• Lựa chọn thuốc kháng đông trong phẫu thuật chỉnh hình

      30-04-16, 10:05
      Lựa chọn thuốc kháng đông trong phẫu thuật chỉnh hình
      Phẫu thuật chỉnh hình (PTCH) lớn đặt bệnh nhân (bn) trước nguy cơ cao bị các biến chứng nghiêm trọng và chết người. Trong đó, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) là nguyên nhân quan trọng gây tử vong trong loại phẫu thuật này, đặc biệt là thuyên tắc phổi chết người.




      THE CHOICE OF ANTITHROMBOTICS FOR DVT PROPHYLAXIS IN ORTHOPEDIC SURGERY
      Nguyen Ngoc Anh. MD, Le Hoang Quan. MD
      Department of Anesthesiology and Reanimation, People Hospital 115, HCMC


      Abstract: Major orthopedic surgery places patients at high risk for serious and fatal complications. Of the post-operative complications, venous thromboembolism is an important and well recognized cause of mortality in kind of this surgery, especially death from pulmonary embolism. To prevent these dangerous complications, prophylaxis with anticoagulant medications as well as the adjunctive use of mechanical devices is essential for patients before and after surgery. However, there are several clinical practice guidelines for deep venous thrombosis (DVT) prophylaxis in major orthopedic surgery at present, 2 recommendations of reputable organizations including American College Chest Physicians and American Academy of Orthopaedic Surgeons are widely applied. Moreover, with the advent of many new-generation anticoagulants, the selection of medicines effectively based on new recommendations and suited to our country situation is still a challenge for the anesthesiologist and orthopedic surgeons. This article attempts to provide information of antithrombotics for DVT prophylaxis in major orthopedic surgery based on the latest recommendations of the 2012 American College Chest Physicians to make the selection easier.

      Key words: anticoagulants, venous thromboembolism, major orthopedic surgery, venous thromboembolism, deep venous thrombosis

      LỰA CHỌN THUỐC KHÁNG ĐÔNG TRONG PHẪU THUẬT CHỈNH HÌNH

      BS. Nguyễn Ngọc Anh, BS. Lê Hoàng Quân
      Khoa Gây mê Hồi sức, Bệnh viện Nhân dân 115



      Tóm tắt:
      Phẫu thuật chỉnh hình (PTCH) lớn đặt bệnh nhân (bn) trước nguy cơ cao bị các biến chứng nghiêm trọng và chết người. Trong đó, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) là nguyên nhân quan trọng gây tử vong trong loại phẫu thuật này, đặc biệt là thuyên tắc phổi chết người. Để phòng ngừa các biến chứng nguy hiểm này cần phải điều trị dự phòng thuốc kháng đông cũng như các biện pháp hỗ trợ khác cho bn trước và sau mổ. Tuy nhiên, hiện nay trên lâm sàng có nhiều hướng dẫn thực hành về điều trị phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) trong PTCH, khuyến cáo của 2 tổ chức uy tín được áp dụng nhiều gồm Trường Môn Lồng Ngực Mỹ và Viện Hàn Lâm Chỉnh Hình Mỹ. Hơn nữa, với sự ra đời của nhiều thuốc kháng đông thế hệ mới, chọn lựa thuốc hiệu quả theo các khuyến cáo mới và phù hợp với hoàn cảnh nước ta vẫn còn là một thách thức cho các bác sĩ gây mê hồi sức và chỉnh hình. Bài viết cung cấp thông tin chính của các thuốc kháng đông điều trị phòng HKTMS trong PTCH dựa trên khuyến cáo mới nhất năm 2012 của Trường Môn Lồng Ngực Mỹ nhằm giúp cho việc lựa chọn thuốc thuận lợi hơn.


      Từ khóa: thuốc kháng đông, phẫu thuật chỉnh hình lớn, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, huyết khối tĩnh mạch sâu


      ĐẶT VẤN ĐỀ


      Phẫu thuật chỉnh hình (PTCH) lớn đặt bệnh nhân (bn) trước nguy cơ cao bị các biến chứng nghiêm trọng và chết người. Trong đó, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) là nguyên nhân quan trọng gây tử vong trong loại phẫu thuật (PT) này, đặc biệt là thuyên tắc phổi (TTP) chết người. Tỉ lệ TTP chết người là 0.1-0.8% ở tất cả bn sau mổ, nhưng tỉ lệ này cao đáng kể ở bn sau mổ gãy xương vùng háng (7%). Mặc dù vậy, theo số liệu nghiên cứu gần đây từ nhiều nước gần ½ số bn chịu PT này không được điều trị dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) thích hợp, thường do lo ngại bất hợp lý về biến chứng chảy máu.

      Hiện nay, trên lâm sàng có nhiều hướng dẫn thực hành về điều trị phòng HKTMS trong PTCH, khuyến cáo của 2 tổ chức uy tín được áp dụng nhiều gồm Trường Môn Lồng Ngực Mỹ (American College Chest Physicians - ACCP) và Viện Hàn Lâm Chỉnh Hình Mỹ (AAOS - American Academy of Orthopaedic Surgeons). Tuy nhiên, với sự ra đời của nhiều thuốc kháng đông thế hệ mới, chọn lựa thuốc hiệu quả theo các khuyến cáo mới và phù hợp với hoàn cảnh nước ta vẫn còn là một thách thức cho các bác sĩ gây mê hồi sức và chỉnh hình. Bài viết cung cấp thông tin chính của các thuốc kháng đông điều trị phòng HKTMS trong PTCH dựa trên khuyến cáo mới nhất năm 2012 của ACCP 9th nhằm giúp cho việc lựa chọn thuốc thuận lợi hơn.

      HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH LÂM SÀNG CỦA ACCP - 2012

      · Thay khớp háng toàn phần có chuẩn bị

      Cho heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) 12 giờ trước mổ và/hoặc 12-24 giờ sau mổ hoặc 4-6 giờ sau mổ với ½ liều khởi đầu, tiếp theo ngày sau dùng đủ liều. Thuốc thay thế là fondaparinux 2.5mg/ngày bắt đầu 6-8 giờ sau mổ hoặc warfarin bắt đầu trước mổ hoặc sau mổ (INR mục tiêu 2.5, từ 2-3). Dữ liệu từ 5 thử nghiệm lâm sàng tại hội nghị ACCP cho thấy heparin TLPTT có tỉ lệ HKTMS là 33% thấp hơn warfarin nhưng tỉ lệ chảy máu có phần cao hơn. Tỉ lệ toàn bộ là tương đương ở tháng thứ 3. Nghiên cứu lớn ở Châu Âu bởi Lassen MR tiêm dưới da fondaparinux (2.5mg sau mổ) hoặc enoxaparin (40mg trước mổ và sau mổ) với giảm tỉ lệ TTHKTM toàn bộ hơn 50% và nguy cơ chảy máu là ngang nhau.

      Có sự thay đổi từ hướng dẫn trước tại hội nghị ACCP lần 7 là kéo dài thời gian dự phòng lên 28-35 ngày sau mổ ở bn mổ thay khớp háng hoặc gãy cổ xương đùi. Sự kéo dài thời gian dự phòng dựa trên những bằng chứng thuyết phục với heparin TLPTT trong trường hợp này đã được chứng minh trong 6 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng. Hơn nữa, so sánh giữa lợi ích và chi phí tại Bỉ ở bn thay khớp háng hoặc gối cho thấy kéo dài thời gian dự phòng enoxaparin (30ngày) làm tăng chi phí 6.386 USD so với thời gian dự phòng chuẩn enoxaparin (12ngày) vẫn ở dưới ngưỡng sẳn sàng trả của bn.

      · Thay khớp gối toàn phần

      Cho heparin TLPTT 12-24 giờ trước mổ hoặc fondaparinux 2.5mg bắt đầu 6-8 giờ sau mổ hoặc warfarin chỉnh liều trước mổ và/hoặc sau mổ với INR 2-3 (mục tiêu 2.5). Có thể dùng thêm IPCD (dụng cụ bơm ép chân ngắt quãng) với thuốc kháng đông trong mổ hoặc ngay sau mổ. Và tiếp tục dùng đến khi bn đi lại được. Tuy nhiên, không phù hợp trong vài tình huống như thời gian nằm viện ngắn, bn kém hợp tác và không thể dùng liên tục. IPCD được xem là một phương pháp điều trị bổ sung.

      Cả thay khớp háng và gối, ACCP không tán thành vai trò vượt trội của bất kỳ thuốc nào trong 3 thuốc phòng ngừa heparin TLPTT, fondaparinux hay AVK chỉnh liều. Tuy nhiên, có ít nhất 4 thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp heparin TLPTT và AVK chỉnh liều trong PT thay khớp (2 thay khớp háng toàn phần, 2 thay khớp gối toàn phần). 4/4 nghiên cứu này đều cho thấy heparin TLPTT hiệu quả hơn warfarin trong ngừa HKTMS. ¾ nghiên cứu không có khác nhau giữa 2 thuốc trong tỉ lệ chảy máu nặng. Những nghiên cứu còn lại trên bn thay khớp háng so sánh warfarin với dalteparin bắt đầu trước hoặc sớm sau mổ, bn điều trị dalteparin trước mổ (nhưng không dùng sau mổ) có tăng tỉ lệ chảy máu lớn so với warfarin.

      · Gãy xương vùng háng

      Heparin TLPTT hoặc fondaparinux hoặc warfarin chỉnh liều cho ngay sau mổ với INR mục tiêu 2.5 (từ 2-3) nếu chảy máu đã kiểm soát. Heparin không phân đoạn (KPĐ) liều thấp có thể thay thế (tuy nhiên bằng chứng ủng hộ còn hạn chế). Nếu PT trì hoãn à khởi dùng khi nhập viện với heparin KPĐ liều thấp hoặc heparin TLPTT và ngưng trước mổ. Tác dụng nhanh, có thể trung hòa và thời gian bán hủy ngắn làm cho những thuốc này trở nên lí tưởng để điều trị dự phòng trong thời gian chuyển tiếp giữa nằm viện và PT.

      Bằng chứng ủng hộ cho dự phòng kháng đông ở PT gãy xương vùng háng không nhiều bằng thay khớp háng và gối. Chỉ có fondaparinux được khuyến cáo grade 1A để phòng ngừa thường quy cho bn mổ gãy xương vùng háng, trong khi heparin TLPTT là grade 1C, heparin KPĐ liều thấp là grade 1B và AVK chỉnh liều là grade 2B. Những khuyến cáo khác nhau này dựa trên nghiên cứu mù đôi PENTHIFRA trên 1.711 bn mổ gãy xương vùng háng. Bn dùng ngẫu nhiên ít nhất 5 ngày fondaparinux 2.5mg/ngày, khởi đầu trước mổ hoặc enoxaparin 40mg/ngày khởi đầu trước mổ. Tỉ lệ HKTMS or TTP sau mổ ngày 11 là 8.3% ở nhóm fondaparinux so với 19.1% ở nhóm enoxaparin. Không khác nhau có ý nghĩa giữa 2 nhóm về tỉ lệ tử vong or chảy máu đáng kể trên lâm sàng.

      · Nội soi khớp gối

      Nội soi khớp gối cũng làm tăng mối quan ngại cần điều trị dự phòng. Tuy nhiên, chẩn đoán lâm sàng HKTMS không đáng tin cậy và ngay cả chẩn đoán bởi siêu âm cũng không đáng tin cậy sau nội soi gối, CT scan tĩnh mạch đoạn dưới gối là một thách thức trong chọn lựa này. Không nên dự phòng thường quy cho bn mổ nội soi khớp gối. Tuy nhiên, bn có yếu tố nguy cơ đi kèm như TTHKTM trước đó hoặc garô kéo dài nên dùng heparin TLPTT dự phòng ngoài việc vận động sớm (khuyến cáo yếu).

      · Mổ cột sống có chuẩn bị

      Không nên điều trị dự phòng thuốc chống huyết khối sau mổ cột sống có chuẩn bị. Bn có nguy cơ cao phát triển TTHKTM sau mổ có thể điều trị với heparin KPĐ liều thấp, heparin TLPTT hoặc IPCD trước mổ. Nếu có nhiều yếu tố nguy cơ có thể cần phải kết hợp cả phương pháp cơ học và dược lý. Epstein báo cáo có 2.8% HKTMS và 0.7% TTP ở 139 bn sau mổ cột sống thắt lưng nhiều tầng đã điều trị với IPCD và vận động sớm.

      LỰA CHỌN PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

      1. Phương pháp cơ học

      Phương pháp này bao gồm dụng cụ thụ động (tất thun bắp chân hoặc đùi), dụng cụ chủ động (như IPCD - Dụng cụ bơm ép chân ngắt quãng) và bơm tĩnh mạch chân (venous foot pump - VFP). Theo báo cáo tổng hợp hệ thống các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát năm 2012 cho thấy tất thun băng ép bắp chân và đùi không hiệu quả trong giảm tỉ lệ HKTMS ở bn nội viện dù dễ dùng và bn hài lòng cũng như rẻ tiền.

      IPCD được thiết kế để giảm ứ trệ tĩnh mạch, cải thiện tốc độ dòng máu và tăng nồng độ fibrinolysin lưu thông. IPCD có thuận lợi là không cần theo dõi và không làm tăng nguy cơ chảy máu, bn thường dung nạp tốt. Urbankova nghiên cứu hiệu quả của IPCD trên 2 nhóm bn sau mổ, báo cáo tỉ lệ HKTMS giảm 60% ở nhóm điều trị dự phòng nhiều phương pháp so với không dự phòng. Tuy nhiên, điều trị bằng phương pháp cơ học đơn độc không hiệu quả trên bn nguy cơ trung bình hoặc cao. Hơn nữa, bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tỉ lệ huyết khối ngoại biên giảm có ý nghĩa nhưng huyết khối gốc chi thì không. Kết quả này dẫn đến thay đổi quan điểm về độ an toàn của IPCD. Vì dù tỉ lệ chung HKTMS điều trị bằng IPCD có thể tương tự với điều trị thuốc, nhưng tỉ lệ huyết khối gốc chi nguy hiểm hơn lại cao hơn.

      So sánh kết quả của IPCD với warfarin
      Huyết khối Warfarin (n = 72) IPC (n = 67)
      Chậu và đùi 5 14
      Bắp chân, khoeo, bàn chân 10 2
      Tổng 15 16

      Mặc dù, tất cả 3 loại thiết bị cơ học đều giảm tỉ lệ HKTMS so với không dùng nhưng những phương tiện này ít hiệu quả so với điều trị thuốc. Mặt khác, do rút ngắn thời gian nằm viện nên việc dùng phương pháp cơ học đơn độc không hiệu quả trong phòng HKTMS ở những tuần quan trọng sau thay khớp. Các phương pháp dự phòng khác cho thấy giảm nguy cơ TTP hoặc tử vong tốt hơn. Vì vậy, IPCD chỉ được khuyến cáo hỗ trợ thêm cho điều trị kháng đông hoặc bn có nguy cơ chảy máu cao.

      2. Phương pháp dược lý

      Hiện nay có nhiều thuốc dùng điều trị dự phòng huyết khối. Những thuốc trì hoãn hoặc ức chế quá trình tạo huyết khối. Thuốc ngăn chặn sự phát triển hoặc thành lập cục huyết khối gọi là thuốc chống huyết khối (antithrombotic) bao gồm thuốc chống đông (anticoagulant) và thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (antiplatelet)

      · Thuốc ức chế tiểu cầu

      Thuốc ức chế tiểu cầu như aspirin hoặc ức chế cyclooxygenase-1 đã được dùng phòng huyết khối. Aspirin có tác dụng ức chế tiểu cầu ở liều rất thấp (50-100 mg/ngày). Liều này thấp hơn có ý nghĩa so với liều có tác dụng kháng viêm. Tuy nhiên, trong 1 phân tích lớn năm 1994 trong mổ thay khớp háng toàn phần cho thấy hiệu quả của aspirin không rõ ràng. Do đó, ACCP không khuyến cáo dùng aspirin đơn độc trong phòng ngừa ở bất kỳ nhóm bn nào, bởi vì aspirin ít hiệu quả hơn các thuốc khác.

      Hạn chế về bằng chứng của aspirin được minh họa trong nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm thực hiện ở Châu Âu là nghiên cứu phòng ngừa TTP (Pulmonary Embolism Prevention) trên bn mổ gãy xương vùng háng (n=13.356) hoặc thay khớp háng/gối (n=4.088). Bn điều trị aspirin 160mg/ngày hoặc giả dược trong 5 tuần, bắt đầu sau mổ, và đánh giá kết quả ở ngày 35. Ở bn gãy xương vùng háng, tỉ lệ HKTMS có triệu chứng thấp hơn ở nhóm aspirin so với giả dược (1% vs 1.5%), tỉ lệ này cũng tương tự với TTP (0.7% vs 1.2%), nhưng kết quả không khác nhau giữa 2 nhóm ở bn thay khớp háng/gối. Đáng chú ý là 40% bn trong nghiên cứu cũng điều trị với heparin KPĐ hoặc heparin TLPTT. Hơn nữa, kết quả còn bị nhiễu do một số bn điều trị phòng ngừa TTHKTM không phải bằng thuốc và số khác dùng NSAIDs mà không phải aspirin. Nghiên cứu này không cho thấy lợi ích rõ ràng khi sử dụng aspirin như thuốc đầu tay để phòng huyết khối ở bn thay khớp háng hoặc gối toàn phần.

      Tuy nhiên, báo cáo của Lotke và Lonner, và của Berend and Lombardi đã đề xuất dùng aspirin kết hợp với dùng IPCD tối ưu có thể hiệu quả trong vài tình huống phòng ngừa TTP chết người.

      · Thuốc kháng vitamin K

      Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscoumacetate. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX và X. Các thuốc kháng vitamin K tạo ra hiệu quả chống đông nhờ ức chế carboxyl hóa biến tiền yếu tố đông máu chưa có hoạt tính thành yếu tố đông máu có hoạt tính.

      Warfarin (Coumadin) là kết hợp 2 đồng phân R và S với tỉ lệ tương đương. Thuốc này hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và gắn vào protein huyết tương. Mặc dù sinh khả dụng cao nhưng warfarin cần 36-72 giờ để đạt tới liều tải ổn định. Đáp ứng liều ở các bn rất khác nhau, ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố di truyền và môi trường. Hơn nữa, tương tác thuốc và tình trạng bệnh có thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Vì vậy, warfarin cần theo dõi liên tục bằng xét nghiệm. Hiệu lực kháng đông của warfarin đo bằng thời gian prothrombin (PT). Năm 1982, Tổ Chức Y Tế Thế Giới đưa ra khái niệm INR (international normalized ratio) được dùng để thay thế cho PT. INR là PT đã được chuẩn hóa để thuận lợi cho việc so sánh kết quả giữa các phòng xét nghiệm và bệnh viện.

      Trong 2 phân tích riêng biệt, Hylek và cs đã chứng minh cân bằng giữa sự an toàn và hiệu quả điều trị của warfarin là khi đạt INR từ 2-3. INR>4 tăng đáng kể nguy cơ chảy máu nội sọ, trong khi hiệu quả chống huyết khối không đạt nếu INR<2. Điểm này cần nhấn mạnh cho phẫu thuật viên chỉnh hình vì đôi khi chỉ để INR<2. Như vậy, để phòng ngừa HKTMS, INR tối ưu từ 2-3, mục tiêu là 2.5. Bất lợi của warfarin bao gồm cần thời gian dài để đạt được tác dụng, thời gian bán hủy dài, tương tác với nhiều loại thuốc và thức ăn và đáp ứng ở mỗi bn rất khác nhau. Biến chứng chảy máu được báo cáo 3-5% ở bn điều trị dự phòng với warfarin. Nguy cơ chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm và chảy máu nội sọ tăng khoảng 0,2%/năm. INR cao >4-5 tăng nguy cơ chảy máu đáng kể.

      Hơn nữa, điều trị kháng đông thường cao hơn mức cửa sổ INR 2-3, chỉ 1/3 bn ở nhiều nước điều trị warfarin ở mức này. Ngay cả với điều trị tối ưu kháng đông thì một số bn vẫn bị dưới mức hoặc quá mức điều trị, đây là cũng là một hạn chế của thuốc này.

      Warfarin mặc dù không chỉ định cho những trường hợp dự phòng TTHKTM khác, nhưng nó được khuyến cáo như lựa chọn thay thế trong cả 3 PTCH lớn (thay khớp gối, thay khớp háng, mổ gãy xương vùng háng). Khi dùng warfarin phòng HKTMS sau thay khớp háng toàn phần làm giảm 60% HKTMS chung, và 70% HKTMS gốc chi.

      Nếu dùng warfarin chỉnh liều nên bắt đầu đêm trước mổ và tiếp tục sau mổ vì nồng độ đích INR thường không đạt được trước ngày thứ 3 sau mổ.

      Hướng dẫn điều trị quá liều kháng vitamin K theo ACCP:


      • 5≤ INR< 9 + chảy máu không đáng kể: Ngưng 1 hoặc 2 liều kế tiếp, kiểm tra INR và bắt đầu lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống ngưỡng điều trị. Nếu có nguy cơ chảy máu cao, có thể ngưng 1 liều thuốc và cho uống 1-2.5 mg vitamin K.


      • INR ≥ 9 + chảy máu không đáng kể: Ngưng thuốc kháng vitamin K và cho uống 2,5-5 mg vitamin K. INR thường sẽ giảm rõ sau 24-48 giờ. Kiểm tra INR và cho thêm vitamin K nếu cần, bắt đầu lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống ngưỡng điều trị.


      • Chảy máu nặng + INR cao: Ngưng thuốc, tiêm tĩnh mạch 10mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp

      · Heparin chuẩn không phân đoạn (Heparin KPĐ)

      Heparin KPĐ là một hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài khác nhau có trọng lượng phân tử từ 3.000 đến 30.000 Dalton, trung bình 15.000 Dalton. Chỉ 1/3 phân tử heparin có hoạt tính gắn với antithrombin. Vị trí gắn của antithrombin trên phân tử heparin là một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu và đoạn này chịu trách hiệm cho toàn bộ khả năng chống đông của heparin KPĐ. Phân tử heparin đóng vai trò như một trạm để antithrombin và yếu tố đông máu kết hợp với nhau. Sau khi kết hợp với antithrombin yếu tố đông máu bị bất hoạt. Phức hợp antithrombin-yếu tố đông máu tách khỏi phân tử heparin nhường chỗ cho những phức hợp mới tạo thành, một phân tử heparin có thể bất hoạt nhiều yếu tố đông máu. Với sự tham gia của antithrombin, heparin bất hoạt các yếu tố đông máu IIa, IXa, Xa và XIIa.

      Heparin có tác dụng khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da nhưng bất hoạt trong đường tiêu hóa. Thuốc có tác dụng nhanh, thời gian bán hủy ngắn hơn warfarin, thuốc gắn với tiểu cầu, tế bào nội mạc và đại thực bào. Nồng độ điều trị của heparin dựa vào thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần (activated partial thromboplastin time - aPTT). Vì thải trừ heparin trong máu nhanh nên nồng độ điều trị đạt được tốt hơn khi truyền tĩnh mạch liên tục (aPTT 1.2-1.5 lần chứng).

      Phòng HKTMS sau mổ với heparin KPĐ thường đạt được với 5000 UI mỗi 8 giờ. Phương pháp heparin liều thấp này giảm 60-70% HKTMS và TTP ở bn có nguy cơ thấp -trung bình. Tuy nhiên, phương pháp này không hiệu quả ở bn có nguy cơ cao, heparin chỉnh liều và theo dõi aPTT được ưu chuộng hơn do duy trì được nồng độ kháng đông mong muốn. Theo một số nghiên cứu phương pháp này có biến chứng chảy máu cao (8-15%). Khởi đầu điều trị với liều tải 80 UI/kg tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch khởi đầu 18 UI/kg/giờ và điều chỉnh liều heparin như sau:

      Thời gian TCK Điều chỉnh liều theo Raschke
      aPTT < 35 giây Thêm 80 UI/kg (bolus) à tăng 4 UI/kg/giờ truyền tĩnh mạch
      aPTT 35-45 giây Thêm 40 UI/kg (bolus) à tăng 2 UI/kg/giờ truyền tĩnh mạch
      aPTT 46-70 giây Không thay đổi = khoảng liều điều trị
      aPTT 71-90 giây Giảm liều 2 UI/kg/giờ truyền tĩnh mạch
      aPTT > 90 giây Ngưng 1 giờ, sau đó giảm liều 3 UI/kg/giờ truyền tĩnh mạch

      Quá liều heparin có thể trung hòa với protamine sulfate. Mỗi mg protamine có thể trung hòa khoảng 100UI heparin hoạt động. Thuốc phải được truyền tĩnh mạch chậm >10 phút và không quá 50mg/liều. Vì heparin thải trừ nhanh chóng (thời gian bán hủy của heparin đường tĩnh mạch là 60-90 phút) nên số lượng protamine cần giảm theo thời gian heparin đã truyền trước đó.

      Bất lợi của heparin bao gồm dược động học thay đổi, cần theo dõi aPTT để chỉnh liều, thời gian bán hủy ngắn và sinh khả dụng thấp thiếu thuốc dạng uống (mặc dù thuốc dạng uống đang thử nghiệm). Hai tác dụng phụ chính thường gặp là chảy máu và giảm tiểu cầu. Chảy máu thường do không kiểm soát chặt aPTT (để aPTT >3 lần chứng). Tăng nguy cơ chảy máu ở bn lớn tuổi (> 65), suy thận và dùng kèm thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc đối kháng GP IIb/IIIa.

      Giảm tiểu cầu do heparin có cơ chế miễn dịch qua trung gian kháng thể có thể dẫn đến huyết khối động và tĩnh mạch, xảy ra trên số ít bn (2-4%), xuất hiện 5-10 ngày sau khi bắt đầu heparin (có thể sớm hơn nếu bệnh nhân đã từng tiếp xúc với heparin trước đó). Giảm tiểu cầu do heparin có tiền triệu là giảm tiểu cầu >50% không giải thích được so với số lượng tiểu cầu trước đó và có thể dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa và hoại thư ở những ca nặng (20-50% bị biến chứng huyết khối tắc mạch). Tỉ lệ giảm tiểu cầu do heparin cao rõ rệt ở bn điều trị heparin KPĐ, cao hơn 6-8 lần so với heparin TLPTT do sự tương tác giữa heparin KPĐ và yếu tố IV tiểu cầu dẫn đến sự hình thành kháng thể IgG.

      Điều trị giảm tiểu cầu do heparin gồm ngưng heparin, tiểu cầu thường trở về mức bình thường sau 4-14 ngày. Biện pháp tốt nhất để tránh là giảm thiểu thời gian dùng heparin. Điều trị các biến chứng huyết khối tắc mạch với các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như danaparoid hoặc hirudin tái tổ hợp như lepirudin có thể hiệu quả ở những ca đe dọa tính mạng.

      Nghiên cứu của McGarry so sánh kết quả phòng huyết khối giữa heparin TLPTT (enoxaparin) và heparin KPĐ ghi nhận tỉ lệ TTHKTM thấp hơn 74% ở nhóm heparin TLPTT. Không khác nhau về tác dụng phụ, tử vong tại bệnh viện hoặc chi phí

      · Heparin trọng lượng phân tử thấp (heparin TLPTT)

      Heparin TLPTT được bào chế bằng cách khử polyme heparin không phân đoạn (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym). Kết quả của quá trình khử polyme là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có trọng lượng phân tử khoảng 2000 đến 9000 Dalton. Trọng lượng phân tử trung bình của heparin phân đoạn là 4500 Dalton so với heparin thường là 15.000 Dalton. Dưới ngưỡng trọng lượng phân tử 5400 Dalton hoạt động chống yếu tố Xa là tối đa.

      Cơ chế chống đông của heparin TLPTT cũng giống heparin KPĐ với sự tham gia của antithrombin. Tuy nhiên, chuỗi bên polysaccharide của phân tử heparin TLPTT giảm từ 18-13UI nên không thể đóng vai trò trạm cho antithrombin kết hợp với thrombin, do đó heparin TLPTT có hoạt tính chống IIa yếu. Heparin KPĐ có tỉ lệ chống Xa/chống IIa = 1, trong khi heparin TLPTT tỉ lệ này là >1.

      Heparin TLPTT ức chế đường đông máu yếu tố mô thông qua bất hoạt Xa và có tác dụng yếu trên đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc. Vì chiều dài phân tử heparin giảm thì khả năng kéo dài aPTT mất, nhưng khả năng kết hợp với antithrombin vẫn giữ lại. Heparin TLPTT không cần theo dõi aPTT hoặc INR. Hiệu quả dược lý của sự thay đổi này làm cho heparin TLPTT có sinh khả dụng dụng cao hơn (khoảng 90% so với 29% của heparin KPĐ) và thời gian bán hủy dài hơn đến 4 giờ so với 1 giờ của heparin KPĐ. Heparin TLPTT cũng tăng hoạt động chống Xa hơn so với chống IIa à làm tăng hoạt động chống huyết khối.

      Trên mô hình thử nghiệm và nghiên cứu trên động vật heparin TLPTT gây chảy máu vi mạch ít hơn heparin KPĐ, nhưng những nghiên cứu này không giống thử nghiệm trên người. So sánh với giả dược heparin TLPTT giảm 70-80% HKTMS ở nhiều nghiên cứu mà không gây chảy máu nặng ở bn PTCH nguy cơ cao. Một siêu phân tích so sánh heparin TLPTT với các phương pháp dự phòng khác gồm heparin KPĐ liều thấp, heparin chỉnh liều và warfarin đã cho thấy heparin TLPTT có kết quả tốt hơn mà không làm tăng biến chứng chảy máu. Tỉ lệ giảm tiểu cầu do heparin chỉ khoảng 1/3 so với heparin KPĐ.

      Protamine sulfate không hóa giải hoàn toàn tác dụng chống Xa của heparin TLPTT. Có thể xử trí chảy máu với liều protamine phụ thuộc vào thời gian đã dùng enoxaparin trước đó.

      Thời gian đã dùng enoxaparin Liều protamine
      ≤8 giờ 1mg/1mg enoxaparin
      >8 nhưng ≤12 giờ 0.5mg/mg enoxaparin
      >12 giờ Dùng không có lợi

      Trong thực hành, liều heparin TLPTT được tính theo cân nặng. Không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu. Ngoại trừ ở bn béo phì, suy thận và phụ nữ có thai. Trong những trường hợp này nên đo hoạt tính chống Xa huyết tương. Khi điều trị HKTMS bằng enoxaparin tiêm 2 lần/ngày, hoạt tính chống Xa cần đạt là 0,6-1 đơn vị/ml (đo 4 giờ sau tiêm). Liều dùng của một số thuốc heparin TLPTT điều trị phòng HKTMS trong PTCH như sau:

      Tên thuốc Liều dùng Thời gian
      Enoxaparin (Lovenox) 30 mg/12 giờ (tiêm dưới da - TDD) 12-24 giờ sau mổ
      Dalteparin (Fragmin) 5000 UI/ngày (TDD) 12-24 giờ sau mổ
      Danaparoid (Orgaran) 750 UI/12 giờ (TDD) 12-24 giờ sau mổ
      Nadroparin (Fraxiparine) 38 UI/kg/ngày (TDD) 12-24 giờ sau mổ
      Tinzaparin (Innohep) 75 UI/kg/ngày (TDD) 12-24 giờ sau mổ
      Ardeparin (Normiflo) Mổ khớp gối, 50 UI/kg/12h (TDD) 12-24 giờ sau mổ

      ·
      Thuốc ức chế yếu tố Xa

      Fondaparinux-ức chế gián tiếp Xa (Arixtra) được nghiên cứu nhiều trong PTCH hơn các PT khác. Tuy nhiên, việc dùng thuốc này để phòng ngừa TTHKTM vẫn còn vài hạn chế do thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu. Fondaparinux được ACCP khuyến cáo grade 1A để phòng ngừa thường quy cho bn mổ gãy xương vùng háng. Khuyến cáo này dựa trên nghiên cứu mù đôi PENTHIFRA trên 1.711 bn mổ gãy xương vùng háng. Bn dùng ngẫu nhiên ít nhất 5 ngày fondaparinux 2.5mg ngày 1 lần, khởi đầu trước mổ hoặc enoxaparin 40mg 1 lần/ngày khởi đầu trước mổ. Tỉ lệ HKTMS hoặc TTP sau mổ ngày 11 là 8.3% ở nhóm fondaparinux so với 19.1% ở nhóm enoxaparin. Không khác nhau về tỉ lệ tử vong hoặc chảy máu nặng trên lâm sàng giữa 2 nhóm. Tuy nhiên, theo nghiên cứu PENTAMAKS thì fondaparinux có tỉ lệ chảy máu nặng cao hơn so với enoxaparin (2.1% so với 0.2%) trong PT thay khớp gối dù ưu thế hơn trong phòng ngừa TTHKTM. Liều dùng 2.5mg TDD mỗi ngày bắt đầu sau mổ 6-8 giờ cho bn có ClCr >30ml/phút hoặc cân nặng >50kg.

      Rivaroxaban-ức chế trực tiếp Xa (Xarelto) là thuốc uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên được FDA phê chuẩn tại Mỹ (7/2011) để điều trị phòng HKTMS ở bn thay khớp gối hoặc háng. Rivaroxaban có thể so sánh với enoxaparin trong điều trị HKTMS cấp. Hiệu quả không ưu việt hơn enoxaparin khi dùng trong thời gian ngắn. Khi dùng điều trị duy trì rivaroxaban có hiệu quả tốt hơn giả dược. Nghiên cứu so sánh rivaroxaban với warfarin về hiệu quả lâu dài còn đang đánh giá.Trong thử nghiệm lâm sàng lớn pha III so sánh kết quả điều trị của kháng đông đường uống rivaroxaban sau mổ thay khớp gối hoặc háng toàn phần, cho thấy rivaroxaban uống ngày 1 lần hiệu quả hơn enoxaparin TDD trong phòng ngừa HKTMS, TTP không gây tử vong hoặc tử vong. Liều dùng 10mg/ngày bắt đầu 6-8 giờ sau mổ.

      · Thuốc ức chế thrombin

      Thuốc ức chế trực tiếp thrombin dạng uống mới là Dabigatran được FDA phê chuẩn để phòng đột quỵ do rung nhĩ từ 2010. Châu âu và Canada công nhận thuốc để điều trị phòng HKTMS sau PT thay khớp toàn phần. 4 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát dùng dabigatran trên 10.000 bn mổ thay khớp háng và gối toàn phần với liều 220 và 150mg uống ngày 1 lần (thường bắt đầu trong vòng 4 giờ sau mổ với ½ liều) so sánh với enoxaparin (40mg/ngày đêm trước mổ). Thời gian điều trị 10-15 ngày/thay khớp gối toàn phần và 28-35 ngày/thay khớp háng toàn phần. Không khác nhau về tỉ lệ TTHKTM có triệu chứng hay chảy máu nặng với liều 220mg nhưng với liều 150mg dabigatran giảm HKTMS không triệu chứng ít hơn enoxaparin. Dabigatran có hiệu quả và nguy cơ chảy máu tương tự heparin TLPTT với mức bằng chứng trung bình. Người ta vẫn ủng hộ dùng heparin TLPTT hơn nhờ kinh nghiệm sử dụng lâu dài của thuốc. Liều dùng 220mg hoặc 150mg/ngày.

      3. Liệu pháp kết hợp

      Keeney và cs báo cáo việc vận động sớm kết hợp với IPCD và warfarin chỉnh liều trong thời gian ngắn trên 700 bn mổ tạo hình khớp háng gồm thay và sửa khớp. Ghi nhận tỉ lệ HKTMS lâm sàng thấp hơn (đánh giá bằng siêu âm) vào ngày 3 hay 4 và tỉ lệ HKTMS lâm sàng và TTP trong vòng 90 ngày sau mổ.

      Tóm lại, chọn lựa phác đồ điều trị hiệu quả nhất phải dựa trên từng bn, luôn cân bằng giữa lợi ích, khả năng bảo vệ tính mạng bn từ việc điều trị và nguy cơ chảy máu. Mặt khác, HKTMS vẫn có thể phát triển ngay cả đã điều trị dự phòng kháng đông đầy đủ. Nghiên cứu của Schiff ghi nhận 14% TTHKTM sau PTCH lớn, đặc biệt sau thay khớp gối toàn phần dù đã áp dụng phương pháp điều trị dự phòng tiêu chuẩn. Do đó luôn cần cảnh giác cao độ ở nhóm bn này.

      TƯƠNG LAI CÁC THUỐC MỚI

      Thuốc kháng đông lí tưởng phải là thuốc dễ dùng (tốt nhất là thuốc uống), an toàn và hiệu quả với biến chứng hoặc tác dụng phụ ở mức thấp nhất có thể, thuốc phải phải có tác dụng nhanh, thời gian bán hủy dài và không cần hoặc tối thiểu việc theo dõi. Tác dụng kháng đông dễ dự đoán và ít tương tác với thuốc hoặc thức ăn và cũng không đắt tiền. Không may là những tiêu chí này rất khó đạt được. Ngày nay, vài thuốc có được vài đặc điểm nêu trên nhưng không một thuốc nào có tất cả các ưu điểm.

      Nghiên cứu hiện tại trên thuốc kháng đông là nghiên cứu tác động của thuốc trên các pha khác nhau của quá trình đông máu. Để thuận tiện các tác giả tạm phân thành 3 pha: pha khởi đầu (hình thành thromboplastin hoạt hóa hay phức hệ prothrombinase bằng đường nội sinh và ngoại sinh - initiation phase), pha lan truyền (hình thành thrombin - propagation phase) và pha thrombin hoạt động (hình thành fibrin - thrombin activity phase).

      Thuốc đang nghiên cứu tác động trong pha khởi đầu gồm ức chế qua con đường yếu tố tổ chức (tissue factor -TF) và peptid kháng đông của giun tròn (nematode anticoagulant peptide - NAPc2). Những thuốc này tác động thông qua ức chế phức hợp TF-VIIa.

      Một số thuốc tổng hợp mới ức chế trực tiếp hay gián tiếp yếu tố Xa đang được thử nghiệm. Thuốc ức chế gián tiếp Xa fondaparinux hiện đã được phê chuẩn. Thuốc tương tự là idraparinux TDD tuần 1 lần để phòng TTHKTM thứ phát đang hoàn thành trong thử nghiệm lâm sàng pha II dò liều. Thế hệ thứ 2 dạng uống ức chế trực tiếp Xa là razaxaban cũng đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha II.

      Thuốc tác động trên pha 3 của quá trình đông máu gồm thuốc ức chế trực tiếp thrombin. Đặc trưng những thuốc này là bất hoạt thrombin và không phụ thuộc antithrombin. Nhóm này gồm hirudin và dẫn xuất được sản xuất bằng kĩ thuật tái tổ hợp ADN. Hirudin nguyên thủy phân lập từ mô tuyến nước bọt của con đĩa. Những thuốc mới này gồm bivalirudin (Angiomax) và lepirudin. Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đa trung tâm so sánh hirudin với heparin ở bn thay khớp háng toàn phần ghi nhận tỉ lệ HKTMS chung và HKTMS gốc chi giảm nhiều hơn ở nhóm hirudin. Một nhóm thuốc khác tác động ở pha 3 của quá trình đông máu gồm ức chế liên kết hóa học argatroban là dẫn xuất của acid carboxylic đã được phê chuẩn để điều trị giảm tiểu cầu do heparin.

      Một thuốc mới ức chế trực tiếp thrombin dạng uống là tiền chất của melagatran gọi là ximelagatran (Exanta) đã công bố năm 2003. Thuốc này hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa chuyển thành dạng hoạt động là melagatran. Không cần phải theo dõi với khởi phát tác dụng nhanh, đáp ứng liều dễ dự đoán và thời gian bán hủy dài. Cũng giống như những thuốc ức chế trực tiếp thrombin khác nó không ảnh hưởng đến aPTT hoặc PT. Kết quả báo cáo của Francis trên tạp chí New England cho thấy ximelagatran và warfarin không khác nhau về tỉ lệ chảy máu lớn và nhỏ. Báo cáo cũng khẳng định ximelagatran hiệu quả hơn trong phòng HKTMS sau thay khớp gối toàn phần so với warfarin. 4 nghiên cứu tại Mỹ bắt đầu ximelagatran sau mổ (24mg, 2 lần/ngày) cho thấy có hiệu quả tương tự enoxaparin hoặc warfarin trong phòng TTHKTM ở bn mổ thay khớp háng hoặc gối. Nhìn chung, tỉ lệ chảy máu và truyền máu không khác nhau giữa các kháng đông này. Vài bn tăng men gan thoáng qua và trở về bình thường sau ngưng thuốc.

      Cục quản lí thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA), Hội đồng cố vấn thuốc tim mạch và thận (Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee - CRAC) xem xét lại dự án lâm sàng của ximelagatran trong 3 chỉ định: điều trị dự phòng TTHKTM ở bn thay khớp gối toàn phần, phòng đột quỵ và biến chứng thuyên tắc huyết khối khác kèm rung nhĩ, và dự phòng TTHKTM thứ phát sau HKTMS cấp. Hội đồng hồi cứu dữ liệu từ 30.698 bn gồm 5 nghiên cứu pha III, và CRAC không ủng hộ dùng ximelagatran trong 3 chỉ định được đề xuất do thuốc gây độc gan. Tuy nhiên, theo báo cáo của Colwell và Mouret thì melagatran/ximelagatran đã được phê chuẩn ở Châu Âu để phòng ngừa TTHKTM ở bn mổ thay khớp có chuẩn bị.

      Nghiên cứu gần đây trên tạp chí New England, xuất bản tháng 12/2010 cho thấy dùng ức chế Xa dạng uống apixaban cũng hiệu quả ngang bằng với enoxaparin trong dự phòng HKTMS sau thay khớp háng mà không tăng nguy cơ chảy máu. Trong bài báo thứ 2, thuốc ức chế Xa dạng uống rivaroxaban cũng có hiệu quả tương tự enoxaparin/AVK trong điều trị phòng HKTMS và cũng không tăng biến chứng chảy máu. Những nghiên cứu tiên phong này cho thấy tiềm năng to lớn của nhóm thuốc chống huyết khối mới này.

      KẾT LUẬN

      PTCH lớn đặt bn vào nguy cơ cao bị TTHKTM đặc biệt là TTP chết người. Đây là vấn đề sức khỏe nghiêm trọng nhưng có khả năng phòng ngừa được. Tuy nhiên, điều trị dự phòng vẫn chưa được tận dụng ở những bn này dù có sẵn các hướng dẫn thực hành lâm sàng. Vì vậy, áp dụng rộng rãi các khuyến cáo này trong thực hành lâm sàng gồm điều trị phòng ngừa thuốc kháng đông cũng như các dụng cụ cơ học hỗ trợ là thiết yếu để giảm tỉ lệ biến chứng và tử vong sau PT này. Phác đồ điều trị hiệu quả nhất phải dựa trên từng bn, luôn cân bằng giữa lợi ích từ việc điều trị và nguy cơ chảy máu.

      TÀI LIỆU THAM KHẢO


      1. Andrew F. Shorr et al. (2006). Venous thromboembolism after orthopedic surgery: Implications of the choice for prophylaxis. Thrombosis Research. 121:17-24.
      2. Joshua J. Jacobs, Michael A Mont et al. (2011). AAOS clinical guideline on preventing venous thromboembolic disease in patients undergoing elective hip and knee arthroplasty. American academy of orthopaedic surgeons. Vol 2:1-40.
      3. Ola E. Dahl et al. (2005). Fatal vascular outcomes following major orthopedic surgery. Thromb Haemost. 93:860-866.
      4. Steven B. Deitelzweig et al. (2008). Prevention of venous thromboembolism in the orthoTTPdic surgery patient. Cleveland clinic journal of medicine. Vol 75:27-33.
      5. Yngve Falck-Ytter et al. (2012). Prevention of VTE in orthopedic surgery patients. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (9th Edition). Chest. 141, 2:1-44.
      Comments Leave Comment

      Click here to log in

      Lắp ráp các hình ảnh như bạn nhìn thấy ở góc trên bên phải của hình dưới

       
       
      Tin khác