• Cập nhật sinh lý bệnh glôcôm

      29-09-17, 07:46
      Cập nhật sinh lý bệnh glôcôm
      Glôcôm là bệnh lý tiến triển mạn tính của thị thần kinh đặc trưng bởi sự tổn thương của tế bào hạch võng mạc (VM). Những năm gần đây, nhờ sự phát triển của các kĩ thuật xét nghiệm chuyên sâu trong phòng thí nghiệm cũng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh mới, nhiều hiện tượng sinh bệnh của bệnh glôcôm đã được tìm ra. Trong bài này, tôi sẽ điểm những nét chính về 3 nhóm cơ chế quan trọng là cơ học, miễn dịch và mạch máu.


      Hình 1: Các yếu tố chi phối quá trình thoái hóa của tế bào hạch võng mạc [1]

      1. Cơ học

      Tăng nhãn áp từ lâu đã được biết đến như yếu tố khởi phát của một chuỗi các biến đổi bệnh lý ở mức độ tế bào của thị thần kinh (TTK). TTK gồm các sợi trục xuất phát từ các tế bào hạch VM (chưa myelin hóa) rồi ra khỏi nhãn cầu (đã myelin hóa) qua lá sàng củng mạc, một cấu trúc dạng collagen (Hình 2A). Trong đầu TTK còn chứa hệ mạch VM (động – tĩnh mạch trung tâm VM) và các thành phần của mô TK đệm bao gồm các tế bào tiểu thần kinh đệm, tế bào hình sao, tế bào thần kinh đệm ít gai (chỉ xuất hiện ở sau lá sàng và đóng vai trò quan trọng trong sự myelin hóa sợi trục). [2]


      Hình 2: Diễn biến quá trình tổn thương đầu TTK trong bệnh Glôcôm [2]

      Áp lực lên tế bào hạch VM

      Nhãn áp tăng tác động trực tiếp lên tế bào hạch VM trong đó có hoạt động dẫn truyền hướng tâm của sợi trục từ đó làm chết tế bào hạch do thiếu các yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (brain derived neurotrophin factor – BDNF). Giảm tưới máu đầu TTK kéo dài gây thiếu máu mô dẫn tới sự tích lũy các gốc oxy phản ứng (Reactive oxygen species – ROS) ở võng mạc, hậu quả là các tế bào hạch bị tổn thương và thiếu dinh dưỡng. [2, 3]

      Trong bệnh glôcôm, tình trạng tăng nhãn áp dẫn tới đáp ứng hoạt hóa các tế bào thần kinh đệm ở đầu TTK (tế bào tiểu thần kinh đệm, tế bào hình sao) (Hình 2B). Các tế bào hình sao được hoạt hóa tổng hợp các phân tử gây thoái hóa và tái cấu trúc tổ chức ngoại bào đồng thời gây tác động cơ học và sinh học lên đầu TTK và tế bào hạch VM. Khi làm nghiên cứu gây tăng nhãn áp trên mô hình chuột, các tác giả nhận thấy những tế bào thần kinh đệm hoạt hóa giải phóng yếu tố hoại tử u α (tumour necrosis factor α – TNF α). Phá hủy các gene mã hóa TNF α hoặc thụ thể của TNF α giúp gia tăng tỉ lệ sống sót của tế bào hạch. Và ngay cả khi nhãn áp bình thường nhưng chủ động bơm TNF α vào buồng dịch kính cũng có thể gây tổn hại tế bào hạch và sau đó là toàn bộ VM. Những kết quả này cho thấy TNF α có thể là một chất trung gian hóa học gây phá hủy tế bào hạch khi nhãn áp tăng. Sự có mặt của TNF α trong võng mạc và đầu TTK của mắt bệnh nhân Glôcôm đã được chứng minh bằng các phân tích hóa mô miễn dịch. [2]

      Biến đổi cấu trúc ngoại bào

      Lõm gai là hậu quả của sự mất tổ chức phía trước và biến dạng phía sau của lá sàng củng mạc. Các nghiên cứu thực nghiệm glôcôm trên linh trưởng cho thấy nhiều khả năng tình trạng dày tổ chức trước lá sàng đã xuất hiện ngay từ giai đoạn sớm dẫn tới tăng sinh tế bào tiểu thần kinh đệm và hậu quả là lá sàng củng mạc võng ra phía sau (Hình 2C). Hậu quả là mất tổ chức trước lá sàng, lõm gai rộng và sâu hơn dẫn tới giãn căng sợi trục tế bào hạch VM và những tổn thương khác. Ngoài ra cũng có những biến đổi của mạng cấu trúc ngoại bào của đầu TTK bao gồm: tăng tổng hợp collagen type IV, proteoglycans, mất liên kết và dẫn tới hoạt hóa tế bào hình sao. [2]

      Hiện tượng mất tế bào hạch do chết theo chương trình (apoptosis) cùng với sự mỏng dần của tổ chức trước lá sàng, sự mỏng dần và lõm ra phía sau của lá sàng dẫn tới lõm gai rộng hơn sâu hơn và biểu hiện thành glôcôm tiến triển trên lâm sàng (Hình 2D). [2]

      2. Miễn dịch

      Có giả thiết cho rằng sự chèn ép bào tương sợi trục ở lá sàng củng mạc có thể ngăn cản quá trình dẫn truyền tín hiệu từ sợi trục về thân tế bào hạch dẫn tới hiện tượng chết theo chương trình. Hiện tượng này bao gồm sự hoạt hóa các enzymes tiêu hóa DNA trong nhân và sự thực bào các thành phần khung cấu trúc tế bào bởi các tế bào bên cạnh. Như vậy các tế bào hạch sẽ hoạt hóa quá trình này khi chúng không nhận được các tín hiệu hóa học từ các synape ở thể gối hai bên. [4]

      Khi có các kích thích do tình trạng glôcôm gây ra, sự tương tác giữa các tín hiệu khởi phát chết theo chương trình và các yếu tố dinh dưỡng thần kinh sẽ quyết định sự tồn tại của tế bào hạch VM. Yếu tố hoạt hóa thủy phân protein caspases (Cas) thúc đẩy quá trình đảo lộn cấu trúc và phá hủy các tế bào chết theo chương trình. Cas giữ một vai trò quan trọng trong sự tải nạp các tín hiệu chết theo chương trình. Tăng nhãn áp gây ra sự tăng điều chỉnh phiên mã và hoạt hóa yếu tố khởi đầu Cas (Cas – 2, 8, 9, 10) để kích hoạt hiện tượng chết theo chương trình trong đó yếu tố ảnh hưởng Cas 3 phân tán các cơ chất đặc hiệu liên quan tới sự đảo lộn cấu trúc tế bào. Bước này có thể được đánh giá thông qua sự phát hiện enzyme poly adenyl ribose polymerase (PRAP) đã được phân tách từ thủy dịch, cấu trúc vùng bè và huyết tương. Họ protein gắn màng ty thể Bcl -2 là một trong số các yếu tố điều hòa hiện tượng chết theo chương trình của tế bào. Một số protein đặc hiệu trong họ (Bcl -2, Bck – XL) ngăn chặn trong khi các protein khác (Bax, Bad, Bid) lại thúc đẩy hiện tượng này. Tiến hành nghiên cứu trên các trường hợp glôcôm, bằng các phương pháp sinh hóa/hóa mô đã ghi nhận sự gia tăng của yếu tố thúc đẩy chết theo chương trình Bax so với yếu tố ngăn chặn Bcl -2. Kết quả này cho thấy gene Bax là một dấu ấn sinh học có khả năng điều chỉnh mức độ nhạy cảm với glôcôm. Thụ thể xuyên màng Fas/APO – 1 và protein gắn đặc hiệu (Fas ligand) là một yếu tố điều hòa quan trọng của quá trình tự hủy của tế bào, gây chết theo chương trình khi gắn với Fas ligand (FasL) hoặc Fas ligand hòa tan (soluble – sFasL). Tuy nhiên thụ thể Fas hòa tan (soluble – sFAs) lại là yếu tố ngăn chặn hiện tượng chết theo chương trình khi cản trở FasL hay sFasL gắn với thụ thể Fas. Khi nghiên cứu trên các bệnh nhân glôcôm góc mở nguyên phát, các tác giả phát hiện ra nồng độ thấp sFas ở các tế bào vùng bè. Ngoài ra còn các dấu ấn sinh học khác liên quan cũng đang được nghiên cứu (Bảng 1). [3]

      Bảng 1. Các dấu ấn sinh học của quá trình chết theo chương trình trong glôcôm góc mở nguyên phát
      Dấu ấn sinh học
      Bệnh phẩm
      Nồng độ
      Cas – 2,8,9,10
      PARP.1
      Bax
      Calcium
      Homocystein
      Ap(4)A
      PGDS
      Cas – 14
      BDNF
      sFas
      TUNEL
      sCD44
      GRP78
      Thủy dịch/Huyết tương
      Thủy dịch/Huyết tương
      Máu
      Máu
      Thủy dịch/Huyết tương
      Thủy dịch
      Thủy dịch
      Vùng bè
      Thủy dịch/Huyết thanh
      Thủy dịch
      Vùng bè
      Thủy dịch
      Vùng bè














      3. Mạch máu


      Hình 3. Sơ đồ cấp máu đầu TTK. A, arachnoid (màng nhện); C, choroid (hắc mạc); CRA, central retinal artery (động mạch trung tâm VM), Col Br, collateral branches (nhánh phụ); CRV, central retinal vein (tĩnh mạch trung tâm VM), D, dura (màng cứng); LC, lamina cribrosa (lá sàng củng mạc); OD, optic disc (gai thị); ON, optic nerve (đầu TTK); PCA, posterior ciliary artery (động mạch mi sau); PR, prelaminar region (khu vực trước lá sàng); R, retina (VM); S, sclera (củng mạc); SAS, subarachnoid space (khoang dưới nhện) [5]

      VM và đầu TTK được nuôi dưỡng bởi các nguồn cấp máu khác nhau. Lớp VM phía trong được cấp máu bởi động mạch cảnh chung, động mạch cảnh trong, động mạch mắt và cuối cùng là động mạch trung tâm VM. Lớp VM phía ngoài và hắc mạc được nuôi dưỡng bởi hệ mao mạch hắc mạc thông qua động mạch cảnh chung, động mạch cảnh trong, động mạch mắt và động mạch mi sau. Đầu TTK được chia làm 4 lớp (Hình 3). Lớp sợi thần kinh bề mặt chỉ bao gồm toàn các tế bào thần kinh và được cấp máu chủ yếu bởi hệ tuần hoàn trong của VM và một phần bởi động mạch mi sau ngắn ở vùng thái dương. Khu vực trước lá sàng nhận máu từ các nhánh tiền mao mạch hắc mạc và từ động mạch mi sau ngắn. Lớp thứ 3 là lá sàng củng mạc được nuôi dưỡng bởi các động mạch mi sau ngắn. Khu vực sau lá sàng nằm ngoài nhãn cầu được cáp máu bởi các nhánh mạch nuôi dưỡng màng nhện và động mạch mi sau ngắn. [5]

      Nhiều nghiên cứu đã đề cập tới mối liên quan giữa tiến triển của glôcôm tới migrane và các bệnh lý mạch máu khác như tăng huyết áp, đái tháo đường. Bằng các kĩ thuật khảo sát dòng chảy như Pusatile Ocular Blood Flowmeter, Scanning Laser Doppler Flowmetry, Color Doppler Imaging, các tác giả đã phát hiện tình trạng giảm tưới máu tới nhiều vị trí khác nhau của nhãn cầu bao gồm đầu TTK, hắc mạc, võng mạc và hệ mạch hậu nhãn cầu trên những bệnh nhân glôcôm. Ngoài ra các nghiên cứu cũng chỉ ra sự rối loạn trong khả năng tự điều chỉnh dòng máu (theo các cơ chế chuyển hóa, hormone, thần kinh) khi có tình trạng giảm tưới máu khu vực đầu TTK. [5, 6]


      Hình 4. Các yếu tố co và giãn mạch giải phóng bởi nội mô mạch máu khi đáp ứng với các kích thích tại chỗ [5]

      Lớp nội mạc của mạch máu điều hòa dòng chảy thông qua giải phóng các hoạt chất gây co mạch và giãn mạch (Hình 4). Ở người khỏe mạnh, các yếu tố nội mạch được giải phóng để đáp ứng với các ích thích như thay đổi huyết áp và nhãn áp nhằm duy trì ổn định dòng tuần hoàn tại chỗ cũng như cung cấp các chất dinh dưỡng cơ bản để đảm bảo nhu cầu chuyển hóa tại chỗ. Một sự cân bằng hằng định giữa hai nhóm yếu tố này là rất cần thiết đối với hoạt động điều hòa dòng chảy của hệ mạch. Nếu xảy ra tình trạng mất cân bằng giữa 2 nhóm yếu tố (VD: NO và ET-1) sẽ dẫn tới sự xuất hiện của hàng loạt các biến đổi gây tổn hại thị thần kinh trong glôcôm. [5]

      Kết luận: glôcôm là bệnh lý tiến triển mạn tính của thị thần kinh có thể dẫn tới những ảnh hưởng trầm trọng về thị giác và chất lượng sống của bệnh nhân. Do vậy am hiểu về cơ chế sinh bệnh của glôcôm sẽ giúp chúng ta sớm tìm ra các biện pháp can thiệp khác bên cạnh phương pháp truyền thống là điều chỉnh nhãn áp để bảo tồn thị lực và xa hơn là khắc phục triệt để cho người bệnh.

      Tài liệu tham khảo

      1. Weinreb, R.N. and P.T. Khaw, Primary open-angle glaucoma. Lancet, 2004. 363(9422): p. 1711-20.
      2. Kwon , Y.H., et al., Primary Open-Angle Glaucoma. New England Journal of Medicine, 2009. 360(11): p. 1113-1124.
      3. Pinazo-Duran, M.D., et al., Evaluation of presumptive biomarkers of oxidative stress, immune response and apoptosis in primary open-angle glaucoma. Curr Opin Pharmacol, 2013. 13(1): p. 98-107.
      4. Kerrigan, L.A., et al., TUNEL-positive ganglion cells in human primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol, 1997. 115(8): p. 1031-5.
      5. Venkataraman, S.T., J.G. Flanagan, and C. Hudson, Vascular reactivity of optic nerve head and retinal blood vessels in glaucoma--a review. Microcirculation, 2010. 17(7): p. 568-81.
      6. Ster, A.M., et al., The Role of Oxidative Stress and Vascular Insufficiency in Primary Open Angle Glaucoma. Clujul Med, 2014. 87(3): p. 143-6.

      BSNT Hoàng Thanh Tùng
      Bệnh viện Mắt Trung ương
      Comments Leave Comment

      Click here to log in

      Tin khác