• Hóa giải chống đông trong thời đại các thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống mới

      by
      19-04-16, 08:22
      Hóa giải chống đông trong thời đại các thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống mới
      Trong những năm gần đây, thuốc chống đông non-vitamin K đường uống (NOAC) đã nổi lên như một thuốc thay thế cho warfarin trong phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch.

      HÓA GIẢI CHỐNG ĐÔNG TRONG THỜI ĐẠI CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG NON-VITAMIN K ĐƯỜNG UỐNG MỚI
      BSCK2. Nguyễn Ngọc Anh - BVND 115 - CT Hội Gây Mê Hồi Sức TP.HCM


      Tóm tắt: Trong những năm gần đây, thuốc chống đông non-vitamin K đường uống (NOAC) đã nổi lên như một thuốc thay thế cho warfarin trong phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch. Các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn đã chứng minh các thuốc này tác động trực tiếp lên thrombin (dabigatran) và yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban và edoxaban) và có hiệu quả tương tự như warfarin, nhưng có tỉ lệ chảy máu thấp hơn và ít tương tác với thuốc và thực phẩm. Ngoài ra, các thuốc NOAC có tác dụng chống đông dễ dự đoán hơn nhiều cho phép cố định liều điều trị và loại bỏ yêu cầu theo dõi đông máu thường quy. Từ khi các thuốc NOAC ra đời, một trong những mối quan ngại lớn của các bác sĩ lâm sàng là thiếu các thuốc antidote đặc hiệu để hóa giải tác dụng chống đông trong trường hợp có biến chứng xuất huyết đe dọa tính mạng hoặc phẫu thuật cấp cứu, nó đã hạn chế việc sử dụng những thuốc này trên những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao. Các antidote đặc hiệu mới (như idarucizumab, andexanet alfa và ciraparantag) cho thấy có nhiều triển vọng và có thể sẽ sớm đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Bài viết này tóm tắt về dược lí học của các thuốc, tỷ lệ và kết quả của các biến chứng xuất huyết, các chiến lược điều trị hiện hành để hóa giải chống đông và những tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các thuốc antidote đặc hiệu.


      Từ khóa: Chống đông, chảy máu, hóa giải, antidote, thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, andexanet alfa, idarucizumab, ciraparantag


      ANTICOAGULATION REVERSAL IN THE ERA OF THE
      NON-VITAMIN K ORAL ANTICOAGULANTS


      Abstract: In recent years, non-vitamin K oral anticoagulants (NOACs) have emerged as an alternative to warfarin for the prevention and treatment of thrombo-embolic disease. Large randomized trials have demonstrated that these agents, which act by directly targeting thrombin (dabigatran) and factor Xa (rivaroxaban, apixaban, and edoxaban), are at least as effective as warfarin, with lower rates of bleeding and fewer interactions with food and drugs. In addition, NOACs have a more predictable anticoagulant effect, allowing a fixed dose regimen and obviating the need for routine anticoagulation monitoring. Since the introduction of NOACs, one of the major concerns for clinicians has been the lack of specific agents to reverse their anticoagulant effect in case of life-threatening haemorrhagic complications or emergency surgery,which have limited their use in patients deemed at a higher risk of bleeding. New specific antidotes (e.g. idarucizumab, andexanet alfa, and ciraparantag) show promising data, and may soon become available for clinical use. In this article, we review the pharmacology of these agents, the incidence and outcomes of haemorrhagic complications, the available strategies for anticoagulation reversal, and the more recent advances for the development of specific antidotes.


      Keywords: Anticoagulation, bleeding, reversal, antidote, non-vitamin K oral anticoagulants, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, andexanet alfa, idarucizumab, ciraparantag.


      1. GIỚI THIỆU

      Trong hơn 5 thập kỷ qua, chỉ có warfarin-thuốc kháng vitamin K là thuốc kháng đông đường uống duy nhất để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch. Mặc dù, có hiệu quả nhưng warfarin có một số hạn chế gồm cửa sổ điều trị hẹp, khởi phát chậm và thời gian tác dụng dài, cần theo dõi chặt chẽ chức năng đông máu và tương tác với nhiều thuốc và thực phẩm. Đã có những bước tiến lớn trong công tác phòng chống đột quỵ trong những năm gần đây với sự ra đời của các thuốc kháng đông đường uống mới không phải thuốc kháng vitamin K đường uống (trước đây được gọi là thuốc kháng đông đường uống mới hay NOAC-novel oral anticoagulant) (Husted, 2014), các thuốc này tác động trên các yếu tố chuyên biệt của dòng thác đông máu như thrombin (dabigatran) hoặc yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban và edoxaban) (DeCaterina, 2013). Thuốc đầu tiên được chấp thuận bởi Cục kiểm soát thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) năm 2010 là dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), tiếp theo là rivaroxaban (Xarelto, Bayer) năm 2011 và apixaban (Eliquis, Pfizer và Bristol-Myers Squibb) năm 2012. Edoxaban (Lixiana, DaiXHNi Sankyo) được phê chuẩn tại Nhật năm 2011 và hiện đang được FDA xem xét.

      Thuốc kháng đông đường uống non-vitamin K mới (NOAC) có tỉ lệ chảy máu thấp tương tự hoặc thấp hơn warfarin nhưng tương tác với thuốc và thực phẩm thấp hơn wafarin. Ngoài ra, hiệu quả kháng đông của chúng dễ dự đoán hơn nhiều cho phép cố định liều điều trị và loại bỏ yêu cầu phải theo dõi chức năng đông máu thường quy. Một trong những hạn chế tiềm năng của NOAC là chưa có antidote để trung hòa/hóa giải tình trạng đông máu trong trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng hoặc phẫu thuật cấp cứu. Tuy nhiên, điều này sẽ sớm thay đổi vì các thuốc antidote đặc hiệu của NOAC đang phát triển với kết quả đầy hứa hẹn trong thử nghiệm pha 2 đã được công bố gần đây (hình 1 và 2).


      Hình 1: Kiểm soát chảy máu liên quan tới NOAC

      Bài báo nhằm cung cấp một cái nhìn tổng quan về dược lí học của các thuốc này, tỉ lệ mới mắc và kết quả của biến chứng xuất huyết, các chiến lược hiện hành để điều chỉnh chức năng đông máu trong trường hợp chảy máu và những tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các thuốc antidote đặc hiệu.

      2.
      TỔNG QUAN VỀ CHẢY MÁU DO WARFARIN

      Warfarin hoạt động bằng cách ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX và X. Những yếu tố này được tổng hợp tại gan ở dạng tiền chất và được kích hoạt bởi phản ứng carboxyl hóa của axit glutamic đặc hiệu và cần sự có mặt của vitamin K với vai trò cofactor. Yếu tố II (prothrombin) có thời gian bán hủy từ 60-72 giờ, thời gian khởi phát tác dụng của warfarin là chậm và có thể không đạt được tác dụng kháng đông tối đa trước 4-5 ngày. Thuốc có sinh khả dụng cao, hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hóa và đạt nồng độ tối đa trong máu khoảng 90 phút sau uống (Hirsh, 2001). Warfarin trong máu gắn kết với protein huyết tương và được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrom P450 2C9, điều này lí giải một phần sự tương tác với nhiều thuốc của nó (Ansell, 2008).

      Dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ước tính nguy cơ chảy máu nặng hàng năm liên quan tới warfarin khoảng 1-2%, nhưng tỉ lệ có thể cao hơn (3-4%) trong các nghiên cứu trên cộng đồng thường bao gồm những bệnh nhân lớn tuổi có nhiều bệnh đi kèm và thường kiểm soát liều kém (Van derMeer, 1993; Jackson, 2001). Biến chứng nghiêm trọng nhất của warfarin là xuất huyết não (XHN) với thể tích khối máu tụ lớn hơn và kết quả lâm sàng xấu hơn XHN tự phát (Flaherty, 2008; Cucchiara, 2008). Ước tính có đến 10% bệnh nhân bị chảy máu nặng liên quan tới warfarin sẽ chết trong vòng 30 ngày và tử vong phối hợp với XHN chiếm khoảng 50% (Guerrouij, 2011). Yếu tố chính quyết định chảy máu là cường độ của tác dụng kháng đông và nguy cơ XHN tăng gấp đôi cho mỗi 1 điểm INR tăng (Singer, 1994).

      Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng, cần tập trung vào việc hóa giải tác dụng kháng đông nhanh chóng. Vitamin K là cần thiết để tổng hợp mới các yếu tố đông máu và một liều 5-10 mg tĩnh mạch có thể bình thường hóa INR ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, tác dụng chậm (24 giờ) (Garcia, 2012). Vì vậy, sử dụng vitamin K một mình là không hiệu quả và cần phối hợp với điều trị thay thế tích cực các yếu tố đông máu. Những lựa chọn hiện có gồm huyết tương tươi đông lạnh (FFP), phức hợp prothrombin đậm đặc (PCC) và yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp (rFVIIa, Novoseven). Huyết tương tươi đông lạnh là sản phẩm được sử dụng rộng rãi nhất để thay thế yếu tố đông máu, nhưng cần phải dùng thể tích lớn mới có thể bình thường hóa INR và còn có thêm nguy cơ phản ứng dị ứng và truyền nhiễm (Holbrook, 2012). Ngược lại, PCC có chứa các yếu tố đông máu nhiều hơn và ba sản phẩm thương mại hiện có gồm: PCC 3 yếu tố (gồm yếu tố II, IX và X; Profilnine SD và Bebulin VH), PCC 4 yếu tố (gồm II, VII , IX và X; Octaplex, Beriplex và Cofact) và PCC hoạt hóa (aPCC, yếu tố đông máu ở dạng hoạt tính; FEIBA). Phức hợp prothrombin đậm đặc có tác dụng hóa giải INR nhanh hơn FFP (Fredriksson, 1992; Demeyere, 2010; Boulis, 1999) và một nghiên cứu quan sát tiền cứu cũng ghi nhận có kết quả cải thiện với biến chứng xuất huyết lớn, mở rộng khối máu tụ ít hơn và kết quả chức năng tại 3 tháng tốt hơn (Frontera, 2014). Nguy cơ huyết khối của PCC 4 yếu tố là 1,8% và của PCC 3 yếu tố là 0,7% (Dentali, 2011). Bằng chứng về rFVIIa hiện ít rõ ràng. Dữ liệu từ các nghiên cứu loạt ca nhỏ cho thấy giảm INR ở nhiều mức độ khác nhau, nhưng sử dụng rFVIIa không làm giảm lượng máu mất trong mô hình thực nghiệm ở người bị chảy máu do sinh thiết (Skolnick, 2010; Deveras, 2002; Lin, 2003).

      Dựa trên những bằng chứng có sẵn, các hướng dẫn hiện nay khuyến cáo nên sử dụng PCC 4 yếu tố kết hợp với vitamin K 5-10 mg tĩnh mạch cho bệnh nhân chảy máu nặng do warfarin. Tuy nhiên, đáng chú ý là bất chấp có sự điều chỉnh INR nhanh chóng nhưng tiên lượng của XHN liên quan tới warfarin vẫn còn rất xấu, với nguy cơ mở rộng khối máu tụ và tỉ lệ tử vong trong bệnh viện cao (Dowlatshahi, 2012; Zubkov, 2008).

      3. DABIGATRAN

      3.1. DƯỢC LÍ HỌC

      Dabigatran là một thuốc ức chế cạnh tranh trực tiếp thrombin mạnh, cả ở dạng tự do và gắn với fibrin. Nó là một tiền thuốc (prodrug) có sinh khả dụng khoảng 6% và chuyển đổi thành dabigatran nhanh chóng sau uống nhờ men esteraza huyết thanh. Dabigatran có thời gian bán hủy trong huyết thanh từ 12-17 giờ, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ sau uống và 80% thuốc được bài tiết qua thận (Eriksson, 2009) (bảng 1).

      Bảng 1:
      Đặc điểm dược động học của các thuốc NOAC
      Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
      Rung nhĩ không bệnh van tim 150mg 2 lần/ngày 20mg 1 lần/ngày 5mg 2 lần/ngày 60mg 1 lần/ngày
      Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu 220mg 1 lần/ngày 10mg 1 lần/ngày 2,5mg 2 lần/ngày 30mg 1 lần/ngày
      Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/thuyên tắc phổi 150mg 2 lần/ngày 15mg 2 lần/ngày trong 21 ngày, sau đó 20mg 1 lần/ngày 10mg 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó 5mg 2 lần/ngày 60mg 1 lần/ngày sau khởi dùng heparin
      Trọng lượng phân tử (Da) 628 436 460 548
      Tác dụng trên II Xa Xa Xa
      Sinh khả dụng ( %) 6 63-79 66 50
      Thời gian đạt nồng độ tối đa (giờ) 2-3 2-4 1-3 1-3
      Thời gian bán hủy 12-17 7-13 8-15 9-11
      Gắn protein ( %) 35 95 87 54
      Chuyển hóa 80% thận, 20% gan 1/3 thận, 2/3 gan 25% thận, 75% phân 35% thận, 63% gan
      Tương tác ức chế P-gp ức chế CYP3A4, ức chế P-gp ức chế CYP3A4, ức chế P-gp ức chế CYP3A4, ức chế P-gp
      Chỉ định Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không bệnh van tim.
      Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng
      Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không bệnh van tim.
      Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng
      Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không bệnh van tim.
      Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng
      Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng (tại Nhật)

      Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran ở liều 150mg 2 lần/ngày (BID) vượt trội hơn warfarin trong ngăn ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống với nguy cơ chảy máu lớn là như nhau (Connolly, 2009). Lợi ích của dabigatran cũng đã được chứng minh trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng (Eriksson, 2005, 2007) và trong điều trị các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp tính (Ginsberg, 2009). Thuốc không được khuyến cáo ở bệnh nhân có van tim cơ học dựa trên nghiên cứu RE-ALIGN, nghiên cứu này đã phải chấm dứt sớm vì quá nhiều biến cố thuyên tắc huyết khối và chảy máu ở những bệnh nhân điều trị dabigatran (Eikelboom, 2013).

      3.2. NGUY CƠ CHẢY MÁU

      Trong nghiên cứu RE-LY, tỉ lệ chảy máu nặng là 3,36% ở nhóm warfarin so với 2,71% mỗi năm ở nhóm điều trị 110mg dabigatran (P =0,003) và 3,11% mỗi năm ở nhóm điều trị 150mg dabigatran (P =0,31) (Connolly, 2009). Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa nặng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở liều 150mg dabigatran, nhưng xuất huyết đe dọa tính mạng và xuất huyết não thường xảy ra hơn với warfarin so với cả hai liều dabigatran. Kết quả của XHN cũng tốt hơn ở nhóm điều trị dabigatran với tỉ lệ chảy máu gây tử vong và số lượng bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu thấp hơn (Hart, 2012), dabigatran có tỉ lệ chảy máu chu phẫu là tương đương với warfarin (Healey, 2012). Dữ liệu từ siêu phân tích xác nhận có sự giảm tỉ lệ chảy máu nặng (nguy cơ tương đối [RR] 0,88; KTC 95% 0,78-0,98] và XHN ở bn điều trị dabigatran so với thuốc kháng vitamin K (Dentali, 2012; Chatterjee 2013).

      Sau khi phê duyệt dabigatran đầu tiên tại Mỹ năm 2010, FDA đã nhận được số lượng các báo cáo cao bất thường về chảy máu kết hợp với sử dụng loại thuốc này. Cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel đã kiểm tra so sánh XHN và xuất huyết tiêu hóa ở những bn mới dùng dabigatran và warfarin từ tháng 10/2010 đến tháng 5/2011. Kết quả cho thấy tỉ lệ chảy máu do dùng dabigatran trong thời gian đó không cao hơn so với bn dùng warfarin và kết luận rằng số lượng lớn các báo cao ca lâm sàng về chảy máu liên quan với dabigatran có thể giải thích là xu hướng thiên vị trong báo cáo tác dụng phụ của các loại thuốc mới phát hành, còn gọi là hiệu ứng Weber (Southworth, 2013).

      Các nghiên cứu khác về thuốc sau khi ra thị trường cũng đề cập đến sự an toàn của dabigatran trong thực tế. Một nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Đan Mạch trên 4.978 bệnh nhân bảo hiểm Medicare điều trị dabigatran đã không tìm thấy bằng chứng chảy máu quá mức so với warfarin (Larsen, 2013). Xuất huyết dạ dày-ruột do dabigatran liều 110mg BID là thấp hơn và tương tự với liều dabigatran 150mg BID, trong khi XHN là thấp hơn ở cả hai liều dabigatran. Tương tự như vậy, kết quả của một nghiên cứu quan sát đoàn hệ so sánh dabigatran với warfarin trong thời gian 27 tháng (10/2010-12/2012) trên hơn 134.000 bệnh nhân lớn tuổi (18.205 bn dabigatran), cho thấy dabigatran phối hợp với giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ, XHN và tử vong nhưng tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa nặng so với warfarin (Graham, 2015).

      Một nghiên cứu khác của Hernandez sử dụng chung các dữ liệu này lại đi đến kết luận khác. Nghiên cứu này trên một tập hợp nhỏ hơn nhiều (631 bn dabigatran) với cỡ mẫu chọn ngẫu nhiên 5% bn bảo hiểm Medicare với rung nhĩ mới chẩn đoán khởi dùng dabigatran hoặc warfarin và có thời gian nghiên cứu ngắn hơn (11 tháng, 10/2010-10/2011). Dabigatran phối hợp với tỉ lệ chảy máu nặng cao hơn (tỉ số nguy cơ [HR] 1,3; KTC 95% 1,20-1,41), nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao hơn (HR 1,58; KTC 95% 1,36-1,83) nhưng nguy cơ XHN thấp hơn (HR 1,85; KTC 95% 1,64-2,07).

      Cần nhiều dữ liệu hơn nữa để hiểu rõ hơn về các nguy cơ phối hợp với việc sử dụng ở thế giới thực, đặc biệt là ở những bệnh nhân nguy cơ cao.

      3.3. ĐO HIỆU QUẢ CỦA THUỐC KHÁNG ĐÔNG

      Mặc dù, không cần theo dõi thường quy trong điều chỉnh liều NOAC, nhưng trong những tình huống đặc biệt (quá liều, chảy máu cấp hoặc trong trường hợp phẫu thuật cấp cứu) một số xét nghiệm có thể giúp đánh giá tác dụng của thuốc kháng đông. Đối với dabigatran, xét nghiệm nhạy nhất là thời gian thrombin (TT) để đo hoạt động trực tiếp của thrombin (van Ryn, 2010). Thời gian đông ecarin (ecarin clotting time - ECT) và TT xác định bởi test Hemoclot cũng đo trực tiếp ức chế thrombin nhưng ít nhạy. Trong số các xét nghiệm đông máu thường quy, thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) có thể giúp đánh giá về hoạt động kháng đông của dabigatran nhưng không có sự tương quan tuyến tính, đặc biệt ở nồng độ trên ngưỡng điều trị (Stangier, 2007). Không có xét nghiệm nào ở đây có thể đánh giá chính xác độ mạnh của thuốc kháng đông.

      3.4. KIỂM SOÁT

      3.4.1. CÁC BIỆN PHÁP CHUNG

      Cho đến khi có thuốc giải (antidote) để sử dụng trên lâm sàng, điều trị hỗ trợ vẫn đóng vai trò chính trong trường hợp có biến chứng xuất huyết. Tạm ngưng thuốc, kiểm tra nguồn chảy máu và nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm đè ép, cầm máu bằng phẫu thuật hay nội soi và bù dịch và các sản phẩm máu (Camm, 2012; Heidbuchel, 2013; Vılchez, 2014; Huisman, 2012). Có thể sử dụng than hoạt tính nếu nghi ngờ dùng quá liều thuốc gần nhất (2 giờ) (Suryanarayan, 2014). Lọc máu cũng có thể xem xét để loại bỏ thuốc đặc biệt ở bệnh nhân suy thận. Trong một nghiên cứu trên 6 bn bệnh thận mãn giai đoạn cuối đang chạy thận nhân tạo được điều trị một liều 50mg dabigatran, 62% thuốc lưu hành đã được loại bỏ sau 2 giờ và 68% sau 4giờ (Stangier, 2010).

      4.3.2. THUỐC CẦM MÁU

      Trong mô hình chảy máu đuôi chuột, aPCC ở liều 50 hoặc 100 U/kg đã giảm đáng kể thời gian chảy máu kéo dài do dùng dabigatran liều cao (1 mmol/kg bolus + 0,5 mmol/kg/giờ truyền trong 25 phút) (van Ryn, 2008). Tương tự như vậy, trong mô hình chuột XHN PCC 4 yếu tố với liều 100 U/kg ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ do dabigatran (Zhou, 2011). Nhưng các nghiên cứu trên người báo cáo kết quả không giống như vậy. Marlu sử dụng test thrombin generation (TG) và thấy PCC 4 yếu tố làm hóa giải tác dụng kháng đông của dabigatran (trong ống nghiệm) và đặc biệt là FEIBA ở người tình nguyện khỏe mạnh. Phức hợp prothrombin đậm đặc có tiềm năng trong điều chỉnh thrombin nội sinh, trong khi FEIBA điều chỉnh thrombin đỉnh, độ trễ (lag-time) và thời gian đạt đỉnh. Nghiên cứu đầu tiên trên cơ thể người đã được Eerenberg tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của PCC 4 yếu tố trong phục hồi tác dụng kháng đông của dabigatran và rivaroxaban. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược trên 12 nam tình nguyện khỏe mạnh điều trị dabigatran 150mg BID hoặc rivaroxaban 20mg mỗi ngày trong 2,5 ngày, sau đó được bolus 50 UI/kg PCC hoặc 1 thể tích nước muối tương đương. Sau thời gian lọc sạch (washout period), các nhóm thay đổi chéo để nhận thuốc kháng đông khác theo giao thức tương tự. Dabigatran làm tăng aPTT, ECT và TT, nhưng PCC không thể hóa giải được những tác dụng kháng đông này.

      Yếu tố VIIa tái tổ hợp (0,1 hoặc 0,5 mg/kg) cho thấy làm giảm thời gian chảy máu và kéo dài aPTT do dabigatran (bolus 1 mmol/kg + 0,5 mmol/kg truyền tĩnh mạch trong 25 phút) trong mô hình chảy máu đuôi chuột. Tuy nhiên, trái ngược với PCC, rFVIIa không làm giảm sự mở rộng khối máu tụ hoặc tử vong trong mô hình chuột XHN. Thuốc đã được sử dụng để kiểm soát chảy máu sau phẫu thuật tim liên quan tới dabigatran nhưng bằng chứng của khuyến cáo này là yếu (Warkentin, 2012).

      Thuốc chống tiêu sợi như acid tranexamic hoặc aprotinin đã chứng minh không hiệu quả trong việc giảm thời gian chảy máu do các thuốc ức chế trực tiếp thrombin và không được khuyến cáo cho bệnh nhân dùng dabigatran (Elg, 2001).

      4.4.3. THUỐC ANTIDOTE

      Mặc dù, các biện pháp hỗ trợ và thay thế các yếu tố đông máu bằng PCC hoặc rFVIIa có thể cứu sống bn và vẫn còn là nền tảng trong kiểm soát hiện nay, nhưng điều trị tối ưu trong trường hợp chảy máu do thuốc kháng đông là sử dụng các antidote đặc hiệu và bất hoạt các thuốc kháng đông.

      Idarucizumab là một antidote đặc hiệu cho dabigatran được phát triển bởi Boehringer Ingelheim. Phân tử này là một mảnh kháng thể nhân bản gắn với dabigatran với ái lực lớn hơn thrombin khoảng 350 lần, ngăn chặn việc gắn kết với thrombin và trung hòa tác dụng kháng đông của thuốc (Schiele, 2013; Glund, 2013). Trong nghiên cứu in vivo ở chuột cho thấy ở nồng độ dabigatran 200 ng/ml tác dụng trung hòa xảy ra trong vòng 1 phút sau tiêm một liều bolus tĩnh mạch idarucizumab. Ở người, các kết quả từ nghiên cứu đầu tiên pha 1 đã được trình bày tại hội nghị khoa học 2013 của Hội Tim mạch Mỹ. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược này trên 145 nam tình nguyện khỏe mạnh, các nhà nghiên cứu đã đánh giá sự an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và dược lực học của các mảnh kháng thể này. Trong bước đầu tiên, khả năng dung nạp của các mảnh kháng thể được thử nghiệm bằng cách truyền tĩnh mạch tăng liều lên đến 8g. Bước thứ hai, đánh giá khả năng hóa giải kháng đông do dabigatran với truyền ba liều khác nhau (1, 2 và 4 g) trong 5 phút sau điều trị trước đó với dabigatran (220mg BID trong 3 ngày). Tác dụng kháng đông của dabigatran và sự hóa giải thuốc được đánh giá bằng test pha loãng TT (Hemoclot DTI assay), TT, aPTT, ECT và thời gian đông máu hoạt hóa (activated clotting time - ACT). Dabigatran kéo dài thời gian đông máu của tất cả các marker đông máu và có sự hóa giải phụ thuộc liều dùng khi tăng liều thuốc antidote. Thời gian thrombin bị hóa giải từ tỉ lệ >14 lần so với ban đầu xuống <2 lần. Sự hóa giải này là hoàn toàn và kéo dài ở 7/9 người được chỉ định 2g và trong tất cả những người dùng 4g. Nghiên cứu pha 3 (RE-VERSE AD) đang được tiến hành trên những bệnh nhân chảy máu do dabigatran hoặc cần phải phẫu thuật cấp cứu.

      Một thuốc hóa giải tác dụng kháng đông khác là ciraparantag (PER977), đây là 1 phân tử cation nhỏ tổng hợp, tan trong nước được phát triển bởi Perosphere Inc. Thuốc gắn với heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, fondaparinux, dabigatran và các thuốc ức chế yếu tố Xa mới bằng liên kết hydro và tương tác charge-charge (charge-charge interaction) (Laulicht, 2012). Trong các xét nghiệm cầm máu tromboelastography (ex vivo) và trong mô hình chảy máu đuôi chuột cắt ngang (rat-tail-transection bleedingmodel), ciraparantag đã hóa giải hoàn toàn tác dụng của dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, fondaparinux và heparin. Nhưng những nghiên cứu trên người điều trị dabigatran hiện chưa có.

      Hình 2: Cơ chế hoạt động của các thuốc NOAC và antidote của chúng. (A) Phức hợp prothrombinase gồm yếu tố Xa và IIa, xúc tác quá trình chuyển prothrombin (II) thành thrombin (IIa) dẫn tới tạo fibrin và kết tập tiểu cầu. Dabigatran ức chế trực tiếp thrombin còn các thuốc ức chế yếu tố Xa (a-Xa) ức chế trực tiếp yếu tố Xa. (B) Andexanet alfa (And-a) là 1 thuốc bất hoạt yếu tố Xa tái tổ hợp, nó gắn với các thuốc ức chế yếu tố Xa trong tuần hoàn và cho phép yếu tố Xa chuyển prothrombin thành thrombin và phục hồi dòng thác đông máu. (C) Idarucizumab (aDabi-Fab) là mảnh kháng thể người, nó gắn với dabigatran ngăn không cho thuốc gắn với thrombin và trung hòa tác dụng kháng đông của thuốc. (D) Phân tử nhỏ ciraparantag tổng hợp gắn hoàn toàn với các thuốc NOAC, phục hồi tác dụng blốc các yếu tố đông máu. (nguồn Enriquez A., 2015, European Society of Cardiology)

      5. THUỐC ỨC CHẾ TRỰC TIẾP YẾU TỐ Xa: RIVAROXABAN, APIXABAN VÀ EDOXABAN

      5.1. DƯỢC LÍ HỌC

      Rivaroxaban và apixaban là hai thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa hiện được chấp thuận tại Bắc Mỹ và Châu Âu, trong khi Edoxaban đã được chấp thuận ở Nhật từ tháng 4/2011. Các thuốc này ức chế có thể hóa giải yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa gắn với cục máu đông, do đó ngăn ngừa sự chuyển đổi prothrombin thành thrombin và sau đó hình thành cục máu đông fibrin. Chúng có khả dụng sinh học cao, dao động khoảng 50% đối với apixaban, 62% với edoxaban và đến 100% với rivaroxaban khi dùng kèm với thức ăn (Lau, 2014). Sự khác nhau chính là liều dùng một lần mỗi ngày đối với rivaroxaban và edoxaban so với liều hai lần mỗi ngày của apixaban (bảng 1).

      Rivaroxaban, apixaban và edoxaban có hiệu quả như nhau hoặc cao hơn enoxaparin trong phòng ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch sau phẫu thuật chỉnh hình (Eriksson, 2008; Fuji, 2014). Rivaroxaban không thua kém enoxaparin + warfarin tiếp theo ở những bệnh nhân đã thành lập huyết khối tĩnh mạch, với nguy cơ chảy máu hoặc chảy máu nặng là tương tự nhau (Bauersachs, 2010). Apixaban và edoxaban cũng không thua kém enoxaparin nhưng có nguy cơ chảy máu ít hơn đáng kể (Agnelli, 2013; Buller, 2013).

      Trong rung nhĩ không bệnh van tim, cả rivaroxaban trong nghiên cứu ROCKET AF và edoxaban trong nghiên cứu AF-TIMI 48 đều cho thấy không thua kém so với warfarin trong phòng ngừa đột quỵ hoặc tắc mạch hệ thống (Patel, 2011). Mặt khác, cũng sử dụng tiêu chí chính tương tự, nghiên cứu ARISTOTLE cho thấy apixaban vượt trội hơn warfarin (Granger, 2011). Cả ba thuốc ức chế yếu tố Xa đều an toàn như nhau hoặc tốt hơn so với warfarin, với tỉ lệ chảy máu nặng và XHN tương đương hoặc thấp hơn. Apixaban và edoxaban liều thấp (30mg) cũng đều làm giảm tỉ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân (Giugliano, 2013).

      5.2. NGUY CƠ CHẢY MÁU

      Khi sử dụng để phòng ngừa huyết khối sau thay khớp háng hoặc gối, nguy cơ chảy máu nặng liên quan đến rivaroxaban dao động từ 0,3-0,6% với liều dùng 10mg mỗi ngày trong thời gian 2-6 tuần. Trong nghiên cứu ROCKET AF, tỉ lệ chảy máu nặng hàng năm của rivaroxaban và warfarin là như nhau (3,6 so với 3,4%; P =0,58). Điều thú vị là tỉ lệ XHN thấp hơn đáng kể ở nhóm rivaroxaban so với nhóm warfarin (0,5 so với 0,7% mỗi năm; P =0,02), trong khi xuất huyết tiêu hóa thường gặp hơn ở nhóm rivaroxaban (3,2 so với 2,2%; P <0,001), một thực tế là do sự hiện diện của thuốc hoạt động trong lòng ống tiêu hóa và có thể gây ra hoặc làm nặng thêm sự chảy máu từ những tổn thương tại chổ. Siêu phân tích các thử nghiệm lâm sàng lớn so sánh rivaroxaban với warfarin đã xác nhận tỉ lệ chảy máu nặng của cả hai loại thuốc là như nhau (RR 1,01; KTC 95% 0,89-1,16) và giảm nguy cơ XHN với rivaroxaban (Dentali, 2012; Chatterjee, 2013).

      Tỉ lệ chảy máu nặng hàng năm của apixaban thấp hơn so với warfarin trong nghiên cứu ARISTOTLE (2,13 so với 3,09% mỗi năm; HR 0,69; KTC 95% 0,60-0,80; P <0.001), XHN ít hơn (0,33 so với 0,80% mỗi năm; HR 0,42; KTC 95% 0,30-0,58) nhưng tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa là tương tự (0,76 so với 0,85% mỗi năm; HR 0,86; KTC 95% 0,70-1,15) (Hylek, 2014). Ngoài ra, kết quả XHN là tốt hơn với apixaban, dẫn đến nhập viện ít hơn, can thiệp nội khoa hoặc phẫu thuật, truyền máu hoặc thay đổi điều trị chống huyết khối cũng ít hơn.

      Trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48, liều cao và thấp của edoxaban đều có liên quan với tỉ lệ chảy máu nặng thấp hơn so với warfarin (2,75 và 1,61% mỗi năm, so với 3,73% mỗi năm) (Giugliano, 2013).

      5.3. ĐO TÁC DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG

      Tất cả các thuốc ức chế yếu tố Xa kéo dài PT và thường là giá trị bình thường ngoại trừ tác dụng kháng đông còn lại của các loại thuốc này, nhưng độ nhạy phụ thuộc vào thuốc thử sử dụng (Tripodi, 2011). Chỉ số chuyên biệt hơn cho tác dụng kháng đông là đo hoạt động chống yếu tố Xa thông qua xét nghiệm chất nhiễm sắc (chromogenic assays), nhưng xét nghiệm này không phải có sẵn trong hầu hết các cơ sở điều trị và không có dữ liệu về điểm cắt và định nghĩa rõ ràng về ngưỡng an toàn (Barrett, 2010).

      5.4. KIỂM SOÁT

      5.4.1. CÁC BIỆN PHÁP CHUNG

      Thực hành tương tự như với dabigatran, ngưng thuốc và áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung là các bước quan trọng nhất trong trường hợp chảy máu nặng hoặc đe dọa tính mạng kết hợp với các thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa (Turpie, 2012). Than hoạt tính có thể làm giảm tiếp xúc với apixaban 50% khi dùng sau 2 giờ và 28% khi dùng sau 6 giờ (Wang, 2014). Do rivaroxaban và apixaban gắn với protein huyết tương cao nên không lọc máu được (bảng 2 và 3).

      Bảng 2:
      Chiến lược kiểm soát chảy máu do warfarin và các thuốc NOAC

      Warfarin Dabigatran Rivaroxaban, apixaban, endoxaban
      Biện pháp chung Ngưng thuốc, đè ép, phẫu thuật cầm máu, truyền dịch-máu Ngưng thuốc, đè ép, phẫu thuật cầm máu, truyền dịch Ngưng thuốc, đè ép, phẫu thuật cầm máu, truyền dịch
      Than hoạt tính Nếu liều cuối <2 giờ Nếu liều cuối <2 giờ Nếu liều cuối <2 giờ
      Lọc máu Không có lợi (gắn protein cao) Lấy bỏ 62-68% thuốc lưu hành Không có lợi (gắn protein cao)
      Yếu tố đông máu PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần); FFP (10-15 ml/kg); rFVIIa (90 ug/kg) PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần); rFVIIa (90 ug/kg) PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần) hoặc FEIBA (50 IE/kg, max 200 IE/ngày); rFVIIa (90 ug/kg)
      Ức chế chuyên biệt Vitamin K (5-10 mg tm) Idarucizumab (pha 1), Ciraparantag (tiền lâm sàng) Andexanet alfa (Pha 1–3), Ciraparantag (Pha 1)

      Bảng 3: So sánh các antidote đặc hiệu của các thuốc NOAC
      Thuốc Idarucizumab(Boehringer Ingelheim) Andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals) Ciraparantag (Perosphere)
      Mục tiêu Dabigatran Ức chế Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban,
      Betrixaban)
      Dabigatran, ức chế Xa
      (Rivaroxaban, Apixaban,
      Edoxaban, Betrixaban),
      Fondaparinux, heparin
      Cấu tạo Mảnh kháng thể người Yếu tố Xa người tái tổ hợp xúc tác bất hoạt Phân tử nhỏ tổng hợp (512 Da)
      Cơ chế Gắn với dabigatran không hoàn toàn với ái lực mạnh hơn thrombin 350 lần Gắn hoàn toàn với thuốc ức chế trực tiếp Xa Gắn với heparin và thuốc ức chế Xa và IIa uống qua cầu nối hydro
      Nghiên cứu in vitro Hóa giải thời gian đông máu kéo dài do dabigatran Hóa giải hoàn toàn và phụ thuộc liều rivaroxaban, apixaban và betrixaban trong huyết tương người Hóa giải hoàn toàn hoạt động chống Xa của rivaroxaban, apixaban và edoxaban
      Mô hình động vật Giảm mất máu và tử vong trên mô hình lợn chấn thương gan Giảm mất máu do rivaroxaban trên mô hình chuột (đuôi cắt ngang) và thỏ (rách gan) Giảm chảy máu trên mô hình đuôi chuột cắt ngang
      Thử nghiệm lâm sàng Pha 1: Hóa giải tức thì, hoàn toàn và kéo dài tác dụng chống đông do dabigatran ở người khỏe mạnh; Pha 3 đang tiến hành Pha 1: Hóa giải phụ thuộc liều rivaroxaban ở người khỏe mạnh; Pha 2: Hóa giải nhanh chóng rivaroxaban và apixaban. Edoxaban đang nghiên cứu; Pha 3: Hóa giải nhanh chóng apixaban. Rivaroxaban đang nghiên cứu. Edoxaban đã lên kế hoạch nghiên cứu. Pha 1: Hóa giải nhanh chóng và kéo dài edoxaban

      5.4.2. THUỐC CẦM MÁU

      PCC, aPCC và rFVIIa có hiệu quả một phần trong hóa giải tác dụng kháng đông do rivaroxaban (in vitro). Perzborn ghi nhận aPCC và rFVIIa có hiệu quả hơn PCC trong hóa giải sự kéo dài PT, CT và TG lag-time nhưng tác dụng hóa giải không hoàn toàn, đạt được sự ổn định với hiệu quả tối đa khoảng 50%.

      Trên các mô hình động vật, PCC, APCC và rFVIIa cũng cho thấy khả năng cải thiện các thông số xét nghiệm đông máu nhưng hiệu quả trên thời gian chảy máu là rất khác nhau (Godier, 2012; Perzborn, 2013). Trong mô hình chuột XHN do rivaroxaban, FFP, PCC và rFVIIa ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ quá mức (Zhou, 2013).

      Trong nghiên cứu được Eerenberg trích dẫn trước đây, rivaroxaban gây kéo dài PT hoạt hóa (15,8±1,3 so với 12,3±0,7 giây tại mức cơ sở; P <0,001) đã bị hóa giải hoàn toàn và tức thì bằng PCC 4 yếu tố (12,8±1,0 giây; P <0,001). Hiệu quả tương tự cũng xảy ra với thrombin nội sinh, nó bị ức chế bởi rivaroxaban (51±22 so với 92±22% tại mức cơ sở; P =0,002) và được bình thường hóa bằng PCC 4 yếu tố (114±26%; P <0,001). Mặc dù, những kết quả này rất hứa hẹn, nhưng cần phải xem xét khả năng cải thiện các thông số xét nghiệm và tác dụng của PCC hoặc rFVII vì chúng chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân chảy máu do rivaroxaban.

      Thông tin về tác dụng của yếu tố đông máu đậm đặc trên tác dụng kháng đông do apixaban còn hạn chế. Dữ liệu hiện có cho rằng PCC, rFVIIa và fibrinogen đậm đặc cải thiện các thông số xét nghiệm, nhưng chúng không hóa giải được sự chảy máu trên mô hình thỏ (Martin, 2013; Escolar, 2013).

      5.4.3. THUỐC ANTIDOTE

      Andexanet alfa là antidote dạng tiêm của thuốc ức chế yếu tố Xa được phát triển gần đây bởi Portola Pharmaceuticals. Protein tái tổ hợp này là một dạng biến đổi của yếu tố Xa, nó xúc tác làm bất hoạt nhưng vẫn giữ ái lực cao gắn kết với thuốc ức chế yếu tố Xa (Lu, 2013). Andexanet alfa hóa giải ngay lập tức tác dụng kháng đông của rivaroxaban, apixaban và edoxaban và phụ thuộc vào liều dùng, và trong hai mô hình động vật thuốc antidote này làm giảm chảy máu >85% (Hollenbach, 2013).

      Trong nghiên cứu pha 1, 32 người tình nguyện khỏe mạnh được chọn ngẫu nhiên để tiêm 4 liều tĩnh mạch andexanet alfa hoặc giả dược, và rivaroxaban được thêm vào mẫu huyết tương ex vivo (Crowther, 2013). Thuốc antidote hóa giải tác dụng chống yếu tố Xa theo kiểu phụ thuộc liều dùng và không có biến cố huyết khối nào. Tháng 12/2013, kết quả pha 2 của nghiên cứu mù đôi, kiểm soát giả dược đã được trình bày tại hội nghị của Hội Huyết học Mỹ (American Society of Hematology). Nghiên cứu này trên 18 người tình nguyện khỏe mạnh được điều trị rivaroxaban liều uống 20mg mỗi ngày trong 6 ngày và sau đó được dùng liều bolus tĩnh mạch andexanet alfa hoặc giả dược tại ngày 6. Liều 210mg hóa giải 32% hoạt động chống yếu tố Xa và liều 420mg hóa giải 51% hoạt động chống yếu tố Xa. Ngoài ra, sự ức chế tạo thrombin và kéo dài cả PT và ACT do rivaroxaban cũng bị hóa giải một phần bằng exanet alfa theo kiểu phụ thuộc liều. Thuốc được dung nạp tốt và không có biến cố huyết khối hay tác dụng phụ nghiêm trọng nào. Kết quả của exanet alfa trên apixaban cũng được công bố tại hội nghị 2013 của Hội huyết khối và đông cầm máu quốc tế (International Society of Thrombosis and Haemostasis). Trong nghiên cứu pha 2 ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi này, 27 người tình nguyện khỏe mạnh được điều trị từ ngày 1-6 với apixaban 5mg BID và sau đó chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 6:3 để tiêm tĩnh mạch exanet alfa (ba liều khác nhau: 90, 210 hoặc 420mg) hoặc nước muối tại ngày 6, 3 giờ sau khi nhận liều apixaban cuối cùng. Kết quả cho thấy hóa giải hoạt động kháng đông của apixaban phụ thuộc liều. Hai phút sau chỉ định 420mg exanet alfa (n =6), hoạt động kháng đông của apixaban giảm >95% khi đo hoạt động chống yếu tố Xa. Tương tự, liều 210mg làm giảm 80% hoạt động chống yếu tố Xa so với nước muối (n =9). Từ các nghiên cứu nói trên cho thấy một thực tế rằng, tác dụng kháng đông hồi phục mức độ như trước khi điều trị trong vài giờ sau tiêm bolus thuốc antidote, vì vậy có thể cần phải truyền thuốc liên tục để hóa giải tác dụng kháng đông trong thời gian dài hơn.

      Kết quả gần đây nhất của nghiên cứu pha 3 ANNEXA-A đã được trình bày tại hội nghị khoa học 2014 của Hội Tim mạch Mỹ (Crowther, 2014). Trong phần đầu tiên, 33 bệnh nhân điều trị apixaban được chọn ngẫu nhiên để tiêm bolus 400mg andexanet alfa so với giả dược. Thuốc antidote làm bình thường hóa nhanh chóng nồng độ chống yếu tố Xa và thrombin, tác dụng đỉnh đạt được vài phút sau tiêm. Trong trường hợp không duy trì truyền liên tục, nồng độ chống yếu tố Xa tăng lên dần dần 25% sau 1 giờ và tương tự với giả dược sau 2 giờ. Không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm các biến cố huyết khối. Phần thứ hai của nghiên cứu, bolus tĩnh mạch được tiếp theo sau với truyền 2 giờ hoặc giả dược, nghiên cứu vẫn đang tiến hành và kết quả sẽ sớm báo cáo. Nghiên cứu pha 3 là ANNEXA-R cũng đang diễn ra.

      Tóm lại, các dữ liệu sơ bộ thu được từ thuốc antidote ciraparantag là rất có triển vọng. Phân tử này có hiệu quả hóa giải sự chảy máu phối hợp với các thuốc ức chế yếu tố Xa trên mô hình động vật xuất huyết nội và bên ngoài (Hollenbach, 2014). Hơn nữa, kết quả đầu tiên ở người trong nghiên cứu pha I đã được công bố. Trong nghiên cứu này, một liều ciraparantag tĩnh mạch duy nhất (100 và 300mg) 3 giờ sau chỉ định edoxaban đã phục hồi thời gian đông máu toàn bộ về mức cơ bản trong ≤10 phút và hiệu quả này duy trì trong 24 giờ (Ansell, 2014). Không giống như andexanet alfa, ciraparantag cho thấy không có bằng chứng của hoạt động tiền đông máu (procoagulant) được đánh giá bằng cách đo D-dimer, mảnh prothrombin 1,2 và chất ức chế yếu tố tổ chức (tissue factor pathway inhibitor-TFPI) và thời gian đông máu toàn bộ. Điều này cho thấy ngoài phổ rộng, nó có thể là một lợi thế tiềm năng hơn andexanet alfa. Tác dụng phụ có thể có là rối loạn vị giác (dysgeusia) và đỏ bừng mặt và quanh miệng thoáng qua.

      6. KẾT LUẬN

      Thuốc kháng đông non-vitamin K là thuốc thế hệ mới để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch. Chúng đã được chứng minh hiệu quả với tác dụng kháng đông dễ dự đoán và không cần phải theo dõi thường quy, vì vậy các thuốc này đã dần dần thay thế warfarin trong một số chỉ định. Tuy nhiên, một trong những mối quan tâm lớn của các bác sĩ lâm sàng là thiếu các thuốc antidote đặc hiệu để kiểm soát các biến chứng xuất huyết nặng. Nhưng hiện nay đã có một dòng thuốc antidote đặc hiệu mới của các loại thuốc này đang phát triển ở các giai đoạn khác nhau và có lẽ sẽ lưu hành trong tương lai gần. Hy vọng rằng với sự ra đời của các thuốc antidote mới này sẽ xóa đi những lo ngại trong việc dùng các thuốc NOAC và có được sự hợp tác toàn diện hơn trong thực hành lâm sàng.

      TÀI LIỆU THAM KHẢO

      1. Husted S, de Caterina R, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, Huber K et al. (2014). Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): no longer new or novel. Thromb Haemost, 111: pp. 781–2.
      2. DeCaterinaR,Husted S,Wallentin L,Andreotti F,ArnesenH, Bachmann F et al. (2013). Position paper of the ESCWorking Group on thrombosis-task force on anticoagulants in heart disease. Thromb Haemost, 109: pp. 569–79.
      3. Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J et al. (2001). Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 119: pp. 8S–21S.
      4. Ansell J,Hirsh J,Hylek E, JacobsonA,CrowtherM, PalaretiGet al. (2008). Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest, 133: pp. 160S–98S.
      5. Atrial Fibrillation Investigators. (1994). Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data fromfive randomized controlled trials. Arch Intern Med, 154: pp. 1449–57.
      6. Van derMeer FJM, Rosendaal FR,Van der Broucke JP, Briet E. (1993). Bleeding complications in oral anticoagulation therapy. Arch Intern Med, 153: pp. 1557–62.
      7. Jackson SL, PetersonGM, Vial JH,Daud R, Ang SY. (2001). Outcomes in the management of atrial fibrillation: clinical trial results can apply in practice. Intern Med J, 31: pp. 329–36.
      8. Flaherty ML, Tao H, Haverbusch M, Sekar P, Kleindorfer D, Kissela B et al. (2008). Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas. Neurology, 71: ppp. 1084–9.
      9. Cucchiara B, Messe S, Sansing L, Kasner S, Lyden P. (2008). Hematoma growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage. Stroke, 39: pp. 2993–6.
      10. GuerrouijM,UppalCS,AlklabiA,Douketis JD. (2011). The clinical impact of bleeding during oral anticoagulant therapy: assessment of morbidity, mortality and post-bleed anticoagulant management. J Thromb Thrombolysis, 31: pp. 419–23.
      11. Singer DE. (1994). Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med, 120: pp. 897–902.
      12. Garcia DA, Crowther MA. (2012). Reversal of warfarin: case-based practice recommendations. Circulation, 125: pp. 2944–7.
      Comments Leave Comment

      Click here to log in

      Lắp ráp các hình ảnh như bạn nhìn thấy ở góc trên bên phải của hình dưới

       
       
      Tin khác