• Ngộ độc thuốc chống trầm cảm dạng vòng

      by
      03-10-14, 15:13
      Ngộ độc thuốc chống trầm cảm dạng vòng
      Thuật ngữ “thuốc chống trầm cảm vòng” (cyclic antidepressant - CA) đề cập đến nhóm thuốc có tác dụng dược lý được dùng trong điều trị trầm cảm, đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, và tăng động giảm tập trung.

      NGỘ ĐỘC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM DẠNG VÒNG

      BS. Vương Xuân Toàn1, TS. BS. Hà Trần Hưng2
      2 Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai

      Thuật ngữ “thuốc chống trầm cảm vòng” (cyclic antidepressant - CA) đề cập đến nhóm thuốc có tác dụng dược lý được dùng trong điều trị trầm cảm, đau thần kinh, đau nửa đầu, đái dầm, và tăng động giảm tập trung. Hầu hết các CA có ít nhất 3 vòng trong cấu trúc hóa học. Các CA bao gồm những thuốc chống trầm cảm 3 vòng kinh điển (tricyclic antidepressant - TCA) như imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, doxepin, trimipramin, protriptylin, và clomipramin, và một số các hợp chất dạng vòng khác như maprotilin và amoxapin.

      LỊCH SỬ VÀ DỊCH TỄ HỌC

      Imipramin là loại thuốc TCA đầu tiên được sử dụng để điều trị trầm cảm cuối những năm 1950. Tuy nhiên, sự tổng hợp iminodibenzyl, cấu trúc nhân 3 vòng của imipramin và các đặc điểm hóa học đã được mô tả từ năm 1889. Ban đầu cấu trúc liên quan đến các phenothiazin, imipramin được phát triển để tạo ra thuốc an thần điều trị các bệnh nhân vật vã kích thích hoặc mắc bệnh tâm thần nhưng tình cờ lại thấy có tác dụng làm giảm trầm cảm. Từ những năm 1960 đến 1980, TCA trở thành thuốc chủ yếu trong việc điều trị trầm cảm ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, từ đầu những năm 1960, tác dụng độc trên tim mạch và thần kinh trung ương đã được ghi nhận và là những biến chứng chủ yếu của quá liều TCA. Những thuốc CA mới được phát triển vào những năm 1980 và 1990 với mục đích làm giảm các tác dụng không mong muốn của các thuốc TCA cũ, cải thiện chỉ số điều trị, giảm tỷ lệ mắc ngộ độc nặng. Các CA khác bao gồm thuốc 4 vòng như naprotilin và thuốc nhân dibenzoxapin là amoxapin.

      Dịch tễ học ngộ độc CA đã thay đổi đáng kể 20 năm qua do sự ra đời thuốc chữa trầm cảm mới - nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI). Mặc dù sử dụng các thuốc CA trong điều trị trầm cảm đã giảm trong 15 năm qua, thuốc CA vẫn tiếp tục sử dụng cho các chỉ định khác như điều trị đau mạn tính, rối loạn ám ảnh, đái dầm và tăng động giảm tập trung. Ngộ độc các thuốc chống trầm cảm là nguyên nhân hàng đầu của tự tử bằng thuốc ở các nước phát triển vì là thuốc sẵn có đối ở những bệnh nhân trầm cảm, những người có nguy cơ cao dùng quá liều, tự độc. Mặc dù sử dụng và tỷ lệ quá liều SSRI tăng lên, bệnh nhân quá liều TCA có tỉ lệ nhập viện cao hơn (78,7% so với 64,7%) và tử vong cao hơn (0,75% so với 0,14%) quá liều SSRI.

      Trẻ em dưới 6 tuổi luôn chiếm 1 tỉ lệ khoảng 12 – 13% trong các báo cáo về ngộ độc thuốc CA của các trung tâm chống độc ở các nước phát triển trong 15 năm qua. Mặc dù tăng sử dụng SSRI từ những năm đầu 1990, TCA vẫn trong tốp 5 thuốc hướng thần được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng nhi khoa năm 1995 tại Mỹ. Sử dụng TCA không giảm ở thiếu niên nhưng đã hạn chế hơn ở trẻ trước tuổi dậy thì. Do đó, ngộ độc CA có thể sẽ tiếp tục là một trong những nguyên nhân tai nạn dùng nhầm gây chết người nhiều nhất ở trẻ em bởi vì chỉ cần uống 1 hoặc 2 viên cho người lớn có thể tạo ra bệnh cảnh lâm sàng nặng ở trẻ em.

      DƯỢC LỰC HỌC

      Nhìn chung các TCA có thể được phân thành amin bậc 2 và amin bậc 3 dựa trên sự hiện diện của 1 nhóm methyl trong chuỗi nhánh propylamin. Các amin bậc 3 amitriptylin và imipramin được chuyển hoá tương ứng thành các amin bậc 2 nortriptylin và desipramin, cũng là những thuốc chống trầm cảm. Trong liều điều trị, các CA tạo ra các tác dụng dược lý tương tự trên hệ thần kinh tự động, thần kinh trung ương, và tim mạch. Tuy nhiên các thuốc khác nhau về hiệu lực.

      Trong liều điều trị, các CA ức chế tái hấp thu norepinephrin và/hoặc serotonin tiền synap, do đó làm tăng lượng chất dẫn truyền trung gian tại các receptor ở thần kinh trung ương. Các amin bậc 3 đặc biệt là clomipramin, ức chế tái hấp thu serotonin mạnh hơn, trong khi các amin bậc 2 lại ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh hơn. Mặc dù, các tác dụng dược lý này tạo cơ sở cho giả thuyết cơ chế 1 amin trong trầm cảm những năm 1960, các tác dụng chống trầm cảm của các thuốc này cho thấy phức tạp hơn nhiều.


      Ảnh: CNSforum.com

      Các nghiên cứu sâu hơn sau đó đã dẫn tới giả thiết về “thay đổi sự nhạy cảm của các receptor do tác dụng của thuốc chống trầm cảm”. Giả thiết cho rằng sử dụng CA trong thời gian dài làm thay đổi mức độ nhạy cảm của các thụ thể tạo ra tác dụng chống trầm cảm. Sử dụng TCA lâu dài làm thay đổi số lượng và/hoặc chức năng của các receptor β-adrenergic và serotonin ở thần kinh trung ương. Ngoài ra, TCA còn điều chỉnh biểu hiện gen mã hóa các receptor glucocorticoid và gây ra sự thay đổi ở cấp độ gen của các receptor khác. Tất cả những tác động này đóng vai trò trong việc chống trầm cảm của TCA.

      Các cơ chế dược học khác của CA cũng có vai trò gây tác dụng không mong muốn khi dùng liều điều trị và các biểu hiện lâm sàng khi quá liều. Tất cả các CA có tác dụng đối kháng cạnh tranh trên thụ thể muscarinic của acetylcholin, mặc dù ái lực có khác nhau. Các CA cũng đối kháng với các receptor α1 – adrenergic ngoại vi. Ảnh hưởng nổi bật nhất khi quá liều CA là do gắn với các kênh natri tại tim – cũng được gọi là tác dụng ổn định màng tế bào. Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng là chất ức chế mạnh của cả 2 receptor hậu synap ngoại vi và trung ương của histamin. Cuối cùng, các nghiên cứu ở động vật cho thấy CA còn can thiệp vào việc vận chuyển clo bằng cách gắn vào vị trí picrotoxin trên phức hợp GABA-chlorid.

      Amoxapin là một CA dibenzorapin được tạo thành từ thuốc an thần kinh loxapin. Mặc dù có cấu trúc 3 vòng, nhưng thuốc này ít tương đồng với các thuốc 3 vòng khác. Đó là 1 chất ức chế tái hấp thu norepinephrin mạnh, nhưng không ảnh hưởng đến tái hấp thu serotonin, dopamin và ức chế receptor dopamin. Maprotilin là thuốc chống trầm cảm bốn vòng chủ yếu ức chế tái hấp thu norepinephrin. Cả 2 thuốc này có tác dụng dụng độc khác một phần so với TCA kinh điển.

      DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ ĐỘNG HỌC TRONG NGỘ ĐỘC

      Các CA hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa (GI), nồng độ đỉnh 2-8h sau dùng 1 liều điều trị. Chúng là những base yếu (pKa cao). Khi quá liều, giảm nhu động đường tiêu hóa do tác dụng kháng cholinergic và ion hóa trong acid dạ dày làm chậm hấp thu CA. Do chuyển hóa bước đầu tại gan nhiều nên sinh khả dụng đường uống của CA thấp và rất khác biệt giữa các CA, mặc dù chuyển hóa thuốc có thể trở nên bão hòa khi quá liều làm tăng sinh khả dụng.

      Các CA có khả năng tan trong lipid cao nên có thể tích phân bố lớn và khác biệt (15- 40 L/kg). CA nhanh chóng phân bố vào tim, não, gan, thận với tỉ lệ phân bố mô-huyết tương vượt quá 10:1. Vài giờ sau dùng quá liều, ít hơn 2% liều TCA uống vào còn trong huyết thanh và nồng độ TCA huyết thanh giảm theo hàm bình phương. Các CA gắn mạnh vào các α1 – acid glucoprotein (AAG) trong huyết tương, mặc mức độ gắn khác biệt giữa các CA khác nhau. Thay đổi nồng độ AAG hoặc pH có thể thay đổi sự gắn với AAG và làm thay đổi lượng thuốc tự do hay không gắn protein trong máu. Cụ thể, độ pH máu thấp (thường xảy ra ở bệnh nhân ngộ độc nặng) có thể làm tăng lượng thuốc tự do, làm tăng lượng thuốc sẵn có để gây tác dụng độc. Đây là cơ sở cho phương pháp điều trị kiềm hóa máu.

      Các TCA trải qua khử methyl, hydroxyl hóa nhân thơm, và các chất chuyển hóa hydroxy liên hợp với glucuronid. Các amin bậc 3 imipramin và amitriptylin được khử methyl tương ứng trở thành desipramin và nortriptylin. Các chất chuyển hóa hydroxy của cả amin bậc 3 và bậc 2 đều có hoạt tính dược lý và có thể tham gia gây độc. Các chất chuyển hóa glucuronid không có hoạt tính.

      Sự khác biệt có nguồn gốc gien về hoạt tính các enzym CYP2D6 - enzym quyết định sự hydroxyl hóa của imipramin và desipramin, tạo ra sự khác biệt giữa các cá thể về chuyển hóa thuốc và nồng độ thuốc huyết thanh khi đạt trạng thái ổn định. “Chuyển hóa kém” có thể làm hồi phục xảy ra chậm hơn trong trường hợp quá liều hoặc thấy tác dụng độc tính ở liều điều trị. Chuyển hóa của CA cũng có thể bị ảnh hưởng nếu ngộ độc đồng thời ethanol và các thuốc khác làm tăng hoặc ức chế isoenzym CYP2D6. Các yếu tố khác của bệnh nhân như tuổi, chủng tộc cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa CA.

      Thời gian bán thải ở liều điều trị của các CA thay đổi từ 7 – 58 giờ (protriptylin: 54 – 92 giờ), và thậm chí dài hơn ở người cao tuổi. Thời gian bán thải cũng có thể bị kéo dài trong trường hợp quá liều do sự bão hòa chuyển hóa thuốc. Một phần nhỏ (15 – 30%) CA được thải trừ qua đường mật và bài tiết dịch vị. Các chất chuyển hóa sau đó được tái hấp thu vào tuần hoàn, tạo ra chu trình gan-ruột và dạ dày-ruột và làm giam thải trừ qua phân. Cuối cùng, ít hơn 5% của CA được bài tiết qua thận.

      SINH LÝ BỆNH

      Các thuốc CA làm chậm sự phục hồi từ trạng thái bất hoạt của kênh natri nhanh, làm chậm pha 0 trong điện thế hoạt động trong phần xa của hệ thống His – Purkinje và tế bào tâm thất. Rối loạn khử cực trong hệ thống dẫn truyền tâm thất làm chậm sự lan truyền của quá trình khử cực tâm thất, mà biểu hiện trên điện tâm đồ là sự kéo dài khoảng QRS. Nhánh phải có thời gian trơ tương đối dài hơn và sẽ bị ảnh hưởng nặng hơn từ các chất gây chậm dẫn truyền trong thất. Sự chậm khử cực này dẫn đến kết quả trục QRS chuyển phải ở mặt phẳng chắn 40ms (T40-ms) và block nhánh phải trên điện tâm đồ của những bệnh nhân tiếp xúc hoặc quá liều CA.

      Bởi vì các thuốc CA là các base yếu, chúng tăng ion hóa khi pH môi trường giảm và giảm ion hóa khi pH tăng. Sự thay đổi pH môi trường do đó có thể làm thay đổi sự gắn của thuốc với kênh Na. Bởi vì có tới 90% TCA gắn với kênh natri là ở trạng thái ion, kiềm hóa máu làm cho TCA chuyển dịch khỏi kênh natri ưa nước và đi vào màng lipid.

      Nhịp nhanh xoang là do tác dụng kháng muscarinic, giãn mạch (nhịp nhanh phản xạ) và các tác dụng giao cảm của CA. Nhịp nhanh với QRS rộng thường là biểu hiện của nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng hơn là nhịp nhanh thất. Tuy nhiên, do kéo dài thời gian dẫn truyền, dẫn đến dẫn truyền trong thất không đồng đều và có thể gây ra loạn nhịp thất do vòng vào lại.

      Nghiên cứu điện tâm đồ trên động vật (chó) chứng minh rằng QRS kéo dài phụ thuộc vào tần số, tác dụng đặc trưng của các thuốc chống loạn nhịp nhóm I. Trong các nghiên cứu này, khi nhịp tim không thể tăng do hủy nút xoang không thể xuất hiện QRS dài. Hơn nữa, thuốc làm chậm nhịp sẽ ngăn ngừa hoặc làm hẹp QRS trong nhịp nhanh QRS giãn rộng do có đủ thời gian để kênh natri hồi phục từ trạng thái không hoạt động. Tuy nhiên, do nhịp chậm ảnh hưởng cung lượng tim, nên không khuyến cáo điều trị giảm nhịp tim.

      Kiểu điện tim giống hội chứng Brugada trên điện tâm đồ, đặc biệt týp 1 hoặc týp “sóng vòm”, hiếm khi do quá liều CA. Hội chứng Brugada bắt nguồn từ thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi chức năng kênh natri cơ tim tương tự tác dụng gây ra bởi CA. Có thể một tỉ lệ nhỏ bệnh nhân có hội chứng Brugada chưa có biểu hiện lâm sàng được bộc lộ bởi CA.

      Khoảng QT kéo dài có thể xảy ra trong cả 2 trường hợp dùng liều điều trị và khi quá liều các CA. Quá trình tái cực kéo dài chủ yếu do khử cực chậm (ví dụ, QRS kéo dài) hơn là do thay đổi tái cực. Mặc dù QT kéo dài tăng nguy cơ xoắn đỉnh, rối loạn nhịp này không phổ biến ở bệnh nhân ngộ độc CA do thường có nhịp tim nhanh.

      Tụt huyết áp trực tiếp do ức chế cơ tim do thay đổi chức năng kênh natri - làm thay đổi trình tự khử cực-co bóp của tế bào cơ tim và làm suy co bóp cơ tim. Giãn mạch ngoại vi do ức chế α – adrenergic có thể gây ra tụt HA tư thế. Hơn nưa, cơ chế điều hòa giảm các thụ thể adrenergic có thể làm giảm đáp ứng sinh lý với các catecholamin.

      Kích động, mê sảng và giảm cảm giác chủ yếu gây ra do tác dụng kháng cholinergic và kháng histamin trung ương. Tác dụng trên huyết động chỉ thấy ở những bệnh nhân ngộ độc nặng. Cơ chế chính xác của co giật do CA vẫn chưa được biết chi tiết. Co giật do CA có thể kết hợp do tăng nồng độ các amin đơn (đặc biệt norepinephrin), kháng muscarinic, thay đổi kênh natri tế bào thần kinh và ức chế GABA.

      Tổn thương phổi cấp có thể xảy ra trong bệnh cảnh quá liều CA. Trong một nghiên cứu, tiếp xúc với amitriptylin gây ra co mạch và co thắt phế quản liên quan đến liều ở phổi chuột thí nghiệm. Có nhiều chất gây tổn thương phổi cấp, như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và hoạt hóa protein kinase, là các chất trung gian quan trọng trong suy chức năng phổi do amitriptyline trong mô hình thử nghiệm này. Các thử nghiệm trên động vật khác đã chứng minh rằng ngộ độc cấp tính amitriptyline gây tăng áp lực động mạch phổi, phù phổi phụ thuộc liều và tình trạng co thắt mạch có thể giảm với thuốc chẹn kênh canxi hoặc chất cho NO.

      BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA NGỘ ĐỘC

      Các đặc tính của ngộ độc giống nhau ở tất cả các TCA thế hệ đầu, nhưng có sự khác biệt nhẹ ở một số CA khác. Tiến triển ngộ độc trên lâm sàng là không thể tiên lượng được và có thể rất nhanh. Bệnh nhân thường đến cấp cứu với biểu hiện lâm sàng mức tối thiểu nhưng có thể tiến triển các biến chứng tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch chỉ trong vòng vài giờ.

      Các CA có cửa sổ điều trị hẹp, có nghĩa là chỉ tăng một chút nồng độ huyết thanh trên mức điều trị có thể dẫn đến ngộ độc. Uống 1 liều từ 10 -20mg/kg của hầu hết các CA có thể gây ra các biểu hiện tim mạch và thần kinh trung ương nguy kịch (liều điều trị 2 -3 mg/kg/ngày). Như vậy, ở người lớn, nếu uống hơn 1 gam CA thường gây ra tình trạng nguy kịch. Chỉ cần 2 viên imipramin 50mg cũng có thể gây ngộ độc đáng kể cho một đứa trẻ 10kg (10mg/kg). Trong một nghiên cứu loạt ca bệnh ở trẻ em vô tình uống TCA, tất cả các bệnh nhân uống nhiều hơn 5mg/kg đã có biểu hiện ngộ độc trên lâm sàng.

      Ngộ độc cấp tính

      Hầu hết các báo cáo về ngộ độc CA là ở trên các bệnh nhân uống cấp tính, đặc biệt trên những bệnh nhân đã uống thuốc điều trị thời gian dài. Biểu hiện lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân này là không khác nhau, và hầu hết các nghiên cứu không phân biệt 2 nhóm này.

      Độc tính cấp hệ tim mạch

      Độc tính cấp trên tim mạch là nguyên nhân chủ yếu của các biến chứng và tử vong do ngộ độc CA. Tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị do ức chế cơ tim là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do quá liều CA. Giảm oxy máu, toan, kiệt thể tíhc, co giật hoặc uống đồng thời các thuốc khác gây ức chế cơ tim hoặc giãn mạch có thể khởi pát tụt huyết áp.

      Rối loạn nhịp thường gặp nhất trong quá liều CA là nhịp nhanh xoang (120 – 160 nhịp/phút ở người lớn) và biểu hiện này có ở hầu hết các bệnh nhân ngộ độc đáng kể TCA. Điện tâm đồ thường biểu hiện chậm dẫn truyền trong thất, mà biểu hiện là trục QRS chuyển phải ở mặt ở mặt phẳng chắn T40 ms, và kéo dài thời gian QRS. Những đặc điểm này có thể dùng để nhận biết và phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân ngộ độc CA. Khoảng PR, QRS và QT kéo dài có thẻ xảy ra ở cả liều điều trị và khi ngộ độc TCA.

      Nhịp nhanh với phức bộ QRS rộng là đặc điểm loạn nhịp nhuy kịch ở những bệnh nhân ngộ độc nặng. Nhịp nhanh thất có thể khó phân biệt với nhịp nhanh xoang có dẫn truyền lệch hướng – là loạn nhịp thường gặp hơn. Trong các ca lâm sàng trước đây, sóng P có thể không rõ vì kéo dài dẫn truyền nhĩ thất, QRS dãn rộng, hoặc cả hai. Nhịp nhanh thất thường xảy ra ở những bệnh nhân có QRS kéo dài và/hoặc tụt huyết áp. Giảm ôxy máu, nhiễm toan, tăng thân nhiệt, co giật, và dùng thuốc kích thích β – adrenergic cũng có thể tăng nguy cơ nhịp nhanh thất. Loạn nhịp ít khi gây tử vong, như nhịp nhanh thất và rung thất chỉ xảy ra trong khoảng 4% của tất cả các trường hợp. Cả kiểu điện tim giống hội chứng Brugada týp I và xoắn đỉnh đều ít gặp ở ngộ độc cấp.

      Độc tính trên hệ thống thần kinh trung ương

      Rối loạn ý thức và co giật là những biểu hiện chính của ngộ độc thần kinh trung ương. Sảng, kích động và/hoặc rối loạn hành vi với ảo giác có thể biểu hiện và hầu hết là do tác dụng kháng receptor muscarin và histaminergic. Thường sau đó bệnh nhân sẽ xuất hiện ngủ gà và nhanh chóng tiến triển đến hôn mê. Thời gian hôn mê có thể thay đổi và không nhất thiết liên quan hoặc xảy ra đồng thời với những bất thường trên điện tâm đồ.

      Co giật thường toàn thân và ngắn, thường xảy ra trong vòng 1 – 2 giờ sau uống. Tỉ lệ co giật tương đương với tỉ lệ nhịp nhanh thất và xảy ra ở khoảng 4% bệnh nhân quá liều và 13% trường hợp tử vong. Trạng thái động kinh hay co giật liên tục ít gặp. Đọt ngột rối loạn huyết động, cụ thể là tụt huyết áp và loạn nhịp thất có thể xuất hiện trong vài phút sau co giật. Trụy mạch nhanh chóng có thể là kết quả của nhiễm toan do co giật khởi phát độc tính trên tim mạch. Nguy cơ co giật do quá liều CA có thể tăng lên ở những bệnh nhân đã điều trị CA lâu dài hoặc những người có yếu tố nguy cơ như tiền sử co giật, chấn thương sọ não, hoặc có hội chứng cai. Đa động và các triệu chứng ngoại tháp cũng có thể xảy ra ở ngộ độc CA.

      Việc ngừng dùng thuốc CA có thể gây ra hội chứng cai ở một số bệnh nhân. Hội chứng này được đặc trưng bởi rối loạn đường tiêu hóa, bệnh tâm thể, , rối loạn ngủ, rối loạn vận động và hoảng loạn.

      Các biểu hiện lâm sàng

      Tác dụng kháng acetylcholin có thể xảy ra sớm hoặc muộn trong ngộ độc CA. Đồng tử có thể giãn và phản xạ ánh sáng kém. Các tác dụng kháng cholinergic khác bao gồm khô miệng, da đỏ khô, bí tiểu và tắc ruột. Mặc dù thường gặp nhưng những biểu hiện này thường không có hậu quả lâm sàng.

      Các biến chứng về hô hấp được báo cáo bao gồm tổn thương phổi cấp, viêm phổi do sặc, và suy đa tạng. Tổn thương phổi cấp có thể do sặc, tụt huyết áp, nhiễm trùng phổi, tăng gánh thể tich cùng với những ảnh hưởng độc tiên phát của CA. Thiếu máu cục bộ ruột, tắc ruột và viêm tụy đã được báo cáo ở những bệnh nhân quá liều CA.

      Tử vong do độc tính trực tiếp của CA xảy ra trong vòng vài giờ sau ngộ độc và là do tụt huyết áp không đáp ứng với điều trị. Những trường hợp tử vong muộn (trên 1 đến 2 ngày sau ngộ độc) thường do các yếu tố khác như viêm phổi do sặc, ARDS do tụt huyết áp trơ với điều trị và/hoặc do nhiễm trùng.

      Những độc tính của các thuốc chống trầm cảm vòng "không điển hình"

      Mặc dù quá liều amoxapin có tỉ lệ tác dụng độc tim mạch nặng thấp hơn nhưng tỉ lệ co giật lại cao hơn đáng kể so với việc quá liều các thuốc CA kinh điển. Hơn nữa co giật có thể dày hơn và trạng thái động kinh có thể xảy ra. Tương tự như vậy, ngộ độc maprotilin có tỉ lệ gây co giật, loạn nhịp tim, và thời gian hôn mê dài hơn so với các CA khác.

      CẬN LÂM SÀNG

      Cận lâm sàng ngộ độc CA chủ yếu dựa vào điện tâm đồ (ECG) và các xét nghiệm định tính khác. Định lượng nồng độ CA không giúp nhiều cho xử trí cấp cứu ngộ độc CA cấp, nhưng cung cấp thêm thông tin giúp chẩn đoán.

      Điện tâm đồ

      ĐTĐ giúp cung cấp thông tin quan trọng cho chẩn đoán và có thể tiên lượng mức độ ngộ độc trên lâm sàng ở bệnh nhân quá liều CA. Những thay đổi trên ĐTĐ của ngộ độc CA là đặc trưng, cho phép chẩn đoán sớm và điều trị có chủ đích khi bệnh sử và khám lâm sàng không đáng tin cậy.

      Trục T40-ms từ 1200 và 2700 có liên quan đến độc tính của CA và trong một nghiên cứu cho thấy là một dấu hiệu chỉ điểm sự hiện diện của thuốc với độ nhạy cao. Vector QRS 1300 - 2700 giúp phân biệt 11 bệnh nhân ngộ độc CA với 14 bệnh nhân CA âm tính. Phân tích sâu hơn, nghiên cứu này cho thấy các giá trị dự báo dương tính và âm tính của thông số ĐTĐ này cho ngộ độc CA tương ứng là 66% và 100%, trong quần thể 299 bệnh nhân quá liều. Một nghiên cứu hồi cứu báo cáo bệnh nhân nhiễm độc CA nguy cơ gấp 8,6 lần bệnh nhân không nhiễm độc có trục T40-ms lớn hơn 1200. Đối với bệnh nhân ngộ độc CA, đây là chỉ số tiên lượng nhạy với rối loạn ý thức, nhưng không có ý nghĩa nhiều trong tiên lượng xuất hiện co giật hoặc loạn nhịp tim. Tuy nhiên trục T40 – ms không dễ đo được trong trường hợp không có phần mềm máy tính phân tích, làm hạn chế ý nghĩa thực tiễn. Một trục chuyển phải bất thường có thể thấy được bằng cách quan sát một sóng âm lớn (sóng S) ở chuyển đạo I và aVL và sóng dương lớn (sóng R) ở aVR.

      Thời gian dài nhất ở chuyển đạo chi của phức bộ QRS là thông số dễ đo và là chỉ số nhậy cảm cho thấy có ngộ độc. Một nghiên cứu cho thấy có 33% bệnh nhân QRS lớn hơn hoặc bằng 100ms xuất hiện co giật và 14% có nhịp nhanh thất. Không co giật hoặc loạn nhịp xảy ra ở các bệnh nhân có thời gian QRS ít hơn 100ms. Tỉ lệ loạn nhịp thất ở các bệnh nhân có thời gian phức hợp QRS lớn hơn hoặc bằng 160ms là 50%. Không có loạn nhịp thất ở các bệnh nhân có QRS ít hơn 160ms. Một nghiên cứu sau đó xác nhận QRS lớn hơn 100ms có liên quan tới ngộ độc nặng, bao gồm hôn mê, cần đặt NKQ, tụt huyết áp, co giật và loạn nhịp, cho thấy chỉ số ĐTĐ này là yếu tố tiên lượng tốt.

      Đánh giá aVR trên điện tâm đồ thường quy cũng có thể tiên lượng ngộ độc. Một nghiên cứu tiến cứu trên 79 bệnh nhân ngộ độc CA quá liều cấp tính chứng minh biên độ của sóng R cuối và tỉ lệ R/ S ở aVR ( RaVR, R/SaVR) cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có co giật và loạn nhịp thất. Biên độ RaVR bằng 3mm và tỉ lệ R/SaVR bằng 0,7 có giá trị tiên lượng co giật và loạn nhịp tương đương với QRS 100ms.

      ĐTĐ kiểu Brugada týp 1 tương tự như bloc nhánh phải (rSR’), với ST thấp dần xuống dang “vòm” ở các chuyển đạo trước tim phải (V1- V3). Hình ảnh này không có độ nhạy và độ đặc hiệu cao với ngộ độc CA, cũng có thể thấy ở ngộ độc cocain và phenothiazin cũng như trên bệnh nhân đang điều trị thuốc chống loạn nhịp nhóm IA. Trong một nghiên cứu với hơn 400 bệnh nhân quá liều CA, những dấu hiệu nặng (ví dụ: co giật, QRS giãn rộng và tụt huyết áp) được thấy ở những bệnh nhân có ĐTĐ kiểu hội chứng Brugada nhiều hơn so với những bệnh nhân không kiểu ĐTĐ này. Tuy nhiên không có trường hợp nào tử vong hoặc có loạn nhịp trong 9 bệnh nhân có kiểu ĐTĐ này.

      Cần làm điện tim nhiều lần để theo dõi động học. Các thông số thay đổi trên ĐTĐ phải cân nhắc cùng các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân, bệnh sử, và diễn tiến trong vài giờ đầu tiên để quyết định nhập viện và can thiệp điều trị.

      Xét nghiệm

      Định lượng nồng độ CA huyết thanh không có nhiều ý nghĩa trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân quá liều cấp tính. Trong một nghiên cứu, nồng độ thuốc trong huyết thanh không tiên lượng được co giật hay loạn nhịp thất. Các đặc tính dược lý của các thuốc CA cụ thể là thể tích phân bố lớn, thời gian hấp thu kéo dài, nửa thời gian phân bố dài, gắn protein phụ thuộc vào pH, thời gian bán thải biến thiên rộng, là những nguyên nhân khiến nồng độ CA trong huyết thanh ít ý nghĩa. Khi nồng độ vượt quá ngưỡng điều trị (50 -300mg/ml, bao gồm cả chất chuyển hóa có hoạt tính) cũng có thể gây ra các tác dụng phụ, là một chỉ định giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

      Mặc dù nồng độ CA lớn hơn 1000ng/ml thường liên quan với các biểu hiện ngộ độc nặng trên lâm sàng như hôn mê, co giật và loạn nhịp, nhưng biểu hiện nguy kịch có thể gặp ở bệnh nhân có nồng độ dưới 1000ng/ml. Ngộ độc nặng ở nồng độ thấp hơn có thể là kết quả của một số yếu tố, bao gồm thời gian lấy bệnh phẩm và hạn chế do định lượng nồng độ trong máu, không phải trong mô bị ảnh hưởng. Việc định lượng nồng độ không có ở nhiều bệnh viện, tuy nhiên định tính bằng sử dụng xét nghiệm miễn dịch ezym thì thường có thể có ở một số bệnh viện. Tuy nhiên, kết quả dương tính giả có thể xảy ra với nhiều loại thuốc như carbamazepin, cyclobezaprin, thioridazin, diphenhydramin, quetiapin và cyproheptadin. Do đó, chẩn đoán xác định ngộ độc CA không được chỉ dựa vào kết quả dương tính với CA trên xét nghiệm định tính trong trường hợp không có bằng chứng sử dụng hoặc dấu hiệu lâm sàng rõ rệt.

      Định lượng nồng độ có thể hữu ích trong việc xác định nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân nghi ngờ quá liều. Theo các nghiên cứu thì nồng độ CA gây chết người khoảng từ 1100 – 21.800ng/ml. Nồng độ CA có thể tăng trên 5 lần do tái phân bố sau khi chết. Việc đo nồng độ CA hoặc tỉ lệ thuốc/chất chuyển hóa tại gan có thể có ích cho chẩn đoán sau tử vong.

      Xem tiếp: Điều trị
      Comments Leave Comment

      Click here to log in

      Lắp ráp các hình ảnh như bạn nhìn thấy ở góc trên bên phải của hình dưới

       
       
      Tin khác