Thread: Ngộ độc Paraquat

NGỘ ĐỘC PARAQUAT

ThS. BS. Nguyễn Trung Nguyên
Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai

MỤC TIÊU

- Trình bày được những đặc điểm chính về động học, cơ chế bệnh sinh của paraquat.

- Trình bày triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ngộ độc paraquat.

- Chẩn đoán xác định và xử trí sớm trước một bệnh nhân ngộ độc paraquat.

- Rèn luyện kỹ năng chẩn đoán nhanh và xử trí khẩn trương, tích cực áp dụng đồng thời các biện pháp bao gồm tẩy độc, tăng đào thải chất độc kết và ức chế miễn dịch giúp giảm tỷ lệ tử vong.

- Nhận thức được tính nguy hiểm của ngộ độc paraquat (tử vong cao), tầm quan trọng của việc áp dụng các biện pháp tẩy độc và thải độc ngay từ những giờ đầu trong việc làm giảm tỷ lệ tử vong.

I. GIỚI THIỆU

- Paraquat có nhiều tên gọi khác: 4,4'-bipyridinium,1,1'-dimethyl-; 1,1'-dimethyl-4,4'-bipyridinium; N,N'-dimethyl-4,4'-bipyridinium; N,N'-dimethyl-gamma, gamma'-dipyridinium; Dimethyl viologen; Gramoxone s; Methyl viologen; Paraquat dication; Paraquat ion; Priglone; Pillarquat

- Là thuốc trừ cỏ thường được sử dụng nhất trong nhóm hợp chất amonium bậc 4 bipyridylium. Hiện nay, ở nước ta có nhiều sản phẩm paraquat khác nhau như: Gramoxone 20 SL, Agamaxone 276 SL, Alfaxone 20 SL, BM - Agropac 25SL, Camry 25 SL, Cỏ cháy 20 SL, Danaxone 20SL, Forxone 20SL, Hagaxone 20 SL, Heroquat 278 SL, Nimaxon 20 SL, Paraxon 20 SL, Pesle 276 SL, Thảo tuyệt 20 AS, Tungmaxone 20 SL

- Paraquat là một chất cực độc. Điểm đặc biệt của paraquat là rất có ái lực với phổi, gây tổn thương phổi và xơ phổi tiến triển không hồi phục, nguyên nhân chính dẫn tới tử vong. Rất nhiều biện pháp điều trị đã được nghiên cứu và áp dụng nhưng nói chung hiệu quả rất hạn chế trong việc cứu sống bệnh nhân

- Trên thế giới, nhằm cố gắng làm giảm tỷ lệ tử vong, nhiều nước đã cấm sử dụng paraquat, các nước còn lại quản lý sử dụng paraquat rất chặt chẽ.

II. Độc chất học/bệnh sinh

1. Động học

1.1. Hấp thu

- Ở đường tiêu hoá paraquat được hấp thu rất nhanh nhưng ít (5-10%). Hấp thu chủ yếu ở ruột non. Khi dạ dày ruột bị tổn thương lan rộng, số lượng chất độc được hấp thu sẽ tăng lên. Paraquat không gắn với protein huyết tương. Nồng độ đỉnh của paraquat trong huyết tương đạt được trong vòng 2 giờ sau uống.

- Tiếp xúc qua da: hấp thu nói chung chỉ xảy ra khi tiếp xúc kéo dài hoặc da bị tổn thương.

- Tiếp xúc với paraquat qua đường hô hấp: lượng paraquat được hấp thu không đáng kể để gây nhiễm độc, do kích thước các hạt chứa paraquat trong không khí lớn (hầu hết trên 5mm) không thể đi sâu xuống đường hô hấp.

- Tiếp xúc qua đường khác: gây tổn thương tại nơi tiếp xúc, nếu diện tiếp xúc lớn có thể gây ngộ độc.

1.2. Phân bố

- Ngoài mật, paraquat phân bố nhanh chóng nhất tới phổi, thận, gan và cơ. Thể tích phân bố của paraquat là 1,2-1,6L/kg.

- Paraquat đạt được nồng độ cao hơn và tồn tại lâu hơn trong phổi, nồng độ trong phổi có thể cao hơn so với nồng độ huyết tương gấp 50 lần. Sau uống 5-7 giờ, nồng độ paraquat trong tổ chức phổi đạt cao nhất khi chức năng thận bình thường. Paraquat được các phế bào type I và II đón nhận mà không phụ thuộc bậc thang nồng độ. Hiện tượng này xảy ra theo cơ chế vận chuyển tích cực phụ thuộc ATP. Tuy nhiên, nồng độ paraquat trong huyết tương cần đạt đến một ngưỡng tới hạn để cho quá trình đón nhận ở phổi diễn ra.

- Paraquat qua được nhau thai, trong một nghiên cứu, nồng độ paraquat trong dịch ối và máu dây rốn, bào thai đã cao hơn nồng độ trong máu người mẹ 4-6 lần. Không có bào thai nào sống sót. Tuy nhiên nếu người mẹ đã tiếp xúc với paraquat còn sống thì đến lần có thai sau không nguy hiểm đến bào thai.

1.3. Chuyển hoá, thải trừ

- Paraquat được đào thải hầu như hoàn toàn qua thận nhờ cả quá trình lọc của cầu thận và quá trình bài tiết tích cực của ống thận. Trong vòng 12-24 giờ sau uống, trên 90% paraquat được đào thải dưới dạng không đổi qua thận, nếu chức năng thận bình thường. Tuy nhiên có thể xét nghiệm thấy paraquat trong nước tiểu vài ngày sau do có sự tái phân bố paraquat từ các cơ quan. Nửa đời sống của paraquat có thể kéo dài 12-120 giờ hoặc lâu hơn khi có suy thận.

2. Bệnh sinh

- Paraquat trải qua chu trình ôxy hoá/khử cùng với NADPH và ôxy dẫn tới hình thành gốc superoxide (˙O₂^ě ). Paraquat hóa trị hai (PQ²⁺) bị NADPH khử thành các gốc tự do có hóa trị 1 (PQ¹⁺) và sau đó trở về dạng ban đầu của chúng bằng việc cho ôxy một điện tử để hình thành gốc superoxide (hình)

- Trong giai đoạn đầu của chu trình này, PQ²⁺ bị NADPH bị khử thành PQ¹⁺ và NADP⁺. PQ¹⁺ phản ứng hầu như ngay lập tức kết hợp với ôxy tái tạo lại PQ²⁺ và gốc superoxide. Có sẵn NADPH và ôxy, chu trình ôxy hoá-khử của paraquat xảy ra liên tục, với việc NADPH liên tục bị mất đi và không ngừng tạo ra gốc superoxide. Gốc tự do superoxide sau đó phản ứng với nhau để tạo ra peroxide hydro (H₂O₂), và với H₂O₂ + sắt để tạo thành gốc tự do hydroxyl (ĚOH)

- Chu trình ôxy hoá-khử liên quan đến paraquat, ôxy, NADPH, sau đó tạo thành gốc tự do hydroxyl dẫn tới nhiều cơ chế làm tổn thương tế bào. Cạn kiệt NADPH dẫn tới chết tế bào. Các gốc tự do hydroxyl có độc tính cao và phản ứng với lipid trên màng tế bào, huỷ hoại lipid của màng tế bào (peroxide hoá lipid). DNA và các protein tối cần thiết cho tế bào sống sót cũng bị các gốc tự do hydroxyl phá huỷ.

- Hậu quả lên tế bào do các gốc tự do (superoxide và các gốc tự do khác) là đối tượng của rất nhiều các tài liệu trong y học. Đã có rất nhiều nghiên cứu về điều trị nhằm vào việc thay đổi các gốc tự do bằng các chất như desferioxamine, superoxide dismutase, alpha-tocopherol và vitamin C cùng với bài niệu cưỡng bức. Tuy nhiên hiệu quả không rõ ràng.

- Cơ sở gây ra ngộ độc là sự tương tác giữa paraquat, NADPH và ôxy. Ở mức độ tế bào, ôxy là yếu tố tối cần thiết cho việc hình thành bệnh lý do paraquat. Đây là cơ sở cho việc hạn chế cung cấp ôxy trong việc điều trị ban đầu bệnh nhân ngộ độc paraquat.

- Paraquat có tính ăn mòn và gây tổn thương giống như kiềm khi tiếp xúc với da, mắt và các niêm mạc. Các cơ quan đích chủ yếu trong ngộ độc toàn thân paraquat là đường tiêu hoá, thận và phổi. Dạ dày ruột bị tổn thương nặng nề do tác dụng ăn mòn trực tiếp khi bệnh nhân uống paraquat có chủ ý với nồng độ cao. Thận là cơ quan đào thải paraquat và diquat và có nồng độ bipyridyl cao hơn so với các cơ quan khác.

- Riêng paraquat được phổi đón nhận tích cực nhờ quá trình phụ thuộc năng lượng.

3. Giải phẫu bệnh

- Sau khi tiếp xúc với paraquat, phổi trải qua một kiểu tổn thương 2 giai đoạn. Giai đoạn phá huỷ đặc trưng bởi huỷ hoại biểu mô phế nang do hậu quả của chu trình ôxy hoá khử. Sau đó là giai đoạn tăng sinh, được coi là kế tiếp của giai đoạn huỷ hoại, giai đoạn này gây huỷ hoại thêm. Trong giai đoạn 2, các tế bào biểu mô bình thường bị thay thế bởi tổ chức xơ, dẫn tới xơ phổi ồ ạt, thiếu ôxy và tử vong.

- Ở người, chuột, chó bị ngộ độc paraquat, mổ tử thi cho thấy phổi bị phù và xuất huyết, xuất huyết khoảng giữa các phế nang, xung huyết và xơ phổi. Tổn thương màng tế bào phế nang dẫn đến viêm phế nang, huỷ hoại tế bào phế nang, thâm nhập các tế bào xơ, sau đó phổi bị mất tính đàn hồi, hoạt động hô hấp bị giảm, trao đổi khí kém hiệu quả. Trên động vật bị ngộ độc, thường không thấy các tác dụng ngay lập tức, tuy nhiên trong vòng 10-14 ngày, bệnh nhân bị suy hô hấp, các thay đổi hình thái bao gồm thoái hoá và hình thành các không bào ở các phế bào, tổn thương với các tế bào biểu mô phế nang type I và II, huỷ hoại màng biểu mô, tăng sinh tế bào sợi. Gan bị hoại tử trung tâm tiểu thuỳ, thận bị hoại tử ống thận, cầu thận. Trọng lượng phổi của con vật tăng đáng kể nhưng cân nặng toàn thân của con vật lại bị giảm.

Hình 1. Bệnh sinh của ngộ độc paraquat

III. Triệu chứng lâm sàng

- Việc hỏi bệnh sử cần nhanh chóng nhưng nhất thiết vẫn phải đảm bảo đầy đủ. Chú ý chính xác tên của hoạt chất, của thương phẩm, các thành phần khác đồng thời có trong đó, liệu chất đó đã được pha loãng hay chưa, số lượng bệnh nhân uống, thời gian từ khi bệnh nhân uống, sự có mặt của thức ăn trong ruột và liệu bệnh nhân đã nôn tự nhiên hay chưa

- Khám thực thể cẩn thận, bao gồm đánh giá các tổn thương với miệng, da hoặc các niêm mạc. Đánh giá màu sắc của chất nôn, màu xanh hay có máu và cần lưu lại để xét nghiệm

- Các dấu hiệu tại chỗ sau khi tiếp xúc với paraquat 12-24 giờ có thể vẫn chưa đạt đỉnh điểm

- Cách tiếp cận lâm sàng bệnh nhân là trẻ em bị ngộ độc paraquat và diquat tương tự như với người lớn

1. Paraquat

Ngộ độc paraquat có thể được chia thành 3 bệnh cảnh lâm sàng tuỳ thuộc vào số lượng paraquat

1.1. Ngộ độc nặng

- Uống ion paraquat với số lượng lớn hơn 40mg/kg dẫn tới suy đa phủ tạng tiến triển nhanh chóng (tương đương với một người 70kg nếu uống 14 ml dung dịch 20%).

- Các triệu chứng sớm bao gồm tổn thương tại chỗ với đường tiêu hoá, bao gồm cả thực quản. Lúc đầu bỏng miệnh họng, hoại tử và bong niêm mạc miệng, họng, , viêm dạ dày ruột nặng với tổn thương thực quản, dạ dày. Bệnh nhân nôn nhiều, đau bụng, chảy máu đường tiêu hoá cũng như các triệu chứng toàn thân. Các biến chứng của giai đoạn sớm này gồm tràn khí màng tim, tràn khí trung thất và tràn khí màng phổi.

- Hô hấp: khó thở, ho, suy hô hấp tiến triển.

- Tổn thương thận bao gồm hoại tử ống thận, cầu thận, xuất hiện rõ sau 24 giờ, biểu hiện protein niệu, tế bào và trụ, tăng urê, creatinin máu, thiểu niệu, vô niệu. Trong một nghiên cứu, suy thận báo hiệu một tiên lượng xấu, 95 % (19/20) bệnh nhân có suy thận đã tử vong.

- Thượng thận/gan: giải phẫu bệnh thấy hoại tử vỏ thượng thận, tổn thương gan biểu hiện sớm với tăng bilirubin, AST, ALT, suy gan.

- Tim mạch: điện tim thay đổi từ nhịp nhanh xoang đến các loạn nhịp thất, suy tim.

- Thần kinh: Hôn mê, phù não, co giật, xuất huyết vỏ não, thân não.

- Máu: tăng bạch cầu, DIC. Giai đoạn sau, tuỷ xương bị ức chế biểu hiện bằng thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu.

- Bệnh nhân bị hoại tử cơ lan rộng, hoặc suy tuỵ, có thể tử vong trong thời gian tính bằng giờ tới tối đa là vài ngày, thường do sốc tim.

1.2. Ngộ độc trung bình

- Uống paraquat với số lượng từ 20-40mg/kg gây một bệnh cảnh âm thầm hơn.

- Các triệu chứng tại chỗ da, nêm mạc tiến triển từ từ hơn.

- Phổi: Suy hô hấp tiến triển nặng dần. Lúc đầu, trong vòng vài ngày đầu phim xquang phổi bình thường, sau đó, sang giai đoạn tổn thương thứ 2, thâm nhiễm và mờ hai bên phổi

- Tổn thương thận, suy thận tiến triển nặng dần và có thể dẫn tới tăng creatinin nhanh một cách khác thường không tương ứng với tăng urê máu (tỷ lệ BUN/creatinin thấp). Trong một trường hợp các tác giả quan sát thấy giá trị creatinin tăng cao bất thường khi so với giá trị urê máu và bệnh nhân bị xuất huyết tiêu hoá trên (lẽ ra tăng cao urê chứ không phải creatinin), điều này giúp tác giả chẩn đoán ngộ độc paraquat mặc dù bệnh nhân phủ nhận việc uống paraquat.

- Cuối cùng với các trường hợp bệnh nhân uống paraquat với số lượng trung bình, hiện tượng xơ phổi xuất hiện sau nhiều ngày đến nhiều tuần. Đa số các bệnh nhân uống 20-40mg/kg ion paraquat sẽ tử vong.

1.3. Ngộ độc nhẹ

- Uống ion paraquat với số lượng dưới 20mg/kg không gây triệu chứng gì hoặc chỉ các triệu chứng nhẹ đường tiêu hoá. Tất cả các trường hợp như vậy sẽ hy vọng hồi phục hoàn toàn. Tác giả Bismuth coi liều dưới 30mg/kg là lành tính, 30-50mg/kg có thể gây ngộ độc trung bình và trên 55mg/kg là gây tử vong.

- Mặc dù nguyên nhân của hầu hết các trường hợp bị ngộ độc nặng paraquat là tiếp xúc đường uống hoặc tiêm, nhưng mức độ ngộ độc nặng hoặc gây tử vong có thể do tiếp xúc các đường khác.

- Tiếp xúc qua da có thể dẫn tới tử vong khi tiếp xúc kéo dài hoặc theo cách khác thường với BHs dạng đậm đặc. Đã có các trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat khi bệnh nhân bôi chất này lên râu và tóc để diệt trấy hoặc bôi toàn thân (trừ mặt) để chữa ghẻ. Có nhiều thống báo tử vong do ngộ độc paraquat khi người ta nhúng chất này đậm đặc lên quần áo và mặc trong thời gian kéo dài. Tiếp xúc với paraquat qua da với nồng độ loãng theo đúng hướng dẫn hoặc với dạng đậm đặc nhưng trong thời gian ngắn thì không gây ngộ độc toàn thân. Mắt tiếp xúc với paraquat đậm đặc sẽ bị tổn thương ăn mòn phụ thuộc vào thời gian tiếp xúc và nồng độ.

- ở California, cộng đồng dân cư tiếp xúc với môi trường bị ô nhiễm paraquat đã biểu hiện rất nhiều triệu chứng tại chỗ và một số triệu chứng toàn thân, bao gồm ho, ỉa chảy, đau đầu, mệt mỏi, chảy nước mũi, chảy nước mắt nhiều. Các triệu chứng này tăng đáng kể khi so với nhóm cộng đồng làm chứng. Tiếp xúc trong nghề nghiệp do bất cẩn có thể gây kích ứng niêm mạc, viêm kết mạc, giác mạc, chảy máu mũi và đau họng.

2. Diquat

- Ngộ độc diquat có các triệu chứng tương tự như ngộ độc paraquat nhưng ngoại trừ một cơ quan quan trọng là phổi. Diquat không được các phế bào đón nhận tích cực như là paraquat, nên không có xơ phổi là một bệnh cảnh âm tính điển hình của ngộ độc diquat. Nhồi máu-xuất huyết thân não ở ngộ độc diquat có thể thường gặp hơn mặc dù hiện vẫn chưa có đủ các thông báo để đưa ra kết luận này. Liều gây tử vong của diquat là 10gam trên một bệnh nhân 16 tuổi và 4 gam trên một bệnh nhân 60 tuổi. Một cậu bé 10 tuổi đã sống sót mặc dù đã uống 10 gam diquat.

Bảng 1: Các hội chứng lâm sàng gợi ý ngộ độc thuốc trừ cỏ nhóm bipyridylium

· Suy thận cấp không lý giải được. · Xơ phổi tự phát hoặc thâm nhiễm quanh rốn phổi đối xứng hai bên (chỉ có thể do paraquat). · Suy đa tạng không giải thích được. · Viêm dày ruột cấp ± xuất huyết tiêu hoá trên ± tổn thương thực quản. · Nhồi máu-xuất huyết thân não

IV. Cận lâm sàng

- Các xét nghiệm gián tiếp có thể giúp đánh giá bệnh nhân và tránh phải tiến hành các biện pháp xâm nhập và không hiệu quả ở những bệnh nhân không có hy vọng sống sót. Làm hàng loạt các xét nghiệm chức năng thận bao gồm creatinin máu, urê máu, điện giải máu giúp đánh giá mức độ nặng và tiến triển của tổn thương ống thận. Sự có mặt của hoại tử ống thận cấp là môt dấu hiệu xấu trong bệnh cảnh ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl. Cần chụp phim xquang phổi ban đầu cho tất cả các bệnh nhân ngộ độc paraquat để giúp đánh giá, theo dõi sau này.

- Xét nghiệm độc chất nhanh: sự có mặt của cả paraquat và diquat có thể được xác định nhanh chóng bằng xét nghiệm định tính nước tiểu có dùng kiềm/ natri dithionite. Xét nghiệm này được dùng chủ yếu để chẩn đoán loại trừ tiếp xúc của bệnh nhân. Xét nghiệm này được tiến hành bằng cách thêm 10ml nước tiểu vào 2ml dung dịch natri dithionite 1% trong NaOH 1N. Khi có màu xanh da trời xuất hiện cho thấy có paraquat trong khi diquat cho màu xanh nõn chuối (yellow-green). Nguyên lý của xét nghiệm là thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl bị khử thành gốc ion dương, gây nên sự thay đổi màu của nước tiểu. Thời gian xét nghiệm chỉ tốn 5 phút. Với chức năng thận bình thường, xét nghiệm này có thể phát hiện được paraquat trong nước tiểu trong vòng 24 giờ, nếu suy thận, trong vài ngày sau uống vẫn có thể tìm thấy. Nếu trong vòng 4-6 giờ sau tiếp xúc, xét nghiệm âm tính sẽ cho thấy lượng paraquat được hấp thu không đủ để gây tổn thương phổi trong những ngày sau. Nếu xét nghiệm dương tính, có thể làm tiếp xét nghiệm định lượng nồng độ paraquat trong máu để giúp tiên lượng.

- Sắc ký lỏng cao áp: độ nhạy cao.

- Miễn dịch phóng xạ: nhanh chóng thường được sử dụng nhất.

Các phương pháp đo màu (colourmetric), sắc ký khí: không nhanh chóng, thường dành cho nghiên cứu.

Hình 2

- Đánh giá tiên lượng:

+ Xét nghiệm định lượng các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl hiếm khi có được trong hoàn cảnh lâm sàng, chỉ có ở một vài labo chuẩn mực. Các xét nghiệm độc chất có thể được dùng để khẳng định bệnh nhân đã tiếp xúc và trong trường hợp ngộ độc paraquat để ước tính tiên lượng. Nếu thời gian bệnh nhân uống paraquat được xác định thì với nồng độ trong máu và đồ thị Hart có thể ước tính khả năng bệnh nhân tử vong (hình vẽ).

+ Đồ thị ước tính khả năng sống sót của bệnh nhân (%) dựa trên đường cong xác xuất được xác định bởi nồng độ paraquat đo được ở từng thời điểm cụ thể sau uống.

+ Nồng độ các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl không cho thấy sự cần thiết để điều trị can thiệp đặc hiệu như trường hợp đồ thị acetaminophen, do đó thời gian không mang tính thúc bách trong việc có được kết quả. Nồng độ ở đây giúp dự báo mức độ nặng và khả năng tử vong.

+ Chỉ số phổi: người ta đã đưa ra chỉ số phổi (RI) để đánh giá diễn biến chức năng phổi trong ngộ độc paraquat. Điều này có thể có giá trị hơn ở những bệnh nhân đến viện sau uống hơn 36 giờ. Trong một nghiên cứu 51 bệnh nhân, tất cả 43 bệnh nhân có chỉ số phổi ³ 1,5 đều tử vong, tẩt cả 8 bệnh nhân có RI < 1,5 đã sống sót (P< 0,0001). RI được tính dựa trên thông số khí máu hoặc bằng A – DO₂/ PO₂.

RI = 713 ´ FiO₂ – PCO₂ [FiO₂ + (1 – FiO₂)/R ] – PO₂ = A – DO₂/ PO₂
Thương số hô hấp R được cho là 0,8.

V. Chẩn đoán xác định

- Tiếp xúc với paraquat, diquat.

- Tổn thương niêm mạc: miệng, họng, thực quản,…

- Nếu bệnh nhân đến trong vòng 24 giờ: xét nghiệm nhanh paraquat, diquat trong nước tiểu giúp khẳng định chẩn đoán.

VI. Chẩn đoán phân biệt

Một bệnh nhân đến viện với bệnh sử uống BH và có suy đa tạng thì chẩn đoán không có gì quá khó khăn. Các trường hợp khó khăn là do vô tình, tai nạn, mức độ nhỏ, đầu độc hoặc bệnh nhân cố tình che đậy.

Bảng 2: Biểu hiện lâm sàng của ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridylium va chẩn đoán phân biệt với các chất có thể gây triệu chứng ngộ độc tương tự.

Suy thận cấp	Xơ phổi	Suy đa tạng	Nôn nhiều/ỉa chảy + Xuất huyết tiêu hoá trên
Acetaminophen Các aminoglycoside Amphotericin B Arsine Kháng sinh Beta-lactam Acid boric/các borate Cisplatin Cyclosporine Diethylene glycol Dinitrophenol Ethylene glycol Hydrocarbon có clo Kim loại: Arsen Cadmium Crôm Đồng Thuỷ ngân (muối) Thalium Thuốc chống viêm không steroid Phosphine Phosphorus Polymyxin Các thuốc cản quang Các sulfonamide Vancomycin	Nhôm Amiodaron(dùng lâu) Thuốc chống uong thư: Bleomycin Cyclophophamide Nhiễm amiăng Berylium Crôm Vàng Kaolin Nitrofurantoin (dùng lâu) Ozone Phosgene Silica (bụi phổi) Bột talc Tocainide	Abrin (rosary pea) Colchicine Fluorides Fluoroacetate (hợp chất 1080) I ốt Sắt Kim loại: Asen Bari Crôm(muối hoá trị 6) Thuỷ ngân (muối) Phosgene Phosphine Ricin (caster bean) Các salicylate Phosphua kẽm	Thuốc chống ung thư Bari Acid boric Carbamate Các glycoside tim Các chất ăn mòn Colchicine Ethanol Fluoride I ốt Sắt Metaldehyde Kim loại: Asen Crôm Thuỷ ngân Thiếc hữu cơ Thalium ăn nấm , cây cỏ Nicotine Hội chứng cai opiate Phospho hữu cơ Paraldehyde Phenol Phosphorus Podophyllin Salicylate Theophylline Clorua kẽm Phosphua kẽm

VI. Điều trị

- Ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl là một cấp cứu, cho dù bệnh nhân có hay không có triệu chứng. Thời gian là quan trọng. Đặc biệt với ngộ độc paraquat, những giờ đầu (trong vòng 6 giờ đầu) sau khi uống rất quan trọng và là cơ hội tốt để thực hiện các biện pháp loại lọc máu. Bệnh nhân cần được điều trị càng sớm, càng nhanh thì mới có thể giảm tỷ lệ tử vong. Các biện pháp nên đặc biệt được lưu ý là khẩn trương loại bỏ paraquat qua đường tiêu hoá (gây nôn, rửa dạ dày, than hoạt, …), qua thận (đảm bảo chức năng thận và thể tích nước tiểu đầy đủ), lọc máu hấp phụ, hạn chế cung cấp ôxy ở mức chấp nhận được và dùng corticoid kết hợp với cyclophosphamide chống xơ phổi. Với quan điểm paraquat là chất cực độc với cơ thể, hiện chưa thấy có tài liệu nào cho rằng sau một khoảng thời gian nhất định nồng độ paraquat trong phổi sẽ đạt đến mức bão hoà, như vậy, một khi paraquat còn tồn tại trong cơ thể thì tức là còn có khả năng gây tổn thương thêm cho cơ thể. Trong khi đó, điều trị theo các phác đồ có nghĩa là dùng thuốc theo một liều nhất định, còn bệnh nhân tự tử thì không có liều độc nhất định. Điều này nghĩa là liều chất độc có thể vượt quá tác dụng của một liều thuốc nhất định. Như vậy, tinh thần chung của điều trị ngộ độc paraquat hiện nay là khẩn cấp loại bỏ chất độc (tẩy độc và thải độc) nếu còn cơ hội, áp dụng tích cực tất cả các biện pháp có thể mang lại lợi ích. Điều thận trong suy nhất là việc thở ôxy cho bệnh nhân. Các thông tin sau về điều trị được tổng hợp từ một số tài liệu có lẽ chỉ có tính chất tham khảo và hướng dẫn:

- Nhiều biện pháp điều trị cho ngộ độc toàn thân các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl dựa trên bệnh sinh của các tác nhân này nhưng không may là hầu hết các biện pháp này đều không cho thấy có hiệu quả. ở thời điểm bệnh nhân đến gặp thày thuốc thì kết quả cuối cùng đã được xác định bởi mức độ tiếp xúc. Tuy nhiên, các biện pháp điều trị hỗ trợ có thể cần thiết ở các bệnh nhân có tiến lượng tốt và vẫn nên được áp dụng cho các bệnh nhân có tiên lượng tồi.

Bảng 3: Điều trị ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl

· Kiểm soát đường hô hấp và hỗ trợ chức năng sống nâng cao khi cần. · Loại bỏ chất độc: Dạ dày ruột: than hoạt đa liều, 1g/kg uống. Da và mắt: rửa bằng nhiều nước. · Truyền dịch tinh thể để đảm bảo lưu lượng nước tiểu 1-2ml/kg/h. · Ô xy: chi cung cấp khi có thiếu ô xy. · Giảm đau và an thần nếu cần. · Loại bỏ chất độc bằng biện pháp thay thế thận: Lọc máu hấp phụ: còn tranh cãi, có lẽ không làm thay đổi kết quả cuối cùng. Hemodialysis chỉ khi có suy thận. Bài niệu cưỡng bức hoặc lọc màng bụng không có tác dụng.

1. Loại bỏ chất độc

- Mặc dù loại bỏ chất độc qua đường tiêu hoá chưa bao giờ được chứng minh là thay đổi được kết quả cuối cùng của ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl nhưng nếu thực hiện sớm có lẽ là một biện pháp có giá trị nhất hiện nay trong các trường hợp tiếp xúc đường tiêu hoá. Fuller’s earth và bentonite clay đã từng được đưa vào danh sách thuộc các tác nhân được lựa chọn nhưng than hoạt dễ kiếm hơn và có hiệu quả không kém. Cần dùng than hoạt 100g với người lớn và 1g/kg cho trẻ em trừ khi có chống chỉ định như nôn nhiều không kiểm soát được hoặc bỏng nặng niêm mạc miệng. Dùng than hoạt đa liều chưa được nghiên cứu trong ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl tuy nhiên cách dùng than hoạt này sẽ không có hại một khi nôn được kiểm soát tốt. Dùng tổng cộng 3 liều, mỗi liều cách nhau 2 giờ. Fuller’s earth được dùng ở dạng dung dịch treo (15 hoặc 30%), người lớn dùng 100-150gam, uống nhiều lần cho đến khi thấy bệnh nhân đại tiện ra thuốc, liều trẻ em 1-2g/kg. Bentonite clay 100-150gam, trẻ em 2g/kg (pha dung dịch treo 7%). Trong điều kiện tại hiện trường xảy ra ngộ độc, ví dụ tại cánh đồng, không có các thuốc giải độc thông thường này thì có thể tạm thời cho bệnh nhân uống nước pha đất sét (pha tới mức đặc sánh) sau khi đã gây nôn thì cũng có tác dụng tốt.

- Sodium polystyrene sulfonate (SPS) (Kayexalate(R)): cần có thêm các nghiên cứu trước khi khuyến cáo dùng thuốc này. Trên thí nghiệm, thuốc có khả năng hấp phụ cao hơn than hoạt gấp 15 lần. Liều dùng cao hơn nhiều so với dùng trong điều trị tăng kali máu.

- Việc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl được hấp thu nhanh chóng và khả năng tổn thương đường tiêu hoá do ăn mòn cũng như thiếu bằng chứng cho thấy hiệu quả đã khiến cho rửa dạ dày, syro ipeca hoặc rửa ruột toàn bộ không thể hiện được vai trò. Ipeca có thể có ích trong hoàn cảnh gia đình nếu áp dụng ngay lập tức. Cần cân nhắc nguy cơ nặng thêm tổn thương đường tiêu hoá với số lượng thuốc trừ cỏ bệnh nhân đã uống. Rửa dạ dày có thể có giá trị nếu được làm sớm trong vòng 1 giờ nhưng cần phải cân nhắc với nguy cơ thủng đường tiêu hoá.

- Trong các bệnh nhân ngộ độc paraquat và diquat do cố ý mà tác giả đã gặp, người sống sót duy nhất là một nông dân tự tử bằng cách uống paraquat nhưng đồng thời vô tình cũng ăn một “bữa ăn lớn lần cuối cùng” bằng một loại bánh đa. Bệnh nhân này sau đó nôn tự nhiên và đến khoa cấp cứu trong vòng 5 phút sau uống, than hoạt đã được dùng ngay, sau đó được rửa dạ dày và sau đó tiếp tục được dùng than hoạt.

- Tiếp xúc qua da và mắt cần được xử trí bằng rửa nhiều nước. Khi tiếp xúc qua mắt, cần theo dõi pH và rửa tới khi pH trở về bình thường.

2. Loại bỏ chất độc bằng biện pháp thay thế thận

- Vì nồng độ đỉnh của paraquat trong máu đạt được sau uống 2 giờ, trong vòng 4 giờ sau uống, paraquat khuếch tán vào các tế bào biểu mô phế nang, tất cả các biện pháp nhằm tăng thải trừ paraquat đều phải được bắt đầu tiến hành càng sớm càng tốt. Lọc máu hấp phụ qua cột than hoạt là một biện pháp điều trị còn tranh cãi trong điều trị ngộ độc các thuốc trù cỏ nhóm bipyridyl có thể gây tử vong. Dựa trên lý thuyết là paraquat mặc dù đi vào phổi nhanh chóng, nhưng thể tích phân bố 1,2-1,6L/kg và gắn với protein kém nên nhiều tác giả đã cố gắng tiến hành lọc máu hấp phụ, hemodialysis, bài niệu cưỡng bức để trực tiếp loại bỏ chất độc miễn là tiến hành rất sớm hoặc nồng độ paraquat trong máu thuộc đường gianh giới tử vong. Widdop gây độc paraquat cho chó với liều thấp 10mg/kg, sau đó lọc máu hấp phụ trong vòng 6 giờ sau uống thấy cải thiện tỷ lệ tử vong. Hampson thử nghiệm trên chó thấy tất cả con vật bị ngộ độc paraquat với liều gây chết khi được lọc máu hấp phụ sau uống 12 giờ đều đã chết bất kể thời gian lọc kéo dài bao lâu, chỉ 50% trong số các con vật được lọc máu trong vòng 2 giờ sau uống mới sống sót. Do đó nếu lọc máu sau 6 giờ, tỷ lệ tử vong không được cải thiện. Suzuki “lọc máu hấp phụ tích cực” (ngày đầu tiên lọc liên tục 10 giờ hoặc hơn) trên 40 bệnh nhân trong vòng 15 giờ sau uống paraquat thấy có kéo dài thời gian sống của bệnh nhân nhưng không cải thiện tỷ lệ tử vong. Như vậy, lọc máu hấp phụ được tiến hành sớm, 4-6 giờ sau khi bệnh nhân uống paraquat, có thể là một biện pháp có vai trò rõ ràng trong điều trị hiện nay.

- Mặc dù Okenek và các cộng sự đã chứng minh độ thanh thải của paraquat tăng lên khi lọc máu hấp phụ qua cột than hoạt trên chuột và các tác giả này đã mạnh mẽ ủng hộ biện pháp này nhưng thống nhất hiện nay là lọc máu hấp phụ không làm thay đổi kết quả cuối cùng. Mặc dù lọc máu hấp phụ qua cột than hoạt có thể làm tăng thải trừ các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl nhưng tiên lượng không thay đổi. Điều này bởi vì ít nhất có 3 yếu tố: (1) bệnh nhân thường uống liều cao gấp nhiều lần liều chết, (2) không có cách nào tin cậy để tách biệt các trường hợp uống số lượng có thể gây chết và không gây chết và (3) thời gian trì hoãn trước khi tiến hành biện pháp này thường đủ để cho các thuốc trừ cỏ nhóm này được hấp thu và phân bố với số lượng gây chết, ngay cả khi quyết định lọc nhanh chóng. Hơn nữa, khi chức năng thận còn bình thường, khả năng đào thải paraquat của thận hiệu quả hơn lọc máu hấp phụ 3-10 lần.

- Lọc máu liên tục: có thể giúp loại bỏ lượng paraquat được tái phân bố từ các tổ chức trở lại tuần hoàn khi bệnh nhân ở giai đoạn muộn.

- Hemodialysis có thể được tiến hành vì suy thận cấp nhưng cả hemodialysis và lọc màng bụng đều không có hiệu quả trong việc làm tăng độ thanh thải chất độc.

3. Điều trị hỗ trợ

- Việc truyền dịch tinh thể sớm là quan trọng để điều trị mất nước, thường là nặng, duy trì lưu lượng nước tiểu 1-2ml/kg/h. Con đường đào thải các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl chủ yếu là thận. Lưu lượng nước tiểu đầy đủ là tối cần thiết để đào thải sớm chất độc và có thể làm chậm sự xuất hiện của suy thận. Tuy nhiên bài niệu cưỡng bức lại không có vai trò gì.

- Ô xy có thể làm nặng thêm tổn thương phổi bằng việc cung cấp thêm cơ chất cho quá trình hình thành các gốc superoxide. Có tài liệu (Rhodes, 1974) cho thấy trên động vật, cho thở ôxy 10% tốt hơn 21% (khí phòng), các nghiên cứu khác trên chuột cho thấy tỷ lệ tử vong tăng lên khi cho chuột thở ôxy liều cao. Theo Haley, 1979 và Hayes, 1982, cung cấp ôxy đảm bảo PaO₂ ở mức > 40-50mmHg. Tuy nhiên, cho bệnh nhân thở bằng hỗn hợp khí ít ôxy cũng không ngăn cản được quá trình tổn thương phổi, chưa có các nghiên cứu có tính kết luận về quan điểm này, do đó khi bệnh nhân bị thiếu ôxy vẫn cần được cung cấp ôxy, chỉ không nên cung cấp ô xy một cách thường quy.

- Với ngộ độc paraquat mức độ gây tử vong, việc điều trị với mục đích giảm nhẹ là cách tốt nhất. Điều trị hỗ trợ tốt, bao gồm giảm đau và chống lo lắng là rất quan trọng. Bởi vì điều trị nội khoa lại thất bại một cách tồi tệ trong việc làm cho bệnh nhân từ mức độ ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl từ trung bình sang mức độ nặng nên các nhân viên y tế, bệnh nhân và gia đình bệnh nhân thường hoang mang. Nghệ thuật của y học đóng vai trò rất quan trọng ở đây chính là biện pháp tiếp cận cực kỳ khéo léo trước một cái chết đang đến gần. Trung thực với tiên lượng, không lấy đi niềm hy vọng, nhấn mạnh những điều có thể làm được ( ví dụ giảm đau, các dịch vụ chăm sóc về xã hội, vai trò của mục sư) là rất cơ bản trong một tình huống ác nghiệt.

- Ghép phổi đã được người ta làm nhưng không thành công.

4. Điều trị đặc hiệu

- Mặc dù người ta vẫn tích cực tìm kiếm nhưng cho tới nay vẫn chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu nào có ích lợi. Chưa có bằng chứng lâm sàng nào ủng hộ cho việc sử dụng thuốc giải độc trong ngộ độc paraquat.

- Các biện pháp đặc hiệu đã nghiên cứu trong ngộ độc paraquat:
+ Không cho thở ôxy (chỉ thở ôxy một bên phổi): Fogt và Zilker (1989) dùng biện pháp hoá học để thắt phế quản gốc một bên trên chuột, làm ngừng cung cấp ôxy và xẹp phổi hoàn toàn (qua đó làm giảm tưới máu phổi), phổi còn lại được tiếp tục cung cấp ôxy. Sau thắt 2 giờ, chuột bị gây độc paraquat với liều chết. 4-12 ngày sau đó, các con chuột đã chết, tổn thương mô bệnh học của phổi bên bị thắt không có đặc điểm của nhiễm độc paraquat. Liệu kết quả này có ý nghĩa điều trị ?
+ Desferrioxamine: nhiều tác giả áp dụng nguyên lý ôxy hoá sắt và hình thành hydroxyl (phản ứng Fenton) trên chuột, dùng desferrioxamine để gắp sắt sẽ làm giảm việc hình thành các gốc tự do hydroxyl độc, cải thiện tỷ lệ tử vong ở chuột bị ngộ độc. Tuy nhiên kết quả là tỷ lệ tử vong đều không được cải thiện.
+ Các chất chống ôxy hoá và các chất điều hoà sinh hoá khác: lập luận dùng các chất này dựa trên hiện tượng các chất chống ô xy hoá và chất điều hoà sinh hoá hoạt động giống như các chất làm giảm và dọn dẹp các gốc tự do.
(1) Năm 1984, Schvartman thử nghiệm dùng hỗn hợp vitamin C và riboflavin trên chuột thấy cải thiện tỷ lệ sống.
(2) Nhiều tác giả khác đã nghiên cứu nhưng không thấy ích lợi khi dùng vitamin E, niacin, glutathione, GSH, selenium, N-Acetylcystein (chất cho nhóm sulphydryl), superoxide dismutase (để phá huỷ các superoxide dư thừa), clofibrate (kích thích hoạt tính enzym catalase)
+ Chất ức chế nhập paraquat vào phổi: trên nghiên cứu, người ta chưa thấy được lợi ích của các chất polyamine, putrescine, D-propranalol, propranalol trong ngộ độc paraquat.

- Cortocoid, cyclophosphamide, chất ức chế collagen (L-3,4-dehydroproline): kết hợp corticoid và cyclophosphamide đã giảm được tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân ngộ độc paraquat mức độ trung bình và nặng nhưng không làm thay đổi tỷ lệ tử vong khi ngộ độc ở mức độ tối cấp, tuy nhiên đây vẫn là một biện pháp đang được áp dụng và hy vọng hiện nay. Có nhiều phác đồ đã được áp dụng, ví dụ:

Phác đồ 1:

Methylprednisolon: 15mg/kg/ngày, pha truyền tĩnh mạch. Trong 3 ngày. Và:
Cyclophophamide: 15mg/kg/ngày, pha truyền tĩnh mạch. Trong 2 ngày.
Sau đó có thể cho thêm: Dexamathasone 8mg/lần x 3 lần/ngày, trong 14 ngày, tiêm tĩnh mạch.

Phác đồ 2:

Daxamethasone 10mg/lần, 3lần/ngày x 7 ngày.
Cyclophophamide 1,7mg/kg/lần, 3 lần/ngày, trong 14 ngày.

VII. Hướng xử trí

- Tất cả các bệnh nhân nghi ngờ uống các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl cần được khẩn cấp sơ cứu và đưa tới các cơ sở y tế gần nhất. Việc sơ cứu theo các nguyên tắc chung, đặc biệt là gây nôn và uống than hoạt hoặc đất sét hay các chế phẩm từ đất sét. Tại các cơ sở y tế, việc tích cực loại trừ chất độc qua đường tiêu hoá, bài niệu tích cực, các kỹ thuật lọc máu có trong tay cùng với các biện pháp hồi sức, chống ôxy hoá, corticoid và cyclophosphamide cần được tiến hành nhanh chóng, khẩn trương, đồng thời với nhau để cho ra một kết quả tốt nhất có thể. Việc áp dụng các kỹ thuật lọc máu sớm và các phác đồ dùng corticoid và cyclophosphamide mặc dù cần được nghiên cứu thêm nữa cho đầy đủ nhưng cũng đang góp phần lớn đem lại hy vọng sống cho bệnh nhân.

VIII. Di chứng

- Các bệnh nhân tiếp xúc với các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl thường tử vong hoặc nêu không thì hồi phục hoàn toàn. Với các trường hợp ngộ độc trung bình và nhẹ, khoảng thời gian giữa thời điểm uống và tử vong thường 20- 30 ngày, thậm chí có trường hợp tới 102 ngày. Người ta đã thông báo về hiện tượng xơ phổi kéo dài ở những người sống sót nhưng đây là hiện tượng khác thường. Hiếm có thông báo về sống sót sau uống diquat và người ta biết còn rất ít về các hậu quả lâu dài ở những người sống sót.

Chlormequat

Chlomequat được sản xuất ở dạng dung dịch 11.8% (Cycocel) để bảo vệ hồ tiêu, các loại ngũ cốc. Đã có trường hợp tử vong sau khi uống nhầm một ngụm dung dịch này nhưng độc tính thường xuất hiện khi tiếp xúc với số lượng lớn (> 1 L).

Triệu chứng nhiễm độc giống như ngộ độc các chất kháng cholinesterase nhưng chlormequat thực sự không phải là chất kháng cholinesterase và khi ngộ độc chlormequat không nên điều trị giống như ngộ độc các chất kháng cholinesterase (ví du như dùng atropine). Triệu chứng thường gặp của ngộ độc là kích ứng niêm mạc, tăng tiết nước bọt, co đồng tử và các tác dụng trên tim như nhịp chậm, loạn nhịp thất, ngừng tim, phù phổi.

Điều trị: điều trị chủ yếu là bằng diazepam (nếu có co giật), tránh dùng atropine, loại bỏ chất độc qua đường tiêu hoá kết hợp với than hoạt.

Morfamquat

Được sử dụng ít hơn so với paraquat và diquat. Conning và các cộng sự cho thấy khi cho chuột ăn thức ăn có chứa morfamquat biểu hiện ngộ độc bằng tổn thương thận. Chưa có thông báo nào trên người hay động vật về độc tính của morfamquat. Chất này chỉ được sử dụng ở Anh nhưng về mặt điều trị ngộ độc, nói chung khuyến cáo cũng tương tự như ngộ độc paraquat.

Tài liệu tham khảo:

1. Alvin C. Bronstein, Herbicides, chapter 239, Medical toxicology, 3^rd ed, Lippincott William and Wilkins, 1515-1529, 2004.
2. Brent R. Ekins, Richard J. Geller, Paraquat and diquat, Chapter 106, Clinical toxicology, WB. Saunders company, 841-847, 2001.
3. James F. Winchester, Paraquat and the bipyridyl herbicides, Clinical management of poisoning and drug overdose, 3^rd ed, WB. Saunders company, 845-855, 1998.
4. Rebecca L. Tominack, Susan M. Pond, Herbicides, chapter 91, Goldfrank’s toxicologic emergencies, 7^th ed, Mc Graw-Hill, 1393-1410, 2002.
5. Thomson Corporation, Paraquat, Poisindex, 2002.
Toxinz, Paraquat, National poison information centre, New zealand, 2006.