm sàng, và sự hiểu biết về các cơ chế sinh bệnh học của ngộ độc CA. ban đầu nên bolus hoặc truyền nhanh trong vòng vài phút natri bicarbonat ưu trương (1 -2mEq/kg). Có thể tiêm bolus nhắc lại sau mỗi 3 -5 phút cho đến khi QRS thu hẹp và cải thiện được tình trạng tụt huyết áp. pH máu cần được theo dõi cẩn thận sau vài lần tiêm bicarbonat, và đích không để pH lớn hơn 7,5 đến 7,55. Do CA tái phân bố lại từ các mô vào máu trong vòng vài giờ, có thể bắt đầu truyền natri bicarbonat liên tục để duy trì pH trong phạm vi này. Sự khác biệt về kết quả giữa việc tiêm bolus nhắc lại so với truyền bicarbonat liên tục chưa được nghiên cứu. Mặc dù việc pha natri bicarbonat vào dd glucose 5% và truyền chậm làm hạn chế tác dụng tăng gradient natri trên tế bào, nhưng tác dụng duy trì độ pH vẫn được đảm bảo, và được sử dụng khi bệnh nhân đã ổn định. Không có bằng chứng về việc điều trị kiềm hóa dự phòng trong trường hợp không có độc tính tim mạch.

Trong một số nghiên cứu trên động vật, dd Na ưu trương 3% hồi phục tác dụng ngộ độc trên tim, và nhiều báo cáo và kinh nghiệm lâm sàng cũng cho thấy hiệu quả trên người. Tuy nhiên, liều an toàn và hiệu quả của muối ưu trương cho điều trị ngộ độc CA chưa bao giờ được đánh giá trên người và liều lượng được đề xuất từ các nghiên cứu động vật lên đến 15 mEq/kg vượt quá liều các bác sĩ cho là an toàn trên lâm sàng (1 -2 mEq/kg). Natri ưu trương có thể gây toan chuyển hóa tăng Cl - máu, một tác dụng có hại mà việc sử dụng natri bicarbonat ưu trương không có. Tuy nhiên việc sử dụng muối ưu trương có thể được xem xét trong các trường hợp không thể dùng phương pháp kiềm hóa với natri bicarbonat.

Tăng thông khí ở bệnh nhân đặt nội khí quản là một phương pháp nhanh chóng và dễ dàng hơn kiềm hóa huyết thanh nhưng không có hiệu quả như natri bicarbonat trong việc cải thiện tình trạng ngộ độc tim. Thở tăng thông khí và truyền natri bicarbonat đồng thời có thể dẫn tới nhiễm kiềm nặng và chỉ được phép thực hiện hết sức thận trọng dưới sự theo dõi chặt chẽ pH. Tăng thông khí mà không phối hợp với bicarbonat có thể được chỉ định ở những bệnh nhân tổn thương phổi cấp hoặc suy tim xung huyết chống chỉ định với dùng lượng lớn natri.

Phương pháp kiềm hóa và dùng lượng lớn natri với natri bicarbonat ưu trương và/hoặc muối ưu trương cùng với kiểm soát thông khí (nếu có chỉ định lâm sàng) nên được dùng cho tât cả các bệnh nhân quá liều CA có biểu hiện độc tim mạch và rối loạn ý thức. Chỉ định điều trị bao gồm chậm dẫn truyền (QRS trên 100ms) và tụt huyết áp. Nên bắt đầu điều trị ngay cho đến khi loại trừ được ngộ độc CA vì tình trạng bệnh nhân có thể xấu đi một cách đột ngột và nhanh chóng. Không rõ việc QRS không hẹp lại có thể loại trừ ngộ độc CA được không.

Chưa được khẳng định được hiệu quả của phương pháp kiềm hóa và bổ sung natri trong việc cải thiện ĐTĐ kiểu hội chứng Brugada. Ít bằng chứng hiện có chưa rõ ràng. Có thể điều trị natri bicarbonat cho bệnh nhân nhiễm độc TCA có ĐTĐ kiểu Brugada, đặc biệt là khi có thêm dấu hiệu khác của nhiễm độc TCA.

Nên tiếp tục điều trị kiềm hóa trong ít nhất 12 -24 giờ sau khi ĐTĐ đã bình thường vì có thể có sự phân bố lại CA từ mô. Tuy nhiên thời gian các rối loạn dẫn truyền trở lại bình thường rất thay đổi mặc dù truyền liên tục natri bicarbonat, từ vài giờ đến vài ngày. Có thể kkhuyeesn cáo dừng phương pháp kiềm hóa khi ý thức của bệnh nhân cải thiện, và các bất thường trên ĐTĐ cải thiện nhưng không nhất thiết phải trở về bình thường.

Điều trị chống loạn nhịp

Lidocain là thuốc chống loạn nhịp phổ thường dùng điều trị loạn nhịp do CA gây ra, dù chưa có nghiên cứu có đối chứng nào chứng minh hiệu quả. Vì lidocain có tác dụng chẹn kênh natri nên một số tác giả không ủng hộ sử dụng trong điều trị ngộ độc CA. Tuy nhiên trong y văn, lý thuyết này không có dữ liệu ủng hộ, và các thuốc chống loạn nhịp nhóm IB về động học gắn với các kênh có tác dụng thuận lợi hơn. Mặc dù có ít dữ liệu cho thấy thuốc chống loạn nhịp nhóm IB phenytoin ngăn ngừa hoặc hồi phục các rối loạn dẫn truyền, các nghiên cứu này không kiểm soát được các yếu tố nhiễu như pH máu và dùng natri bicarbonat, có cỡ mẫu nhỏ, và ở một số nghiên cứu biểu hiện độc trên tim không nghiêm trọng. Vì phenytoin có thể khởi phát loạn nhịp thất ở động vật thí nghiệm và không có tác dụng chống co giật nên không còn được khuyến cáo sử dụng.

Chống chỉ định tuyệt đối sử dụng các thuốc chống loạn nhịp nhóm IA (quinidin, procainamid, disopyramid, và moricizin) và nhóm IC (flecainid, propafenon) vì có tác dụng dược lý tương tự CA làm ức chế kênh natri thêm nặng nề và khởi phát độc tính trên tim. Các thuốc chống loạn nhịp nhóm III (amiodaron, bretylium, và sotatol) gây QT kéo dài và, mặc dù không được nghiên cứu, nhưng cũng có thể chống chỉ định sử dụng.

Vì magie sulfat có khả năng chống loạn nhịp, nên có thể có hiệu quả trong điều trị loạn nhịp thất. Nghiên cứu tác dụng của magie đối với loạn nhịp do CA trên động vật thí nghiệm cho kết quả trái ngược. Tuy nhiên, magie sulfate thành công trong điều trị rung thất trơ do quá liều TCA đã được báo cáo. Khi loạn nhịp không cải thiện sau kiềm hóa và dùng liều cao natri, thử dùng lidocain hoặc magie sulfate có thể được cân nhắc.

Làm chậm nhịp tim giúp có thêm thời gian thì tâm trương để giải phóng CA từ các kênh natri và kết quả là cải thiện dẫn truyền trong thất. Điều này có thể hủy cơ chế vòng vào lại của loạn nhịp và là lý do cho việc sử dụng physostigmin và propranolol trước đây. Do đó, giảm nhịp xoang có thể có hiệu quả trong việc loại bỏ loạn nhịp thất bằng cách loại bỏ chậm dẫn truyền phụ thuộc tần số. Propranolol xóa nhịp nhanh thất ở động vật nhưng đồng thời cũng gây ra tụt huyết áp và tử vong. Trong nghiên cứu loạt ca, bệnh nhân tiến triển tụt huyết áp nặng hoặc có thể ngừng tim ngay sau khi điều trị chẹn β-adrenergic. Các nghiên cứu khác trên động vật cho thấy ngăn ngừa hoặc loại bỏ nhịp tim nhanh bằng phá hủy nút xoang, hoặc bằng cách sử dụng chất làm chậm nhịp tim bằng cản trở tính tự động nút xoang mà không ảnh hưởng tới tái cực hoặc co bóp cơ tim, có thể ngăn chặn thành công loạn nhịp thất do CA gây ra. Phối hợp tác dụng ức chế co bóp cơ tim giữa thuốc chẹn β - adrenergic và CA, cùng với physostigmin có tác động đáng kể trên tim mạch và thần kinh trung ương, 2 thuốc này không nên xử dụng thường quy trong điều trị loạn nhịp do CA gây ra.

Tụt huyết áp

Điều trị chuẩn ban đầu trong tụt huyết áp là bù dịch bằng dung dịch muối đẳng trương hoặc natri bicarbonat. Tụt huyết áp không đáp ứng với truyền dịch cần sử dụng thuốc vận mạch và có thể hỗ trợ tuần hoàn ngoài cơ thể.

Không có thử nghiệm có đối chứng trên người để hướng dẫn việc sử dụng vận mạch. Các tính chất dược lý của CA làm việc lựa chọn một thuốc điều trị cụ thể là khó khăn. Cụ thể, CA ngăn tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh về mặt lý thuyết có thể dẫn đến kiệt catecholamin trong tế bào. Điều này làm giảm tác dụng của dopamin-thuốc tác dụng phụ thuộc giải phóng các norepinephrin nội sinh. Do đó, thuốc vận mạch tác động trực tiếp như norepinephrin hiệu quả hơn so với catecholamin tác động gián tiếp như dopamin.

Trên thực tế, ít dữ liệu lâm sàng cho thấy tác dụng của norepinephrin hiệu quả hơn dopamin. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 26 bệnh nhân tụt huyết áp được điều trị không chuẩn, tỉ lệ đáp ứng với norepinephrin (5 - 53μg/phút) tốt hơn đáng kể so với tỉ lệ đáp ứng với dopamin (5 -10 μg/kg/phút). Những bệnh nhân đã không đáp ứng với liều co mạch của dopamin (10 – 50 μg/kg/phút) lại đáp ứng với norepinephrin (5 - 74 μg/phút). Dữ liệu nghiên cứu trên các động vật khác nhau lại cho các kết quả trái ngược và việc áp dụng kết quả trên trên người rất hạn chế. Cả norepinephrin và epinephrin đều làm tăng tỉ lệ sóng sót ở chuột nhiễm độc CA. Ngoài ra, epinephrin tốt hơn so với norepinephrin sử dụng với natri bicarbonat hoặc không. Và phác đồ điều trị hiệu quả nhất là epinephrin cộng với natri bicarbonat, và cả 2 điều trị không gây loạn nhịp. Các tác giả đề xuất rằng sử dụng epinephrin hiệu quả hơn vì làm tăng tưới máu cơ tim tốt hơn norepinephrin và cải thiện sự phục hồi của kênh natri bị CA phong tỏa (bằng tăng phân cực của điện thế màng) thông qua kích thích tăng vận chuyển kali nội bào.

Dựa trên các dữ liệu có sẵn, hiệu quả dược lý, xem xét lý thuyết, và kinh nghiệm lâm sàng, norepinephrin (0,1 -0,2 μg/kg/phút) được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp tụt huyết áp không đáp ứng với bù dịch và điều trị natri bicarbonat ưu trương. Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm và/hoặc catheter động mạch phổi là cần thiết cho việc lựa chọn bổ sung thuốc vận mạch hoặc thuốc tăng co bóp cơ tim, đặc biệt khi quá liều thuốc ức chế cơ tim khác.

Nếu các biện pháp này không hiệu quả, cần xem xét tuần hoàn ngoài cơ thể. ECMO, tuần hoàn ngoài cơ thể và tim phổi nhân tạo đã thành công trong trường hợp hạ huyết áp trơ và khi các biện pháp can thiệp điều trị tối đa thất bại. Đó là các phương pháp có thể đảm bảo cung cấp tưới máu cho các cơ quan quan trọng là não và tim và còn duy trì chức năng chuyển hóa trong khi chờ CA được chuyển hóa và thải trừ bằng cách duy trì lưu lượng máu qua gan, thận.

Các phương pháp điều trị mới

Truyền nhũ dịch lipid tĩnh mạch trong ngộ độc một số loại thuốc tan trong lipid bao gồm clomipramin được báo cáo là có hiệu quả trong việc cải thiện độc tính trên tim mạch. Thuốc giải độc mới này hiện vẫn chỉ dành cho các bệnh nhân nguy kịch, mặc dù đã có nhiều dữ liệu cho thấy có thể mở rộng chỉ định điều trị.

Độc trên hệ thần kinh trung ương

Co giật do quá liều CA thường ngắn và có thể hết trước khi bắt đầu điều trị. Co giật tái diễn, co giật kéo dài (>2 phút) và trạng thái động kinh cần điều trị kịp thời để ngăn chặn làm nặng thêm tình trạng nhiễm toan, thiếu oxy, tăng thân nhiệt và tiêu cơ vân. Benzodiazepin là thuốc hàng đầu trong điều trị co giật. Nếu không đáp ứng, có thể dùng barbiturat hoặc propofol. Propofol điều trị được co giật kháng trị do amoxapin. Nếu không đáp ứng với barbiturat hoặc propofol, xét dùng thuốc dãn cơ, gây mê toàn thân và theo dõi điện não liên tục. Phenytoin không được khuyến cáo sử dụng vì không những không cắt được cơn co giật mà còn làm tăng độc tính tim mạch.

Chống chỉ định dùng Flumazenil cho bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ uống CA. Một số báo cáo ca bệnh cho thấy bệnh nhân quá liều CA co giật sau khi dùng flumazenil. Trước kia physostigmin được sử dụng để điều trị tình trạng ngộ độc thần kinh trung ương cấp của CA. Tuy nhiên, physostigmin không được khuyến cáo vì có thể làm tăng độc tính trên tim, gây nhịp chậm và vô tâm thu, và khởi phát co giật ở bệnh nhân ngộ độc CA cấp.

Tăng thải trừ

Không có phương pháp tăng thải trừ nào được chứng minh có hiệu quả lâm sàng trong quá liều CA. Một số tác giả đề xuất sử dụng than hoạt đa liều để tăng thải trừ CA vì có chu trình dạ dày-ruột và gan-ruột. Nghiên cứu trên người tình nguyện và loạt ca bệnh ở bệnh nhân quá liều CA cho thấy thời gian bán thải có thể được giảm với than hoạt đa liều (MDAC). Than hoạt làm giảm thời gian bán thải của amitriptylin là 4-40h ở bệnh nhân quá liều, so với 30-60h trong các nghiên cứu công bố trước đó. Tuy nhiên không có thay đổi mức độ nặng và thời gian ngộ độc trên lâm sàng. Các nghiên cứu khác cho thấy thời gian bán thải của amitriptylin liều điều trị ở những người tình nguyện sử dụng than hoạt đa liều giảm khoảng 20% so với không dùng than hoạt. Tuy nhiên, sai lầm trong phương pháp, số liệu không rõ ràng, và thiếu các dữ liệu ủng hộ trong các nghiên cứu sau đó, không cung cấp đủ bằng chứng cho sử dụng than hoạt đa liều trong quá liều CA. Đặc tính dược động học của CA (thể tích phân bố lớn, gắn protein huyết tương cao) không ủng hộ sử dụng thường quy khi cân nhắc tác dụng chỉ tăng thải trừ nhẹ so với các biến chứng có thể xảy ra của than hoạt đa liều như tắc ruột, nhồi máu ruột, thủng ruột. Nếu nhu động ruột vẫn còn, dùng than hoạt nhắc lại có thể làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa ở những bệnh nhân có bằng chứng ngộ độc thần kinh trung ương và tim mạch đáng kể.

Biện pháp tăng thải trừ CA qua đường tiết niệu có ít tác dụng trong đào thải CA. Kiềm hóa nước tiểu không tăng thải trừ, thậm trí có thể giảm thải trừ do tác hấp thu thụ động CA dạng không ion từ nước tiểu kiềm tính. Lọc máu ngắt quãng (HD) không hiệu quả vì CA có thể tích phân bố lớn, tan trong lipid cao và gắn protein mạnh. Lọc máu hấp phụ (HP) khắc phục một số hạn chế của lọc máu ngắt quãng, nhưng có thể không hiệu quả vì thể tích phân bố của CA lớn. Mặc dù một số ca lâm sàng và nghiên cứu loạt ca đã báo cáo cải thiện độc tính trên tim khi lọc máu hấp phụ, nhưng có thể chỉ là trùng hợp ngẫu nhiên.

Tiêu chuẩn nhập viện

Tất cả các bệnh nhân ngộ độc hoặc nghi ngờ ngộ độc CA cần được theo dõi tim mạch liên tục và điện tâm nhiều lần trong tối thiểu 6 giờ. Khuyến cáo cũ thì thời gian này là 48 -72 giờ ở khoa HSTC ngay cả với bệnh nhân ngộ độc CA nhẹ; điều này xuất phát từ báo cáo về trường hợp đặc biệt khởi phát muộn loạn nhịp, biểu hiện thần kinh trung ương và đột tử. Tuy nhiên xem xét lại các trường hợp này cho thấy rửa dạ dày không đủ, can thiệp điều trị không đầy đủ, và có các biến chứng nghiêm trọng đang diễn ra. Một số nghiên cứu hồi cứu chứng minh rằng các biến chứng muộn trong quá liều CA như co giật, loạn nhịp, và tử vong đã không xảy ra ở những bệnh nhân có ít hoặc không có dấu hiệu ngộ độc chủ yếu khi nhập viện hoặc ý thức và có điện tâm đồ bình thường trong vòng 24h. Phác đồ nhập viện được đề xuất dựa trên các dấu hiện và triệu chứng lâm sàng. Nếu bệnh nhân vào viện không có triệu chứng, được rửa dạ dày, có ĐTĐ bình thường hoặc có nhịp nhanh xoang (với QRS bình thường) đã hồi phục, và bệnh nhân không có triệu chứng trong tối thiểu là 6h ở cơ sở y tế mà không có bất kì can thiệp điều trị nào thì bệnh nhân có thể ngừng điều trị và chuyển sang đánh giá tâm thần (nếu thích hợp) hoặc xuất viện về nhà.

Trong một nghiên cứu tiến cứu, 67 bệnh nhân được dùng thang điểm đánh giá nguy cơ quá liều thuốc chống trầm cảm (Antidepressant Overdose Risk Assessment - ADORA) để xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện các biểu hiện nặng và dùng bộ tiêu chuẩn đề xuất cho quyết định nhập viện. Trong nghiên cứu này, các biểu hiện QRS lớn hơn 100ms, loạn nhịp tim, rối loạn ý thức, co giật, suy hô hấp hay tụt huyết áp khi vào cấp cứu (hoặc trong vòng 6h sau uống, nếu xác định được thời gian) có độ nhạy 100% tiên lượng bệnh nhân ngộ độc nặng và có các biến chứng sau đó. Tiêu chuẩn đặc hiệu vào khoa hồi sức tích cực (ICU) (ngoài tiêu chuẩn cần thông khí và/hoặc hỗ trợ huyết áp) so với vào khoa điều trị thông thường có theo dõi điện tim liên tục là không rõ ràng và phụ thuộc vào từng cơ sở y tế.

Việc cho bệnh nhân chỉ có nhịp nhanh xoang liên tục, hoặc QT kéo dài mà không có rối loạn ý thức, hoặc thay đổi huyết áp vào viện chưa được xác định rõ ràng. Các nghiên cứu trước đây chứng minh rằng, 2 thông số trên không phải là yếu tố tiên lượng ngộ độc nặng trên lâm sàng hoặc tiến triển các biến chứng. Ngoài ra, nhịp nhanh xoang có thể kéo dài đến 1 tuần sau khi uống. Tuy nhiên một nghiên cứu trên bệnh nhân quá liều CA cho thấy nhịp tim trên 120 lần/ phút và khoảng QT trên 480ms thì có liên quan với tăng khả năng nhiễm độc nặng. Những bệnh nhân này cần được theo dõi điện tim liên tục và làm ĐTĐ nhiều lần trong 24h.

Theo dõi điện tim liên tục

Thời gian theo dõi điện tim trên bệnh nhân ban đầu đã có những dấu hiệu ngộ độc nặng trên lâm sàng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Chắc chắn, thời gian còn độc tính trên tim và thần kinh trung ương là kéo dài, vì vậy việc sử dụng tiêu chí “bình thường hóa các bất thường trên ĐTĐ” để kết thúc điều trị và xuất viện là có vấn đề. Một số nghiên cứu nêu ra tiêu chí giải quyết các thay đổi và QRS và trục T40 –ms về bình thường. Dựa trên các tài liệu có sẵn thì tiêu chí hợp lý để kết thúc điều trị và xuất viện là ý thức và huyết áp về bình thường và cải thiện trên ĐTĐ. Đối với các bệnh nhân ngộ độc nặng nên được theo dõi thêm 24h sau khi ngừng tất cả các biện pháp điều trị bao gồm: kiềm hóa, chống loạn nhịp, và thuốc vận mạch.

KẾT LUẬN

Ngộ độc thuốc chống trầm cảm dạng vòng vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây ra các bệnh cảnh ngộ độc nặng và tử vong trên toàn thế giới. Các đặc tính đặc biệt của thuốc có thể gây ngộ độc thần kinh trung ương và tim mạch nặng, và độc tính trên tim mạch là nguyên nhân chính gây tử vong. Độc tính tim mạch thay đổi từ rối loạn dẫn truyền nhẹ và nhịp nhanh xoang đến nhịp nhanh với QRS rộng, tụt huyết áp và vô tâm thu. Độc tính trên thần kinh trung ương bao gồm sảng, ngủ gà, co giật và hôn mê. ĐTĐ là một xét nghiệm đơn giản, có sẵn và có thể tiên lượng tiến triển ngộ độc nặng, đặc biệt là co giật và/hoặc loạn nhịp. Chiến lược điều trị chủ yếu dựa trên sinh lý bệnh của các thuốc nhóm này, cụ thể là chẹn kênh natri trong cơ tim. Kiềm hóa máu và dùng liều lớn natri với natri bicarbonat ưu trương và dung dịch muối đẳng trương là những phương pháp điều trị chủ yếu cho độc tính tim mạch. Các hướng dẫn theo dõi và nhập viện điều trị có thể dựa trên các triệu chứng ban đầu khi vào viện và tiến triển triệu chứng lâm sàng và thay đổi trên ĐTĐ.

BS. Vương Xuân Toàn1, TS. BS. Hà Trần Hưng2

2 Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai
Tài liệu tham khảo chính: Erica L. Liebelt (2011) “cyclic antidepressant”, Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, the ninth edition, McGraw-Hill