KIỂM SOÁT ĐƯỜNG MÁU VÀ LIỆU PHÁP INSULIN TÍCH CỰC Ở BỆNH NHÂN NẶNG

Renee D Stapleton, MD, PhD
Associate Professor of Medicine
University of Vermont College of Medicine
Daren K Heyland, MD, FRCPC, MSc
Professor of Medicine
Queen's University, Ontario, Canada
Người dịch: Lương Quốc Chính
Khoa Cấp cứu, Bệnh viện Bạch Mai

Nguồn: Topic 1600 | Version 29.0 | Evidence-Based Clinical Decision Support at the Point of Care | UpToDate ©2017 UpToDate®

Tăng đường máu liên quan tới bệnh nặng (còn được gọi là tăng đường máu do stress hoặc đái tháo đường do stress) là hậu quả của nhiều yếu tố nội tiết và chuyển hóa trong cơ thể như: nồng độ cortisol máu tăng, nồng độ các cathecholamine máu tăng, nồng độ glucagon máu tăng, nồng độ hormone tăng trưởng (growth hormone) trong máu tăng, tân tạo glucose (gluconeogenesis) tăng, và phân hủy glucogen (glycogenolysis) tăng[1]. Kháng insulin cũng là một yếu tố góp phần làm tăng đường máu vì nó đã được chứng minh xảy ra ở hơn 80% các bệnh nhân nặng[2].



Tăng đường máu trước đây được coi là một đáp ứng thích nghi cần thiết cho sự sinh tồn và không được kiểm soát một cách thường quy tại các khoa hồi sức cấp cứu (ICU)[3],[4]. Tuy nhiên, các bằng chứng gần đây cho rằng tăng đường máu không được kiểm soát liên quan tới kết cục kém đã thôi thúc các bác sĩ cố gắng điều trị và dự phòng tăng đường máu ở bệnh nhân nặng.

ẢNH HƯỞNG CỦA TĂNG ĐƯỜNG MÁU

Có nhiều bằng chứng khoa học trên các quần thể bệnh nhân khác nhau đã chứng minh rằng tăng đường máu liên quan tới các kết cục lâm sàng kém ở bệnh nhân nặng. Tuy nhiên, các bằng chứng này không chứng minh được tăng đường máu gây ra các kết cục lâm sàng kém vì tăng đường máu có thể đơn thuần chỉ là một dấu hiệu của bệnh nặng.

Chấn thương

Bệnh nhân tăng đường máu sau chấn thương có tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện, thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU), và tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện gia tăng[5],[6],[7],[8]. Điều này được minh họa bằng một nghiên cứu đoàn hệ theo thời gian (prospective cohort study) trên 1003 bệnh nhân chấn thương vào viện điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU)[7]. Tăng đường máu (nồng độ glucose máu ≥ 200 mg/dl [12,2 mmol/l]) xuất hiện ở 255 bệnh nhân (25%) tại thời điểm vào điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU). So với bệnh nhân không tăng đường máu, bệnh nhân tăng đường máu có tỷ lệ tử vong (26% so với 12%) và tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện (52% so với 32%) gia tăng đáng kể.

Tăng đường máu cũng liên quan tới kết cục thần kinh xấu hơn và tăng áp lực nội sọ ở bệnh nhân chấn thương sọ não/tổn thương não do chấn thương[9],[10]. Trong một nghiên cứu thuần tập hồi cứu (retrospective cohort study) trên 77 bệnh nhân có tổn thương não nặng sau chấn thương, tăng đường máu (nồng độ glucose ≥ 170 mg/dl [9,4 mmol/l]) tại thời điểm vào điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) là yếu tố dự báo độc lập điểm hôn mê Glasgow kém sau 5 ngày[10].

Mối liên quan giữa tăng đường máu và các kết cục bất lợi ở bệnh nhân chấn thương luôn hiện hữu cho dù tăng đường máu chỉ xảy ra tại thời điểm vào điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu hoặc liên tục trong suốt thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU)[8],[10]. Một nghiên cứu thuần tập theo thời gian trên 942 bệnh nhân chấn thương vào điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) cho thấy bệnh nhân có nồng độ glucose máu cao (nồng độ glucose máu ≥ 200 mg/dl [11,1 mmol/l]) tại thời điểm vào điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU), tăng lên trong thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) hoặc biến động rất lớn trong thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) có tỷ lệ tử vong, thời gian thông khí nhân tạo, thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) và thời gian nằm viện gia tăng[8].

Nội khoa/ngoại khoa

Bệnh nhân nội khoa và ngoại khoa nặng bị tăng đường máu có tỷ lệ tử vong cao hơn so với bệnh nhân không bị tăng đường máu[11],[12],[13]. Điều này được minh họa bằng một nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên 1826 bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoại khoa[11]:

- So với bệnh nhân sống sót, bệnh nhân tử vong có nồng độ glucose máu tại thời điểm nhập viện (175 mg/dl so với 151 mg/dl [9,7 mmol/l so với 8,4 mmol/l]), nồng độ glucose máu trung bình (172 mg/dl so với 138 mg/dl [9,5 mmol/l so với 7,7 mmol/l]), và nồng độ glucose máu tối đa (258 mg/dl so với 177 mg/dl [14,3 mmol/l so với 9,8 mmol/l]) cao hơn có ý nghĩa.

- Tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân có nồng độ glucose máu cao hơn. Tỷ lệ tử vong dao động từ 10% ở bệnh nhân có nồng độ glucose máu trung bình trong khoảng từ 80 đến 90 mg/dl (từ 4,4 đến 5,5 mmol/l) cho tới 43% ở bệnh nhân có nồng độ glucose máu trung bình lớn hơn 300 mg/dl (16,6 mmol/l).

Tăng đường máu cũng liên quan tới các kết cục xấu hơn ở một số dưới nhóm bệnh nhân nội khoa nặng như: bệnh nhân đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim cấp.

KIỂM SOÁT ĐƯỜNG MÁU

Hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều đồng ý rằng việc dự phòng tăng đường máu không được kiểm soát là một can thiệp cần thiết. Tuy nhiên, phạm vi nồng độ đường máu tối ưu vẫn còn tranh cãi[14]. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã so sánh các phạm vi nồng độ glucose máu khác nhau trên các quần thể bệnh nhân nặng khác nhau.

Bệnh nhân ngoại khoa

Người lớn

Các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ngoại khoa được kiểm soát tăng đường máu bằng liệu pháp insulin tích cực (intensive insulin therapy) đã báo cáo các kết quả khác nhau/trái chiều nhau. Trong khi một thử nghiệm lâm sàng ban đầu báo cáo tỷ lệ tử vong cải thiện (Leuven surgical trial) liên quan tới liệu pháp insulin tích cực, thì một thử nghiệm lâm sàng tiếp theo (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation [NICE-SUGAR] trial) lại báo cáo tỷ lệ tử vong gia tăng ở dưới nhóm bệnh nhân ngoại khoa. Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp insulin tích cực có nguy cơ hạ đường máu gia tăng đáng kể.

Thử nghiệm lâm sàng đơn trung tâm (Leuven surgical trial) đã chia ngẫu nghiên 1548 bệnh nhân hồi sức cấp cứu ngoại khoa vào nhóm điều trị bằng liệu pháp insulin tích cực hoặc nhóm điều trị bằng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường[15]. Liệu pháp insulin tích cực được định nghĩa là truyền insulin để đạt mục tiêu nồng độ glucose máu từ 80 đến 110 mg/dl (4,4 đến 6,1 mmol/l). Điều trị bằng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường nhằm đạt mục tiêu nồng độ glucose máu từ 180 đến 200 mg/dl (10 đến 11,1 mmol/l) và chỉ truyền insulin nếu nồng độ glucose máu lớn hơn 215 mg/dl (11,9 mmol/l). Bệnh nhân ở cả hai nhóm của thử nghiệm được truyền tĩnh mạch 200 đến 300 gram glucose trong ngày đầu tiên vào điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU). Trong phần lớn số bệnh nhân, nuôi dưỡng theo đường tĩnh mạch được bổ sung vào chế độ dinh dưỡng qua đường tiêu hóa vào ngày điều trị thứ hai tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) nếu cần thiết để đạt được mục tiêu calo.

Phần lớn bệnh nhân là người lớn (tuổi trung bình: 63 tuổi; nam giới: 71%) đã được phẫu thuật tim (63%) và không bị bệnh nặng (có nghĩa là điểm APACHE II đạt 9). Kết quả nghiên cứu được liệt kê dưới đây:

- Nồng độ glucose máu trung bình thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân áp dụng liệu pháp insulin tích cực (103 so với 153 mg/dl [5,7 so với 8,5 mmol/l]).

- Tỷ lệ tử vong tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân áp dụng liệu pháp insulin tích cực (4,6 so với 8%). Mức độ lợi ích là lớn nhất trong số bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu trong ít nhất 5 ngày.

- Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân áp dụng liệu pháp insulin tích cực (7,2 so với 10,9%).

- Liệu pháp insulin tích cực làm giảm bệnh lý đa rễ thần kinh cơ (polymyoneuropathy), suy thận cấp, nhu cầu truyền máu, và nhiễm khuẩn máu (blood stream infection).

- Hạ đường máu (nồng độ glucose máu < 40 mg/dl [2,2 mmol/l) thường gặp hơn ở nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực (5,1 so với 0,8%).

Mối quan ngại về thử nghiệm lâm sàng này là các tỷ lệ tử vong cao ở nhóm chứng; cụ thể, tỷ lệ tử vong tại khoa hồi sức cấp cứu là 8% và tỷ lệ tử vong tại bệnh viện là 11%. Các tỷ lệ tử vong này cao hơn từ 1,5 đến 3,5 lần so với các báo cáo cho hầu hết bệnh nhân được phẫu thuật tim thường quy[16],[17]. Tỷ lệ tử vong cao làm gia tăng khả năng có một can thiệp có hại ở nhóm chứng đã được cải thiện bằng liệu pháp insulin tích cực. Một khả năng khác là một lượng lớn glucose được sử dụng trong ngày đầu tiên và ngày thứ hai điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) là có hại cho nhóm chứng, nhưng không có hại cho nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực bởi vì nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực “cứu nguy” bằng phác đồ insulin tích cực hơn.

Những phát hiện này được ủng hộ bởi một phân tích gộp (meta-analysis) từ 5 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (1972 bệnh nhân) đã so sánh liệu pháp insulin tích cực đối với các phác đồ kiểm soát glucose máu ít nghiêm ngặt hơn ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu ngoại khoa[18]. Liệu pháp insulin tích cực được định nghĩa là truyền insulin để đạt mục tiêu nồng độ glucose máu ≤ 150 mg/dl (8,3 mmol/l). Bệnh nhân áp dụng liệu pháp insulin tích cực có tỷ lệ tử vong thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân áp dụng phác đồ kiểm soát glucose máu ít nghiêm ngặt hơn (7.4 vs. 11.8%, relative risk 0.63, 95% CI 0.44-0.91). Tuy nhiên, các kết của của phân tích gộp phần lớn được rút ra từ thử nghiệm “Leuven surgical trial”, đây một hạn chế quan trọng.

Ngược lại, khi thử nghiệm “NICE-SUGAR trial” phân tích bệnh nhân ngoại khoa lại nhận thấy tỷ lệ tử vong tăng ở nhóm bệnh nhân áp dụng liệu pháp insulin tích cực so với nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát glucose máu thông thường[19].

Trẻ em

Trong khi hai nghiên cứu đơn trung tâm nhỏ ban đầu báo cáo tỷ lệ tử vong cải thiện liên quan tới liệu pháp insulin tích cực ở bệnh nhi ngoại khoa nặng, thì một vài nghiên cứu lớn hơn đã báo cáo không có lợi ích từ việc kiểm soát đường máu chặt chẽ trong quần thể bệnh nhi này[20],[21],[22],[23]:

Trong một thử nghiệm hai trung tâm (SPECS), kiểm soát đường máu chặt được so sánh với điều trị chuẩn ở 980 bệnh nhi phẫu thuật tim có bắc cầu tim phổi (cardiopulmonary bypass)[20]. Bệnh nhi được chia ngẫu nhiên vào nhóm kiểm soát đường máu chặt bằng việc sử dụng chiến lược liều insulin nhằm đạt mục tiêu nồng độ glucose máu từ 80 đến 110 mg/dl (từ 4,4 đến 6,1 mmol/l) hoặc vào nhóm điều trị chuẩn. Nhóm kiểm soát đường máu chặt, khi so sánh với nhóm điều trị chuẩn tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU), đã không thấy thay đổi tỷ lệ nhiễm trùng liên quan tới chăm sóc y tế (mục tiêu chính), tỷ lệ tử vong, thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu. Hạ đường máu nặng (nồng độ glucose máu < 40 mg/dl [2,2 mmol/l]) chiếm 3% số bệnh nhi trong nhóm kiểm soát đường máu chặt và chiếm 1% số bệnh nhi trong nhóm điều trị chuẩn. Tỷ lệ hạ đường máu ở nhóm kiểm soát đường máu chặt thấp hơn so với các thử nghiệm lâm sàng tương tự khác, điều này một phần là do tác giả áp dụng việc theo dõi nồng độ glucose liên tục dưới da đã cảnh báo được điều dưỡng tình trạng hạ đường máu thực sự hoặc sắp hạ đường máu.

Bệnh nhân nội khoa

Một vài thử nghiệm lâm sàng về kiểm soát chặt đường máu ở bệnh nhân nội khoa đã báo cáo rằng không có lợi ích về tỷ lệ tử vong và có một tỷ lệ đáng kể hạ đường máu.

Vẫn là các nhà nghiên cứu đã tiến hành thử nghiệm “Leuven surgical trial” thực hiện một thử nghiệm tương tự chỉ dành cho bệnh nhân nội khoa nặng. Thử nghiệm đơn trung tâm (Leuven medical trial) đã chia ngẫu nhiên 1200 bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa vào nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực (nhằm đạt mục tiêu nồng độ glucose máu từ 80 đến 110 mg/dl [từ 4,4 đến 6,1 mmol/l]) hoặc nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường (nhằm đạt mục tiêu nồng độ glucose máu từ 180 đến 200 mg/dl [từ 10 đến 11,1 mmol/l])[24]. Phác đồ truyền insulin và các chiến lược dinh dưỡng tương tự như thử nghiệm “Leuven surgical trial”:

- Nồng độ glucose máu trung bình ở nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực thấp hơn nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường (105 so với 160 mg/dl [5,8 so với 8,9 mmol/l]).

- Nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực không thay đổi toàn bộ tỷ lệ tử vong trong bệnh viện (37,3 so với 40% ở nhóm chứng).

- Nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực giảm thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU), thời gian nằm viện, thời gian thông khí nhân tạo, và tỷ lệ suy thận cấp.

- Hạ đường máu gặp phổ biến hơn ở nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực (18,7 so với 3,1%).

Giống như thử nghiệm “Leuven surgical trial”, cách tiếp cận chế độ dinh dưỡng trong thử nghiệm “Leuven medical trial” (ví dụ: nạp glucose bằng việc nuôi dưỡng đường tĩnh mạch được bổ sung sớm vào chế độ dinh dưỡng qua đường tiêu hóa) không phải là tiêu chuẩn chăm sóc trên toàn thế giới[25],[26]. Không rõ kết quả của thử nghiệm này có đại diện cho bệnh nhân được tiếp nhận cách tiếp cận dinh dưỡng thông thường hay không, ví dụ như dinh dưỡng đường tiêu hóa được bắt đầu sớm và tăng dần trong một vài ngày đầu tiên nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu.

Một thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy rằng kiểm soát chặt đường máu không có lợi cho bệnh nhân nội khoa. Thử nghiệm “COIITSS trial” (Corticosteroids and Intensive Insulin Therapy for Septic Shock trial) chia ngẫu nhiên 509 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn đang dùng corticosteroids vào nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực cùng một phác đồ như với thử nghiệm “Leuven medical trial” hoặc nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường[27]. Đối với nhóm sau, mục tiêu nồng độ glucose máu, liều insulin, và đường dung thuốc tùy thuộc vào chỉ định của bác sĩ lâm sàng, mặc dù họ được khuyến khích nhắm tới mục tiêu nồng độ glucose máu < 150 mg/dl (8,3 mmol/l). Thử nghiệm đã không thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU), số ngày không thở máy hoặc số ngày không sử dụng thuốc co mạch (vasopressor).

Bệnh nhân hỗn hợp

Một vài thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã đánh giá liệu pháp insulin tích cực trong quần thể hỗn hợp bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoại khoa[19],[28],[29],[30], [31],[32],[33]. Ít nhất có hai thử nghiệm lâm sàng đã sớm dừng lại vì sự an toàn. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng đã báo cáo không có lợi ích về tỷ lệ tử vong. Ngoài ra, hạ đường máu nặng do chiến lược kiểm soát đường máu chặt cũng liên quan tới tỷ lệ tử vong tăng trong một số thử nghiệm lâm sàng (NICE-SUGAR). Phân tích gộp đã được thực hiện với nỗ lực củng cố dữ liệu từ nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên[18],[34],[35],[36]. Một phân tích gộp như vậy gồm 15 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (10.140 bệnh nhân) đã so sánh nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực (được định nghĩa là mục tiêu nồng độ glucose máu ≤ 150 mg/dl [8,3 mmol/l]) với nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu ít chặt chẽ hơn ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoại khoa[18]. Bệnh nhân áp dụng liệu pháp kiểm soát insulin tích cực có tỷ lệ tử vong tương tự như tỷ lệ tử vong ở nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu ít chặt chẽ hơn (26,7 so với 25,6%).

Thử nghiệm “NICE-SUGAR trial”

“NICE-SUGAR trial” (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation trial) là thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm lớn nhất, chia ngẫu nhiên 6104 bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoại khoa vào nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực (mục tiêu nồng độ glucose máu từ 81 tới 108 mg/dl [4,5 đến 6 mmol/l]) hoặc nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường (mục tiêu nồng độ glucose máu < 180 mg/dl [< 10 mmol/l])[19]. Mặc dù nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường chỉ được định nghĩa bằng mục tiêu nồng độ glucose máu tối đa, nhưng truyền insulin được giảm và sau đó là ngừng nếu nồng độ glucose máu giảm xuống dưới 144 mg/dl (8 mmol/l). Khi so sánh với nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường:

- Nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực có nồng độ glucose máu trung bình theo thời gian (time-weighted blood glucose) thấp hơn có ý nghĩa (115 so với 144 mg/dl [6,2 so với 7,9 mmol/l]).

- Nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực có tỷ lệ tử vong thời điểm 90 ngày cao hơn có ý nghĩa (27.5 vs. 24.9%, odds ratio 1.14, 95% CI 1.02-1.28).

- Nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực có tỷ lệ hạ glucose máu nặng (được định nghĩa là nồng độ glucose máu < 40 mg/dl [2,2 mmol/l]) cao hơn có ý nghĩa (6,8 so với 0,5%).

Trong dưới nhóm bao gồm 2232 bệnh nhân phẫu thuật, bệnh nhân được áp dụng liệu pháp insulin tích cực có tỷ lệ tử vong cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân được áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường (24.4 vs. 19.8%, odds ratio 1.31, 95% CI 1.07-1.61).

Như một phần mở rộng của nghiên cứu này, kết cục về tỷ lệ tử vong và chức năng thần kinh dài hạn (24 tháng) ở bệnh nhân chấn thương sọ não/tổn thương não do chấn thương tham gia thử nghiệm “NICE-SUGAR trial” đã được báo cáo[37]. Dữ liệu có sẵn ở 315 bệnh nhân (166 bệnh nhân áp dụng liệu pháp insulin tích cực và 149 bệnh nhân áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường). Mặc dù tỷ lệ hạ đường máu nặng cao hơn ở nhóm dụng liệu pháp insulin tích cực, nhưng không có sự khác biệt về kết quả thần kinh thuận lợi (60 so với 53%) hoặc tỷ lệ tử vong (21 so với 23%) được báo cáo.

Thử nghiệm “VISEP trial”

“VISEP trial” (Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis trial) là một thử nghiệm giai thừa 2x2 đa trung tâm (multicenter two-by-two factorial trial) tiến hành trên bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoại khoa bị nhiễm khuẩn nặng (severe sepsis)[28]. Thử nghiệm so sánh liệu pháp insulin tích cực (mục tiêu nồng độ glucose máu từ 80 đến 110 mg/dl [4,4 đến 6,1 mmol/l]) với phác đồ kiểm soát đường máu thông thường (mục tiêu nồng độ glucose máu từ 180 đến 200 mg/dl [10 đến 11,1 mmol/l]), cũng như so sánh hai phương pháp hồi sức thể tích dịch. Nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực phải dừng lại sau khi 488 bệnh nhân được tuyển chọn bởi vì liệu pháp insulin tích cực làm tăng có ý nghĩa tỷ lệ hạ đường máu (12,1 so với 2,1%) và tỷ lệ các sự cố bất lợi nghiêm trọng (10,9 so với 5,2%). Sau đó thử nghiệm tiếp tục được thực hiện với bệnh nhân trong nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường cho tới khi 537 bệnh nhân được tuyển chọn. Khi so sánh liệu pháp insulin tích cực với phác đồ kiểm soát đường máu thông thường, thu được các kết quả sau:

- Nồng độ glucose máu trung bình buổi sáng ở nhóm liệu pháp insulin tích cực thấp hơn có ý nghĩa (112 so với 151 mg/dl [6,2 so với 8,4 mmol/l]).

- Hạ đường máu (nồng độ glucose máu ≤ 40 mg/dl [2,2 mmol/l]) ở nhóm liệu pháp insulin tích cực gặp phổ biến hơn (17 so với 4,1%).

- Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong thời điểm 28 ngày (24,7 so với 26% ở nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường), tỷ lệ mắc bệnh (morbidity) hoặc suy tạng.

- Có sự gia tăng đáng kể không có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong thời điểm 90 ngày ở nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực (39,7 so với 35,4%).

Thử nghiệm “Glucontrol trial”

“Glucontrol trial” là một thử nghiệm đa trung tâm chia ngẫu nhiên 1101 bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoài khoa vào nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực (mục tiêu nồng độ glucose máu từ 80 đến 110 mg/dl [4,4 đến 6,1 mmol/l]) hoặc nhóm áp dụng phác đồ kiểm soát đường máu thông thường (mục tiêu nồng độ glucose máu từ 140 đến 180 mg/dl [7,8 đến 10 mmol/l])[29]. Thử nghiệm đã bị chấm dứt sớm do tỷ lệ cao vi phạm phác đồ một cách không mong muốn. Liệu pháp insulin tích cực làm tăng tỷ lệ hạ đường máu (8,7 so với 2,7%). Mặc dù nhóm áp dụng liệu pháp insulin tích cực có su hướng không đáng kể tỷ lệ tử vong thời điểm 28 ngày và tỷ lệ tử vong thời gian nằm viện gia tang, nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong thời gian điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu.

Trẻ em

Ảnh hưởng của liệu pháp insulin tích cực đã được kiểm tra trong một thử nghiệm lâm sàng (CHiP), thử nghiệm đã chia ngẫu nhiên 1369 bệnh nhi từ 16 khoa hồi sức cấp cứu nhi vào nhóm kiểm soát đường máu chặt hoặc nhóm kiểm soát đường máu thông thường (nghĩa là nồng độ glucose từ 72 đến 126 mg/dl [4 đến 7 mmol/l] so với 180 đến 216 mg/dl [10 đến 12 mmol/l])[23]. Tất cả người tham gia nghiên cứu là bệnh nhi có độ tuổi từ 4 tháng đến 16 tuổi, phần lớn bệnh nhi (60%) được phẫu thuật tim. Một chiến lược điều chỉnh insulin được sử dụng để đạt các nồng độ glucose máu mục tiêu. Tại thời điểm 30 ngày, kiểm soát đường máu chặt không ảnh hưởng tới tỷ lệ tử vong và số ngày không thở máy, được đánh giá như là một kết cục đa hợp (sự khác biệt trung bình là 0,36 ngày sống và không có thông khí nhân tạo). Phân tích dưới nhóm được chỉ định trước (pre-specified subgroup analysis) không xác định được bất cứ nhóm bệnh nhân nào (phẫu thuật tim hoặc không phẫu thuật tim) có thể thu được lợi ích về tỷ lệ tử vong từ kiểm soát đường máu chặt. Khi so sánh với nhóm kiểm soát đường máu thông thường, thì hạ đường máu nặng (nồng độ glucose máu < 36 mg/dl [2 mmol/l]) xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm kiểm soát đường máu chặt (7 so với 2%). Khi so sánh với bệnh nhân không hạ đường máu, thì bệnh nhân có tối thiểu một cơn hạ đường máu có tỷ lệ tử vong gia tăng (11 so với 4%), một ảnh hưởng được ghi nhận nhiều nhất ở bệnh nhân có phẫu thuật tim (11 so với 2%). Nồng độ glucose máu mục tiêu đạt được là 107 và 114 mg/dl (5,9 và 6,3 mmol/l) ở nhóm kiểm soát đường máu chặt và kiểm soát đường máu thông thường theo thứ tự. Nồng độ glucose máu trung bình thấp hơn mong đợi ở nhóm kiểm soát đường máu thông thường có thể đã làm hạn chế phép phân tích tổng thể.

Thử nghiệm “HALF-Pint trial” (được thiết kế tương tự như thử nghiệm SPECS) đã so sánh các nồng độ glucose máu mục tiêu thấp trên 713 bệnh nhi hồi sức cấp cứu có tăng đường máu (tuổi từ 2 tuần đến 17 tuổi với hai mức nồng độ glucose máu > 150 mg/dl [8,3 mmol/l] trước khi can thiệp). Bệnh nhi có phẫu thuật tim được loại trừ. Số ngày không nằm điệu trị tại khoa hồi sức cấp cứu không có sự khác biệt giữa nhóm nồng độ glucose mục tiêu thấp hơn (từ 80 đến 110 mg/dl [4,4 đến 6,1 mmol/l]) và nhóm nồng độ glucose máu cao hơn (từ 150 đến 180 mg/dl [8,3 đến 10 mmol/l])[38]. Thử nghiệm “HALF-Pint trial” cũng cho thấy ở nhóm nồng độ glucose mục tiêu thấp hơn có tỷ lệ hạ đường máu (5 so với 2%) và nhiễm khuẩn liên quan tới chăm sóc y tế (3 so với 1%) cao hơn, nhưng tỷ lệ tử vong, mức độ nặng suy chức năng tạng, và số ngày không thông khí nhân tạo không có sự khác biệt. Đáng lưu ý là bệnh nhi ở nhóm nồng độ glucose mục tiêu cao hơn có nồng độ glucose mục tiêu thấp hơn mong đợi (123 mg/dl [6,8 mmol/l]) đã làm hạn chế phép phân tích. Thử nghiệm lâm sàng này bị dừng lại sớm vì khả năng thu được lợi ích thấp và khả năng gây hại cao.

Tóm tắt

Trong quần thể bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoại khoa người lớn, liệu pháp insulin tích cực (nồng độ máu mục tiêu từ 80 đến 110 mg/dl [4,4 đến 6,1 mmol/l]) làm gia tang tỷ lệ hạ đường máu nặng và hoặc tỷ lệ tử vong gia tang hoặc không có ảnh hưởng tới tỷ lệ tử vong khi so sánh với các mức nồng độ glucose máu lỏng lẻo hơn/cao hơn (từ 140 đến 180 mg/dl [7,8 đến 10 mmol/l] và từ 180 đến 200 mg/dl [10 đến 11,1 mmol/l]). Những xu hướng tương tự cũng được ghi nhận ở trẻ em.

Hạ đường máu

Hạ đường máu là tác dụng bất lợi phổ biến nhất của liệu pháp insulin tích cực. Hạ đường máu xảy ra vào khoảng 19% số bệnh nhân khi nó được định nghĩa là nồng độ glucose máu < 40 mg/dl (2,2 mmol/l)[24], hoặc hạ đường máu chiếm tới 32% số bệnh nhân khi nó được định nghĩa là nồng độ glucose máu < 60 mg/dl (3,3 mmol/l)[39]. Hạ đường máu tái diễn thường xuyên có thể dẫn tới co giật, tổn thương não, trầm cảm và rối loạn nhịp tim[29],[40],[41],[42]. Hạ đường máu cũng là một yếu tố nguy cơ tử vong[13],[29],[41],[43]:

- Trong một phân tích hậu kiểm (post hoc analysis) trên 6026 bệnh nhân từ thử nghiệm “NICE-SUGAR trial” đã được mô tả ở trên, bệnh nhân hạ đường máu trung bình (nồng độ glucose máu từ 41 đến 70 mg/dl [từ 2,3 đến 3,9 mmol/l) hoặc nặng (nồng độ glucose máu ≤ 40 mg/dl [2,2 mmol/l]) có nguy cơ tử vong cao hơn so với bệnh nhân không hạ đường máu (adjusted hazard ratio 1.41 [95% CI, 1.21-1.62] and 2.1 [95% CI, 1.59-2.77], respectively)[44].

- Như là một phần của nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên hơn 5000 bệnh nhân hồi sức cấp cứu nội khoa và ngoại khoa, một nghiên cứu đối chứng lồng ghép (nested case-control study) đã cho thấy nồng độ glucose < 40 mg/dl (2,2 mmol/l) là yếu tố nguy cơ tử vong độc lập sau khi hiệu chỉnh với mức độ nặng của bệnh, tuổi, thông khí nhân tạo, suy thận, nhiễm khuẩn (sepsis) và đái tháo đường (adjusted odds ratio 2.28, 95% CI, 1.41-3.70)[41].

- Trong nhóm chứng của thử nghiệm “Glucontrol trial”, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân có một cơn hạ đường máu (53,8%) cao hơn so với nhóm bệnh nhân không có cơn hạ đường máu nào (15,2%)[29].

Ngược lại, các thử nghiệm Leuven cho thấy hạ đường máu không gây tử vong sớm hoặc di chứng thần kinh sớm[45]. Điều này đã khiến một số bác sĩ lâm sàng tin rằng hạ đường huyết thoáng qua có thể không gây hại[46]. Tuy nhiên, chúng tôi (tác giả bài này) cho rằng sự vượt trội về bằng chứng cho thấy hạ đường máu do điều trị/do bác sĩ là một tình trạng đe dọa tính mạng.

Chiến lược điều trị tối ưu đối với hạ đường máu do insulin vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, một phân tích hồi cứu trên 105 bệnh nhân đã báo cáo rằng việc thực hiện một phác đồ điều trị hạ đường máu đã làm giảm được sự dao động đường máu so với phương pháp chuẩn[47]. Cần phải có các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn chứng tỏ lợi ích tử vong trước khi các phác đồ điều trị hạ đường máu có thể được sử dụng thường quy trong điều trị hạ đường máu tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU).

CÁCH TIẾP CẬN CHUNG

Chúng tôi khuyến cáo mục tiêu nồng độ glucose máu từ 140 đến 180 mg/dl (7,7 đến 10 mmol/l) ở hầu hết bệnh nhân hồi sức cấp cứu người lớn hơn là mục tiêu kiểm soát chặt hơn nồng độ glucose máu (ví dụ: từ 80 đến 110 mg/dl [4,4 đến 6,1 mmol/l]) hoặc mục tiêu kiểm soát tùy tiện/tự do hơn nồng độ glucose máu (ví dụ: từ 180 đến 200 mg/dl [10 đến 11,1 mmol/l]). Phạm vi này tránh được tăng đường máu rõ ràng, trong khi vẫn giảm thiểu được nguy cơ hạ đường máu do điều trị và các nguy hại khác có liên quan tới mục tiêu nồng độ glucose máu thấp hơn. Các bằng chứng sau đây ủng hộ cách tiếp cận của chúng tôi:

- Tăng đường máu, được định nghĩa là nồng độ glucose máu lớn hơn 180 đến 200 mg/dl (10 đến 11,1 mmol/l), liên quan tới kết cục lâm sang xấu (xem thêm phần “Ảnh hưởng của tăng đường máu”).

- Liệu pháp insulin tích cực để đạt nồng độ glucose máu mục tiêu trong khoảng từ 80 đến 110 mg/dl (4,4 đến 6,1 mmol/l) làm tăng đáng kể tỷ lệ hạ đường máu nặng và có thể làm tang tỷ lệ tử vong, đặc biệt khi so sánh với phác đồ kiểm soát đường máu ít chặt chẽ hơn (ví dụ: nồng độ glucose máu mục tiêu trong khoảng từ 180 đến 200 mg/dl [7,8 đến 10 mmol/l]) (xem them phần “Kiểm soát đường máu” và Hạ đường máu”).

- Bệnh nhân điều trị với mục tiêu nồng độ glucose máu của chúng tôi có tỷ lệ tử vong và tỷ lệ hạ đường máu thấp hơn một cách có ý nghĩa trong một thử nghiệm lâm sàng lớn nhất đã so sánh trực tiếp mục tiêu nồng độ glucose máu mà chúng tôi khuyến cáo với mục tiêu nồng độ glucose máu của liệu pháp insulin tích cực (xem thêm phần “NICE-SUGAR trial”).

Để đạt được khoảng nồng độ glucose máu đích ở bệnh nhân người lớn, trước tiên chứng tôi tránh dung dịch truyền tĩnh mạch có chứa glucose và chỉ sử dụng insulin khi cần thiết[25],[26]. Các nguyên tắc cơ bản tương tự áp dụng trên bệnh nhi với ngoại lệ rằng trẻ em (đặc biệt là trẻ nhỏ) thường đòi hỏi dextrose trong dung dịch truyền tĩnh mạch duy trì để đảm bảo cung cấp đủ glucose tránh hạ đường máu và dung cấp dinh dưỡng. Các nguồn glucose khác (ví dụ: các thuốc tĩnh mạch) cần được hạn chế ở bệnh nhi hồi sức cấp cứu.

Không có phác đồ insulin được chấp nhận phổ biến nào để kiểm soát đường máu trên bệnh nhân hồi sức cấp cứu. Tuy nhiên, để tránh hạ đường máu kéo dài có thể gấy hại cho quần thể này, cho nên truyền insulin hoặc tiêm ngắt quãng insulin tác dung nhanh thường được sử dụng[48]. Theo dõi nồng độ glucose máu một cách thận trọng là điều bắt buộc để đạt được khoảng nồng độ glucose máu đích và tránh hạ đường máu. Ngay khi bệnh lý cấp tính hồi phục, chuyển sang dùng insulin có tác dụng kéo dài hơn trong khoa hồi sức cấp cứu đã được chứng minh là an toàn ở bệnh nhân được nuôi dưỡng theo đường tiêu hóa[49].

TÓM TẮT VÀ KHUYẾN CÁO

Tăng đường máu có liên quan tới các kết cục lâm sàng xấu ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu người lớn và trẻ em.

Trong khi hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều đồng ý kiểm soát đường máu như vậy là một can thiệp mong muốn, nhưng khoảng nồng độ glucose máu tối ưu vẫn còn là vấn đề tranh cãi.

- Với bệnh nhân hồi sức cấp cứu tăng đường máu người lớn và trẻ em, chúng tôi khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp insulin tích cực để đạt được nồng độ glucose máu mục tiêu trong khoảng từ 80 đến 110 mg/dl (4,4 đến 6,4 mmol/l) ((Grade 1A) đối với người lớn; (Grade 1B) đối với trẻ em). Trong khi mục tiêu nồng độ glucose máu tối ưu không rõ ràng, chúng tôi đề xuất mục tiêu nồng độ glucose máu từ 140 đến 180 mg/dl (7,7 đến 10 mmol/l) hơn là mục tiêu chặt chẽ hơn hoặc mục tiêu tùy tiện/tự do hơn (ví dụ: từ 180 đến 200 mg/dl [10 đến 11,1 mmol/l]) (Grade 2C). Ưu tiên này dựa trên các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân hồi sức người lớn và trẻ em có đề xuất rằng liệu pháp insulin tích cực là không có lợi và có liên quan tới nguy cơ hạ đường máu nặng gia tăng.

- Để đạt được nồng độ glucose máu mục tiêu ở bệnh nhân người lớn, chúng tôi giảm thiểu các loại dịch truyền tĩnh mạch có chứa glucose và chỉ sử dụng insulin khi cần thiết. Không đặt ra một phác đồ insulin được chấp nhận rộng rãi nhưng insulin có tác dụng ngắn được ưa thích hơn. Các nguyên tắc cơ bản tương tự áp dụng trên bệnh nhi với ngoại lệ rằng trẻ em (đặc biệt là trẻ nhỏ) thường đòi hỏi dextrose trong dung dịch truyền tĩnh mạch duy trì để đảm bảo cung cấp đủ glucose tránh hạ đường máu và dung cấp dinh dưỡng. Các nguồn glucose khác (ví dụ: các thuốc tĩnh mạch) cần được hạn chế ở bệnh nhi hồi sức cấp cứu.

- Theo dõi nồng độ glucose máu một cách cẩn thận là cần thiết để đạt được sự kiểm soát đường máu đồng thời tránh được hậu quả hạ đường máu có khả năng gây hại.

Tài liệu tham khảo

1. McCowen K. C., Malhotra A. and Bistrian B. R. (2001). Stress-induced hyperglycemia. Crit Care Clin, 17 (1), 107-124.
2. Saberi F., Heyland D., Lam M. et al. (2008). Prevalence, incidence, and clinical resolution of insulin resistance in critically ill patients: an observational study. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 32 (3), 227-235.
3. Chinsky K. (2004). The evolving paradigm of hyperglycemia and critical illness. Chest, 126 (3), 674-676.
4. Robinson L. E. and van Soeren M. H. (2004). Insulin resistance and hyperglycemia in critical illness: role of insulin in glycemic control. AACN Clin Issues, 15 (1), 45-62.
5. Yendamuri S., Fulda G. J. and Tinkoff G. H. (2003). Admission hyperglycemia as a prognostic indicator in trauma. J Trauma, 55 (1), 33-38.
6. Laird A. M., Miller P. R., Kilgo P. D. et al. (2004). Relationship of early hyperglycemia to mortality in trauma patients. J Trauma, 56 (5), 1058-1062.
7. Sung J., Bochicchio G. V., Joshi M. et al. (2005). Admission hyperglycemia is predictive of outcome in critically ill trauma patients. J Trauma, 59 (1), 80-83.
8. Bochicchio G. V., Sung J., Joshi M. et al. (2005). Persistent hyperglycemia is predictive of outcome in critically ill trauma patients. J Trauma, 58 (5), 921-924.
9. Rovlias A. and Kotsou S. (2000). The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury. Neurosurgery, 46 (2), 335-342; discussion 342-333.
10. Jeremitsky E., Omert L. A., Dunham C. M. et al. (2005). The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury. J Trauma, 58 (1), 47-50.
11. Krinsley J. S. (2003). Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clin Proc, 78 (12), 1471-1478.
12. Falciglia M., Freyberg R. W., Almenoff P. L. et al. (2009). Hyperglycemia-related mortality in critically ill patients varies with admission diagnosis. Crit Care Med, 37 (12), 3001-3009.
13. Li Y., Bai Z., Li M. et al. (2015). U-shaped relationship between early blood glucose and mortality in critically ill children. BMC Pediatr, 15, 88.
14. Qaseem A., Humphrey L. L., Chou R. et al. (2011). Use of intensive insulin therapy for the management of glycemic control in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med, 154 (4), 260-267.
15. Van den Berghe G., Wouters P., Weekers F. et al. (2001). Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients. New England Journal of Medicine, 345 (19), 1359-1367.
16. Likosky D. S., Nugent W. C., Clough R. A. et al. (2006). Comparison of three measurements of cardiac surgery mortality for the Northern New England Cardiovascular Disease Study Group. Ann Thorac Surg, 81 (4), 1393-1395.
17. Becker E. R., McPherson M. A. and Rahimi A. (2007). Influence of source and type of admission on in-hospital mortality for coronary artery bypass surgery patients: national results from 1.7 million CABG patients, 1998 to 2002. J Card Surg, 22 (3), 203-210.
18. Griesdale D. E., de Souza R. J., van Dam R. M. et al. (2009). Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. Cmaj, 180 (8), 821-827.
19. Finfer S., Chittock D. R., Su S. Y. et al. (2009). Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med, 360 (13), 1283-1297.
20. Agus M. S., Steil G. M., Wypij D. et al. (2012). Tight glycemic control versus standard care after pediatric cardiac surgery. N Engl J Med, 367 (13), 1208-1219.
21. Vlasselaers D., Milants I., Desmet L. et al. (2009). Intensive insulin therapy for patients in paediatric intensive care: a prospective, randomised controlled study. Lancet, 373 (9663), 547-556.
22. Jeschke M. G., Kulp G. A., Kraft R. et al. (2010). Intensive insulin therapy in severely burned pediatric patients: a prospective randomized trial. Am J Respir Crit Care Med, 182 (3), 351-359.
23. Macrae D., Grieve R., Allen E. et al. (2014). A randomized trial of hyperglycemic control in pediatric intensive care. N Engl J Med, 370 (2), 107-118.
24. Van den Berghe G., Wilmer A., Hermans G. et al. (2006). Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU. New England Journal of Medicine, 354 (5), 449-461.
25. Heyland D. K., Dhaliwal R., Drover J. W. et al. (2003). Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 27 (5), 355-373.
26. Heyland D. K. (2008). Published version of the clinical practice guidelines, Canadian Critical Care Society, <http://www.criticalcarenutrition.com/cpgs/2009>,
27. Annane D., Cariou A., Maxime V. et al. (2010). Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA, 303 (4), 341-348.
28. Brunkhorst F. M., Engel C., Bloos F. et al. (2008). Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med, 358 (2), 125-139.
29. Preiser J. C., Devos P., Ruiz-Santana S. et al. (2009). A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Intensive Care Med, 35 (10), 1738-1748.
30. Arabi Y. M., Dabbagh O. C., Tamim H. M. et al. (2008). Intensive versus conventional insulin therapy: a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients. Crit Care Med, 36 (12), 3190-3197.
31. Yu W. K., Li W. Q., Wang X. D. et al. (2005). [Influence and mechanism of a tight control of blood glucose by intensive insulin therapy on human sepsis]. Zhonghua Wai Ke Za Zhi, 43 (1), 29-32.
32. Savioli M., Cugno M., Polli F. et al. (2009). Tight glycemic control may favor fibrinolysis in patients with sepsis. Crit Care Med, 37 (2), 424-431.
33. Kalfon P., Giraudeau B., Ichai C. et al. (2014). Tight computerized versus conventional glucose control in the ICU: a randomized controlled trial. Intensive Care Med, 40 (2), 171-181.
34. Wiener R. S., Wiener D. C. and Larson R. J. (2008). Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis. JAMA, 300 (8), 933-944.
35. Marik P. E. and Preiser J. C. (2010). Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis. Chest, 137 (3), 544-551.
36. Kansagara D., Fu R., Freeman M. et al. (2011). Intensive insulin therapy in hospitalized patients: a systematic review. Ann Intern Med, 154 (4), 268-282.
37. Finfer S., Chittock D., Li Y. et al. (2015). Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients with traumatic brain injury: long-term follow-up of a subgroup of patients from the NICE-SUGAR study. Intensive Care Med, 41 (6), 1037-1047.
38. Agus M. S., Wypij D., Hirshberg E. L. et al. (2017). Tight Glycemic Control in Critically Ill Children. N Engl J Med, 376 (8), 729-741.
39. Grey N. J. and Perdrizet G. A. (2004). Reduction of nosocomial infections in the surgical intensive-care unit by strict glycemic control. Endocr Pract, 10 Suppl 2, 46-52.
40. Vanhorebeek I., Langouche L. and Van den Berghe G. (2007). Tight blood glucose control with insulin in the ICU: facts and controversies. Chest, 132 (1), 268-278.
41. Krinsley J. S. and Grover A. (2007). Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk factors and outcomes. Crit Care Med, 35 (10), 2262-2267.
42. Dowdy D. W., Dinglas V., Mendez-Tellez P. A. et al. (2008). Intensive care unit hypoglycemia predicts depression during early recovery from acute lung injury. Crit Care Med, 36 (10), 2726-2733.
43. Hermanides J., Bosman R. J., Vriesendorp T. M. et al. (2010). Hypoglycemia is associated with intensive care unit mortality. Crit Care Med, 38 (6), 1430-1434.
44. Finfer S., Liu B., Chittock D. R. et al. (2012). Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. N Engl J Med, 367 (12), 1108-1118.
45. Van den Berghe G., Wilmer A., Milants I. et al. (2006). Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benefit versus harm. Diabetes, 55 (11), 3151-3159.
46. Mackenzie I., Ingle S., Zaidi S. et al. (2006). Hypoglycaemia? So what! . Intensive Care Med, (32), 620–621.
47. Arnold P., Paxton R. A., McNorton K. et al. (2015). The effect of a hypoglycemia treatment protocol on glycemic variability in critically ill patients. J Intensive Care Med, 30 (3), 156-160.
48. Jacobi J., Bircher N., Krinsley J. et al. (2012). Guidelines for the use of an insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients. Crit Care Med, 40 (12), 3251-3276.
49. Dickerson R. N., Wilson V. C., Maish G. O., 3rd et al. (2013). Transitional NPH insulin therapy for critically ill patients receiving continuous enteral nutrition and intravenous regular human insulin. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 37 (4), 506-516.